Способ получения l-серина
Изобретение относится к оксиаминокислотам, в частности к получению L-серина, который используется в составе аминокислотных смесей в медицине для парентерального питания. Цель - повышение выхода и упрощение процесса. Получение включает образование хелатного комплекса глицина с L-2-N-(N<SP POS="POST">1</SP>-бензилпролил)аминобензофеноном и нитратом никеля, его выделение из реакционной смеси, оксиметилирование глицинового фрагмента этого комплекса формальдегидом, выделение полученной смеси комплексов L-и D-серина и ее разделение. Выделение хелатного комплекса глицина и смеси комплексов L- и D-серина ведут осаждением из разбавленных водой растворов при соотношении реакционная смесь-вода 1:(20-25) на стадии выделения комплекса глицина и 1:(26-31) на стадии выделения смеси комплексов серина, а отделение комплекса L-серина от комплекса D-серина ведут дробной кристаллизацией из ацетона, взятого в массовом соотношении к смеси комплексов (0,8-1):1. Новый способ прост, позволяет сократить продолжительность процесса и повысить выход.
СО!03 COBETgHHX
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИН
1 !
1 ю
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4382908/23-04 (22) 23.02.88 (46) 07.04.90, Бюл. Р- 13 (71) Научно- исследовательский технологический институт аминокислот (72) А.С.Сагиян,,С.M.Äæàìãàðÿí, Б.С.Арутюнян, Ю.Н.Белоконь, И.Г.Рыжов и А.Х.Оганесян (53) 547.466.07 (088.8) (56) Авторское свидетельство СССР
1I 1105490, кл. С 07 С 101/ О, 1984.
Be1okon J.N., Pyzhow M.G. et а1.
JACS, 1985, v. 107, р. 4252-59. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ L-CEPHHA (57) Изобретение относится к оксиаминокислотам, в частности -к получению L-серина, который используется в составе аминокислотных смесей в медицине для парантеральпого питания.
Цель — повышение выхода и упрощение процесса. Получение включает образо1
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения оптически активного L-серина, используемого.в составе аминокислотных смесей в медицине для парентерального питания, асимметрическим синтезом исходя иэ хиральных комплексов глицина.
Цель изобретения — увеличение выхода L-серина и упрощение процесса.
Пример 1. К 20г (5,2 10 моль)
L-2-N-(N -бензилпролил) -аминобензофенона, растворенного в 50 мл метанола, добавляют 30,3 r (1,4i10 моль)
Ni(N0>) 6Н О. Затем при перемешива-, „;SU„„ I 555324 А1 (51)5 С 07 С 229/00
2 ванне хелатного комплекса глицина с
L-2-N-(N -бензплпропил) аминобензофеноном и нитратом никеля, его выделение из реакционной смеси, оксиметилирование глицинового фрагмента этого комплекса формальдегидом, выделение полученной смеси комплексов I.-и Р.серина и ее разделение. Выделение хелатного комплекса глпцина и смеси комплексов 1. — и D-серпна ведут осаждением Hs разбавленных водой растворов при соотношении реакционная смесь:вода 1:(20-25) на стадии выделения комплекса глицина и 1:(26-31) на стадии выделения смеси комплексов серина, а отделение комплекса 1.-серина от комплекса D-серина ведут дробной кристаллизацией из ацетона, взятого. в массовом соотношении к смеси комплексов (0,8-1):1. Новый способ прост, позволяет сократить продолжительность процесса и повысить выход.
Ю нии и температуре 40-50оС добавляют
19,5г (2,6 ° 10 моль) глицина. предварительно растворенного в 50 мл (Я
1,5 н. раствора метилата натрия. Реакционную смесь перемешивают при 4050 С и в токе аргона в течение 2-3 ч. о
За ходом реакции следят методом тон- р кослойной хроматографии на пластинке силуфол в системе хлороформ:ацетон (5:1) йли хлороформ:этилацетат (3:1).
После завершения реакции смесь нейтрализуют уксусной кислотой до рН 7 и . добавляют 2400 мл воды (20-кратный избыток). Смесь оставляют на 5-6 ч °
1555324 и. фильтруют. В фильтрате содержание комплекса глицина не превышает 1Х (по спектрофотометрическим данным) от общего содержания. После сушки кристаллов получают 22,5 г комплекса глицина 187" от теории в расчете на
L-2-N-(N -бензилпролил)аминобензофенон). 0,1 г комплекса используют для определения его чистоты. Спек-. тральные данные идентичны с данными по известному способу.
Оставшиеся 22,4 r (4,5 10 моль)
2 комплекса глицина растворяют в 30 мл метанола и при перемешивании в токе аргона добавляют 9,09 r (9. 10 моль) триэтиламина и 1,35 г (4,5 10 моль) формальдегида в 20 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают при 4050 С в течение 2-3 ч. За ходом реакции следят методом ТСХ. После завершения реакции смесь нейтрализуют уксусной кислотой до рН 7 и добавляют
1920 мл воды (26-кратный избыток).
Смесь оставляют в течение 5-6 ч, выпавшие кристаллы отделяют от водной фракции фильтрованием. Содержание комплексов L- u D-серина в фильтрате вместе не превышает 1,0% от их общего содержания (по спектрофотометрическим данным), что свидетельствует о количественном выходе (99Х) на стадии осаждения комплексов серина.
Полученную смесь комплексов серина в количестве 22,64 г и в соотношении
L- u D- равном 95:5 соответственно, растворяют в 23 мл (18г) ацетона (массовое соотношение ацетона и смеси комплексов составляет 0,8-1,0:1) при нагревании до .50-60 С и выдерживают при комнатной температуре 30 мин.
Выпавшие кристаллы комплекса L-серина отделяют от раствора фильтрованием, маточный раствор концентрируют под вакуумом примерно два раза и кристаллизуют комплекс L-серина повторно. Иаточный раствор после вторичной кристаллизации (I.:D-1:1) возвращают в исходную стадию получения комплексов серина.
50 После сушки получают 20,4 r чистого комплекса L-серина, что соответствует выходу 86,8Х на стадии синтеза от исходного содержания комплекса глицина без учета количества комплекса
L-сарина в маточном растворе. Выход комплекса L-серина на стадии отделения L- u D-форм составляет 94,7%, а содержание в нем комплекса D-серина не превышает 0,1Х.
0,1 r полученного комплекса 1 -серина используют для определения чистоты. Спектральные данные идентичны известным данным. Оставшиеся 20;3 r (3,84 ° 10 моль) комплекса 1.-серина растворяют в 30 мл этилового спирта и при перемешивании и температуре
40 С добавляют 25 мп 1 н. НС1. Через
30 мин после исчезновения окраски реакционную смесь нейтрализуют аммиаком до рН 6-7 и экстрагируют исходное карбонильное . соединение хлороформом (выход 98%) . Водный слой пропускают через колонку с катионитом КУ-2х8 в Н -форме, сорби+ рованную аминокислоту алюируют 4Х-ным раствором аммиака, элюат упаривают под вакуумом и кристаллизуют целевой продукт L-серин из водно-спиртового (1:1) раствора. Получают 3,85 r (3,6 10 моль) 1.-серина, что соответствует выходу 96,2Х на стадии разложения комплекса и выделения 1.-серина и 72Х к общему выходу от тео-. ретически ожидаемого по расчету на
1 исходный L=2=N-(N -бензилпролил) аминобензофенон. Оптическая чистота полученного образца превышает 99,8Х по данным ГЖХ на хиральной фазе.удельное вращение соответствует литературным данными ) — +15,2 (С=5,1 н.НС1).
Пример 2. Процесс осуществляют аналогично примеру 1, с тем отличием, что после завершения реакции получения комплексов глицина и серинов на стадии их осаждения добавляют 300 и 2290 мл воды соответственно (25- и 31-кратный избыток), Выход комплекса L-серина при этом сохраняется прежним, содержание примесей также не возрастает.
Пример 3. Процесс осуществляют аналогично примеру 1, но после завершения реакции получения комплексов глицина и серинов на стадии их осаждения добавляют 2250 и 1800 мл воды соответственно (18,8- и 24,3кратный избыток). Содержание комплексов глицина и серинов в фильтратах составляет соответственно 1,6 и
2,4% от их общего содержания.
Таким образом, при использовании воды в объеме менее 20 (для комплекса глицина) .и 26 (для комплексов серина) по отношению к реакционным смесям на стадиях выделения комплексов формула изобретения
Составитель Л.Иоффе
Техред М,Дидык Корректор О.Бипле
Редактор F..Ïàïï
\ г
Заказ 536 Тираж 336 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", r.ужгород, 1л . Гагарина, 101
5 !
5553 происходит их неполное осаждение, в то.время как использование воды в объемах более 2,5 и 3 1 связано с пе-, реработкой больших объемов, что не выгодно в условиях производства.
Пример 4. Процесс осушествляют аналогично примеру 1, но с тем отличием, что после осаждения комплексов L- u D-серина с целью их раэ10 деления смесь растворяют в 29 мп. (22,6 r) ацетона, что соответствует массовому соотношению ацетона и смеси комплексов 1:1. Выход комплекса
Ь-сернна на стадии разделения KQMIl» лексов L- u D-серина составляет
20,31 r (84,0X), содержание в нем комплекса D-серина менее 0,1Х.
Пример 5. Процесс осуществляют аналогично примеру 1, но с той 20 разницей, что после осаждения комплексов L- u D-серина с целью их разделения смесь растворяют в 33 5 мл (25,8 r) ацетона, что соответствует соотношению ацетона и смеси комплек- 25 сов, равному 1,15:1,0, Выход комплекса L-серина на стадии разделения после двухкратной кристаллизации, составляет 18, 5 г (867), вместо 20, 4 г (94,5 ) .
Пример 6. Процесс осушествляют аналогично примеру 1, но с той разницей, что после осаждения комплексов L- u D-серина с целью их разделения смесь растворяют в 20 мл (15,8 г) ацетона, что соответствует массовому соотношению ацетона и смеси комплек24 6 сов 0,7: 1,0. Выход комплекса 1.-серина составляет 20,7 г (95,9X), однако содержание комплекса 1)-серина в нем возрастает до 0 8X.
Таким образом, предлагаемый способ отличается простотой, позволяет сократи-.ь продолжительность процесса и повысить выход целевого продукта.
Способ получения 1.-серина, включающий образование хелатнаго комплекса глицина с L-2-N-(N -бензилпролил) аминобензофеноном и нитратом никеля, его выпеление из реакционной смеси, оксиметилированпе глицинового фрагмента этого комплекса формальдегидом, выделение полученной смеси комплексов L- u D-серина и ее разделение, о т л и ч а ю щ и Й с я тем, что, с целью повышения выхода и упрощения процесса, выделение хелатного комплекса глицина и смеси комплексов
L- u D-серина осуществляют осаждением из разбавленных водой растворов при соотношении реакционная смесь.: вода, равном 1:(20-, 25) на стадии выделения комплекса глицина и 1:(2631) на стадии выделения смеси комплексов серина, а отделение комплекса L-серина от комплекса D-серина осуществляют дробной кристаллизацйей из ацетона, взятого в массовом огношении к смеси комплексов, равном (0,8-1): 1.
