Способ получения производных эрголина

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению эрголина ф-лы н HN- где R - С -Сф-алкил; А - группа - CH2CHZ- или -СН2-; п 0,1 или 2, которые являются агентами пролонгированного антигипертензивного действия . Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием,, Получение ведут N-окис- 0 лением соответствующего исходного соединения с использованием органической надкислоты в смеси тетрагидрофурана и диметилформамида при комнатной температуре в течение 2 ч. 2 табл. Ф V)

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

„.SU„„1634137 (51)5 С 07 D 457/02

ВСЕСО платю т

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV

Р Д1,1 (21) 4355906/04 (22) 20.06.88 (31) 8714767 (32) 24.06.87 (33) СВ

О

Н (CH2)1l N NH .4-4 1

О (cH, „-к>4 н ,0 - о

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

llO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ ССОР (46) 07,03.91. Бюл. У 9 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.р.Л. (ТТ) (72) Серджио Мантегани, Энцо Бромбилла, Альдемио Темперилли, Даниэла

Руггиери и Патрициа Сальвати (IT) (53) 547.945.1.07(088.8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЭРГОЛИНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению эрголина ф-лы

Изобретение относится к способу получения новых производных эрголина, обладающих фармакологическими свойств аьа4 р формулы где R — С -С -алкил

1 i 4

А - группа -СН -СН - или «СК э и « 0,1 или 2. где R4 — С -С -aaK m А - группаСН СН вЂ” или -СН -, и = 0,1 или 2, которые являются агентами пролонгированного антигипертензивного действия, Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение ведут N-окислением соответствующего исходного соединения с использованием органической надкислоты в смеси тетрагидрофурана и диметилформамида при комнатной температуре в течение 2 ч. 2 табл.

СЬ г

СИ

Цель изобретения - получение но- р вых производных эрголина являющихся агентами пролонгированного антигипертензивного действия в сравнении со структурными аналогами с тем же видом активности.

Пример 1. 1- (6-МетилД-9,10 эрголен8/3-ил)метил)-2,4-(1Н,ЗН)-дигидропиримидиндион-Н-6-оксид.

Раствор 2,75 r 1-1(6-метил-Д-9 ° 10- 3 эрголен8ф -ил) метился-2, 4-(1Н, 3Н)- (Ц дигидро-пиримидиндиона в 100 мп тетрагидрофурана и 30 мл диметилформамида обрабатывают 1,7 г и-хлорнадбен". зойной кислоты в 20 мл тетрагидрофурана, Раствор выдерживают при комиат!

634137 ной температуре в течение 2 ч, затем растворитель упаривают под высоким вакуумом, добавляют 0,9 г бикарбоната натрия. После фильтрования и кристаллизации из метанола получают

2 г целевого соединения, т,ппо )75177 С.

Пример 2. 1- ((6-Меткп-$-9,10эрголен-8Р "ил)метил -2,4-ииидазолидиндион-б-оксид.

Осуществляя процесс, как в примере 1, но применяя 1- !(б-метил-6-9,10. эрголен-HIS-ил)метил!-2,4-имидазолидиндион вместо 1-((б-метил-б-9,10эрголен-8 -ил)метил)-2,4-(IН,ЗН)-дигидропиримидиндиона, получают целевое соединение с выходом 73Х, т.пл, 159-162 С.

Пример 3. 1-((6-Метилэрголин-Щ -ил)1 -2,4-(IH,ЗН)-пиримидин-Nдион-й-б-оксид.

Осуществляя процесс, как в примере 1, но используя 1-!(6-метилэрголин-8 -ил)1-?,4-(IН,ЗН)-пиримидинди- 25 он вместо 1- ((б-метил-6-9,10-эрголен81 -ил)метил)-2,4-(IН,ЗН)-дигидропиридиндиона попучают целевое соединение

1 о с выходом 57/, т.пл. 138-140 С.

Пример 4. I- ((6-Метилэрголин8Я-ил)метил|-2,4-(!Н,ÇH)-пиримидиндион-б-оксид.

Осуществляя процесс, как в примере 1, но используя 1-!(6-метилэрголин-HP-ил)-метил!-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндион вместо 1- (б-метил- -9,10эрголен-HP-ил)метил)-2,4-(IH,ЗН)-дигидропиримидиндиона, получают целевое соединение с выходом 75/, т.пл.139141 С.

Пример 5. 1-((6-Метилэрголии8)3-ил ) ие тил) "2, 4-ииидаз олидиндион-Nоксид.

Осуществляя процесс, как описано в примере 1, но используя l-((6-метилэрголин-8Я-ил)метил)-2,4-имидазолидиндион вместо 1-!(б-метил-Ь-9,10-эргол ен-8(-ил) метил -2, 4- (1 Н, ЗН) -дигидропиримидиндиона, получают целевое соеI

Ф динение с выходом 63Х, т.пл.163-165 С.

Пример 6. 1- (6-Метилэрголинi0

8Д-ил) э тил1-2, 4-(!Н, 3H)-пиримидиндион-N-б-оксид.

Осуществляя процесс, как описано в примере 1, но используя 1- 1(6-метилэрголин-8 !этил)-2,4-(IН,ЗН)-пи5 5

Оимидиидиои еместо 1- ((б-метил-0-9,1 D эрголен-88-ил) метил)-2,4-(1 Н,ЗН)-дигидропирииидиндиона, получают целевое соединение с выходом 55Х, т. пл. 192"194 С.

Предлагаемые соединения являются полезными противогипертензивныии агентами медленного действия и длительно сохраняющими активность.

Антигипертензивная (противогипертоническая) активность. Внутриартериальные измерения средней величины кровяного давления (MBP) выполнялись с помощью катетеров (PE 50, Клэй

Адамс), имплантированных в правую сонную артерию крыс при анестезии алотаном. Через 24 ч после хир ргиче-. ского вмешательства животных помещали в кпетки Ballman и артериальная канюля соединялась с поиощьв датчика давления с прибором Бекмана, регистрирующим кровяное давление, для непрерывного контроля средней величины кровяного давления МВР регистрировалась перед оральным введением (базальные величины) и после лечения препаратом по истечении 15 — 30 ™

60 — 120 — 240 мин и вплоть до !2 ч после введения препарата. Группы из

7-8 крыс подвергали лечению орально единичной дозой испытываемого соединения и носителя, метоцеля 09SX вес/объем (0,2 мл/100 r веса тела).

Величина ЕД вычислялась для каждого соединения по линии регрессии ответной реакции на дозу.

Величины ЕД (доза, понижающая среднее кровяное давление на 25 мм рт,ст.), полученные с использованием предлагаемых соединений, приведены в таблоIе

В качестве ссылочных стандартных лекарств испытывались также два известных производных эрголина, описанных в EP 0126968.

При сравнении каждого из известных соединений с соответствующими предлагаемыми N-окисными производными можно наблюдать, что ае .H÷èíû

ЕД являются похожими (табл.1) ° но

N-окисные соединения показали заметную продолжительность фармакологического действия, то есть гораздо более медленное высвобождение лекарства и проявление действия и гораздо более длительную продолжительность действия, как это видно иэ данных, приведенных в табл.2.

Среднее уменьшение кровяного давления, вызываемое двумя производны3 1634 ми нредпагаемого способа, было все еще значительным через 10-12 ч после приема дозы препарата, тогда как в случае известных соединений эффект понижения давления длится 5-6 чаОраль- ная острая токсичность (ЛД ) для рО мьппей (оцененная с помощью испытания

Ирвина) соединений предлагаемой фор мулы бкпа выше, чем 800 мг/кг.

Н (С112 (i Я 1 1 л —

ы — В

10 где R 4 и А имеют указаннь>е значения, 20 с использованием органической надкислоты в смеси тетрагидрофурана и диметилформамида при комнатной температуре в течение 2 ч, Таблица 1

ЕДКО, мг/кг р.с. (через рот) о Соединение

Способ

1" j(6-Метил- -9,10-эрголен8 -ил)метил) -2,4-(1Н,ЗН)-дигидропирииидиндион

1- ((6-Метил-h, — 9>10-эрголен8 -ил)метизт -2,4-(1н,Зн)-дигидропирижщиндион-N-,á-оксид

1- ((6-Метил-(-9,10-эрголсн8 -ил)метил)-2,4-имидазолиндион

) — ((6-Метил-6-9,10-эрголен8(3 -ил) метилj-2, 4-имидаз олидиндион-М-6-оксид

Известный (EP 0126968) 0,046

Предлагаемы по примеру 1

Gj050

Известный (EP 0126968) 0,190

Предлàrаемый по примеру 2

0,198

Таодид ° 2

Соединаяие Пот а, мг/хг р.о, Понияеяие средяед велячи>и> кровяного давления> мм рт.ст., еа време в

0 15 мнн 30>о>я 1 ч 2 ч 3

Известное (EP 0126968)

Предлагаемое по примеру I

Иавестяое (EP 0126968)

Предлагаемое по примеру 2 а 1

«7 3 аа

-6,7 аа

-l0 5

0,125 176,7 -22 ° 9 -34 ° 5

-33>9 37,5 -34,5 «42>7 -26>9 «25,5

32,2 -35,5 «43, 1 55 ° 1 «58>5 -54,3

-l 2 2 -21 0

° а

-35,5

-6,ЗР

«22,3

44,3

-2,5

-27,а

173>1

0,5

-14,6

° е

«9,4

16,2

0,25 186>1 -26>В «31 ° 4

«29>6 «37 5 35,7 31 4 «15 7

«35,9 -34, 1 -35>0 «36>4 -36,5 -34,1

176,1 -гз,l -27,5 е средняя величина хровяного давления до лале>я>я 1до обраоотня) ° а>

Иеаначительная величина

Формула изобретения

Способ получения производных эрголина общей формулы

137 Ь где К 4 — С1-С4-H JJIKMI;

А — группа -СН Л1 — или -СН

z г1 п = О,1 нли 2, о т л и ч à ю шийся тем, что проводят Ы-окисление соединения общей формулы