Способ получения производного эрголина

 

Изобретение касается производных эрголина, в частности получения 10-метокси-1,6-диметил-8β-(1-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил-1,4-дигидро-3-пиридилкарбонилоксиметил)-эрголинов, которые обладают активностью в отношении центральной нервной системы и могут быть использованы для лечения метаболических сосудистых церебральных нарушений. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут восстановлением четвертичной галоидной соли эрголина с помощью дитионита натрия в слабоосновном водном растворе при 5-25°С. Новые соединения малотоксичны (LD<SB POS="POST">50</SB>*98800 мг/кг) и могут быть использованы по указанному назначению. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5g)5 С 07 D 457/02

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY 1

Сн; О-СО-ф) N— - R1. сн;о-со -НЗ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202582/23-04 (22) 19.05.87 (3i ) 8612366 (32) 21.05.86 (33) 0В (46) 07.03.90. Бюл. 9 9 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А. (IT) (72) Альдемио Темперилли,Роберто Май, Серджио Мантегани и Энцо Брамбилла (IT) (53) 547.945.1.07 (088.8) (56) Патент ФРГ 1 3327705, кл. С 07 D 457/02, 1984.

Патент Великобритании 9 2042521, кл. С 07 D 457/04, 1980.

Mi1ulloch, et. al. — Journal

Blood. Flov and metabolism, 1981, 1, 133-136.

Neuroyharmacology, 1982, 21, 825-829.

Изобретение относится к способу . получения нового производного эрголина общей формулы 1 где Rq представляет алкил .с С -С, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Способ получения нового производного эрголина общей формулы 1 заклю„„SU„„1549482 А 3

2 (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО

ЭР ГОЛИНА (57) Изобретение касается производных эрголина, в частности получения

10-метокси-1,6-диметил-8f-(1-С -С алкил-1,4-дигидро-З-пиридилкарбонилоксиметил)-эрголинов, которые обладают активностью в отношении центральной нервной системы и могут быть использованы для лечения метаболических сосудистых церебралъных нарушений. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут восстановлением четвертичной галоидной соли эрголина с помощью дитионита натрия в слабоосновном водном растворе при 5-25 С. Новые соединения малотоксичны (LD )

> 800 мг/кг) и могут быть использованы по указанному назначению. 1 табл. чается в восстановлении четвертичной соли эрголина общей формулы II где Ry принимает указанные значения и Й представляет анион галогенида.

В качестве восстановителя используют дитионит натрия.

1549482

Реакцию проводят в слабом осново ном водном растворе при 5 — 25 С в течение периода времени 1 — 12 ч, I предпочтительно в течение 3 ч. Слож;ные эфиры эрголина, полученные предлагаемым способом, и их фармацевтически приемлемые соли обладают значительной фармакологической активностью на уровне центральной нервной системы и могут быть использованы для лечения метаболических сосудис- тых церебральных нарушений.

Пример 1. 10-метокси-1,6-диметил-Sjt-(1-метил-1,4-дигидро-3-пиридилкарбонилоксиметил)эрголин 1, К раствору 4,42 г 10-метокси-1,6диметил-SP(3-пиридилкарбонилоксиметил)эрголин хлоргидрата в 50 мл диметилформамида добавляют 25 мл метил- 20 йоида и полученную смесь перемешива,ют 5 ч при 50 С. Выделившийся продукт ! ! желтого цвета отделяют фильтрованием и промывают диметилформамидом с получение 5,5 г четвертичной. соли, т.пл. 25

187-189 С.

К раствору 4,67 г полученной соли в 300 мл дэаэрированного 507-ного о водного ацетона, охлажденного до 5 С прибавляют 6,78 r, бикарбоната натрия и 30

13,9 г дитионата натрия. Полученную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. После разбавления водой отделившийся продукт отделяют фильтрованием.

Сырой продукт несколько раз пере-! кристаллизовывают из водного ацетона и получают 1 r заглавного соединения,.т.пл. 128-130 С.

Пример 2. Биологические испы- 40 тания.. Полученное в примере 1 соединение показало ориентировочную острую токсичность (LDbo ), превьппающую

800 мг/кг (п/о, на мьппах).

Кроме того, полученное в примере 45

1 соединение, испытано в дозировке

20 мг/кг п/о на крысах с наблюдением электроэнцефалографического действия (ЭЭГ). Данные представлены в таблице.

ЭЭГ показала увеличенные и дли- 50 тельного действия модификации.

Испытуемые соединения вводились в дозе 20 мг/кг через рот группам крыс по восемь животных и изменения (увеличение и продолжение) в электро- 55 энцефалограммах определялись и сравнивались с таковыми ницерголина, принимая изменения электроэнцефалограммах за 100

Острая токсичность (ЬРщ) соединений определялась на мьппах, увеличивая дозу введения и обследование проводили на седьмой день после обработки. Результаты псдволяют отнести предлагаемые соединения к категории малотоксичных соединений.

Формула изобретения

Способ получения производного эрГолина общей формулы 1

N-ß1 сн;о со, СН И

I где R — С,,-С -алкил, 1 отличающийся тем, что соединение общей формулы

СН3 ! где В„ имеет укаэанное значение;

Х вЂ” анион галогенида, подвергают восстановлению дитионитом натрия в слабо основном, водном растворе при 5 -25 С.

Соединение

800 мг/кг

100 100

800 мг/кг

)40 126

Известное

Ницерголин

Предлагаемое (по примеру 1)

FCE 24154

N-81 сн,-о-со у

- %

Картикальная Токсичактивация ность

LDso п/о

Увели- Продолчение жительность