Цис-диамминдихлороаквагидроксоплатина (1у)-сульфат и способ его получения

 

Изобретение относится к новому производному четырехвалентной платины-цис-диамминдихлороаквагидроксоплатины (IY)-сульфату формулы [PT(NH<SB POS="POST">3</SB>CL)<SB POS="POST">2</SB> OH<SP POS="POST">.</SP>H<SB POS="POST">2</SB>O]<SP POS="POST">.</SP>HSO<SB POS="POST">4</SB><SP POS="POST">.</SP>XH<SB POS="POST">2</SB>O, где 0*98X≤2, и способу его получения и позволяет синтезировать вещество, входящее в состав противоопухолевых лекарственных препаратов. Например, 10,0 г цис-диамминдихлородигидроксоплатины /IY/ формулы [PT(NH<SB POS="POST">3</SB>CL)<SB POS="POST">2</SB>(OH)<SB POS="POST">2</SB>] растворяют в 60 мл 1 н. H<SB POS="POST">2</SB>SO<SB POS="POST">4</SB>. Раствор подвергают лиофильной сушке. Сухой остаток представляет собой порошок желтого цвета состава [PT(NH<SB POS="POST">3</SB>CL)<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">3</SB>O<SB POS="POST">2</SB>]<SP POS="POST">.</SP>HSO<SB POS="POST">4</SB><SP POS="POST">.</SP>1,8 H<SB POS="POST">2</SB>O. Исследованы поведение соединения в растворе, при нагревании, электронные и ИК-спектры. 2 с.п.ф-лы, 1 табл.

СОЮЗ СООЕТСНИХ

Мй

РЕСГ1УЬЛИН (я)5 С 01 С 55/00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

fO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (21) 4446263/31-26 (22) 23,05 ° 88 (46) 15.04,90. Бюл, У 14 (7i) МГУ им, M,Â.Ëoìoíîcoâa (72) Н.H.Æåëèãoâcêàÿ, Е,П,Красовская и Г,Б,Дьякова (53) 661,892(088 8) (56) Ardon М., Bino А. Role of Нз02

brigging ligand in coordination

chemistrv. - Inorg Chem., 1 985, v, 24, р, 1343, Авторское свидетельство СССР

Ф 102111 6, кл С 01 6 55/00, 1981, (54) ЦИС-ДИАММИНДИХЛОРОАКВАГИДРОКСОПЛАТИНА (IV)-СУЛЬФАТ И СПОСОБ ЕГО

ПОЛУЧЕНИЯ (57) Изобретение относится к новому

Изобретение относится к новому производному четырехвалентной платины - цис-диамминдихлороаквагидроксоплатины (Х7)-сульфат (далее оксоплатина-сульфат) формулы

EPt(NH Cl)»0Н.Н 0) HSOg H»O, где

0 (х (2, который может быть использован в качестве протиноопухо= левого препарата, и способу его получения.

Цель изобретения — получение нового производного четырехналентной платины, проявляющего биологически активные свойства с повышенной эф фектинностью использования в качестне противоопухолевого лекарственного препарата.

Пример 1. 10,0 г (0,03 моль) цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV) формулы (Pt(NHgC1)»(OH)» g (точ„.SU„„1557106 А 1

2 произнодному четырехвалентной платины — цис-диамминдихлороаквагидросоплатины (IV}-сульфату формулы

С Рс (ЫНЗ Cl)» ОН- Н»0 7 HSO Н»О, где

0 (x ((2, и способу его получения и позволяет синтезировать нещество, входящее н состав противоопухоленых лекарственных препаратов, Например, 10,0 r цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV) формулы (Pt(NH>Clg(OH) ) растворяют в 60 мл 1 н. Н»SO . Раствор подвергают лиофильной сушке, Сухой остаток представляет собой порошок желтого цвета состава (Р<(ЛНзС1)»НзО»)НЯО -1,8 Н»0. Исследованы поведение соединения в раст- воре, при нагревании, электронные и

ИК-спектры. 2 с,п, ф-лы, 1 табл, ная нанеска) растворяют в 60 мл 1 н, H S0q (0,03 моль) . При постоянном перемешивании добавляют воды для инъекций до общего объема 100 мл и подвергают стерилизующей мембранной фильтрации, Раствор разливают во флаконы по 10 мп и подвергают лиофильной сушке, Сухой остаток представляет собой порошок желтого цвета состава (Рс(ИНзС1) Н 0,)НЗО 1,8Н»0.

Пример 2. 10,0 г (0,03 моль) (Рс(НН Сl),.(ОН) ) (точная нанеска) растворяют в 60 мл 1 н. Н SO (0,03 моль) . При постоянном перемешинании добавляют воды для инъекций до общего объема 100 мл и подвергают стерилизующей мембранной фильтрации, Раствор разливают во флаконы по

10 мл и подвергают лиофильной сушке, Сухой остаток представляет собой по1557106 рошок желтого цвета состава (P t (NH > C J. ), Н, О, )Н БО, О, 5 Н,О.

Результаты физико-химического анализа соединений по примерам 1 и 2 представлены в таблице, Соединение состава

1.Рt(NH С1)z К Оz j Н80 явля тся новым, ранее неизвестно ни из периодической, ни из патентной литературы °

Относительно строения комплекса можно сделать достоверное предположение, что оно аналогично строеник комплекса другого переходного металла: кобвльта tCo(En)z (Н О ) ) „"CI΄, для которого выполнен рентгеноструктурный анализ, Транс-"гидроксо-акво"-ионы образуют линейные полимеры, в которых бесконечная цепь ато" мов металла соединена мостиками НЗОлигандов, OH т 3

80чИ

О-H

И

Симметричный -Π— Н -О- мос1 .Н Н - - 40

: тик является черезвйчайно устойчивой и термодинамически выгодной системой, HSO -ионы образуют водородные связи с аммиаком, тем самым дополни! тельно стабилизируя комплекс.

Представляет собой рентгеноаморфное вещество, Под микроскопом имеет вид однородных прозрачных кристаллов желтого цвета, При нагревании разлагается в интервале температуре 6050

360 С, На термограмме присутствуют пики, соответствующие следующим термическим эффектам: 140 -эндо, 210 эндо, 255 -экзо, 290 -экзо, 320 -экзо.

Биологические испытания

KP t (NH>CI)< НзО ) HSO< проводили по 5 следующей схеме, Прививка лейкоза. Лимфолейкоз

Р388 прививали внутрибрюшинно самцам гибридам ВДР„. Опытные группы содержали по 5 мышей.

Приготовление препаратов: цис-ДДПиспользуя лекарственный препарат

"Платидиам" (Чехословакия)

CPt(14H>Cl) (ОН), )-(оксоплатина) - в виде суспензии в 0,37. arape, pPt(NH С1) Н О JHSO - (оксоплатина сульфат) — растворением навески вещества в Н О и нейтрализацией раствора трис-буфером, Введение препаратов, Препараты вводили внутрибрюшинно (в/бр) или перорально (п/о) из расчета 0,2 мл раствора суспензии на 20 r массы мышей, Оценку противоопухолевой активности проводили по параметру продолжительности жизни животных-опухоленосителей.

Проведенное исследование показало, что на модели лимфолейкоза Р388

EPt(NH>C1)zH 0 )HS0< обладает высокой противоопухолевой активностью, По параметрам противоопухолевой активности и широте терапевтического действия оксоллатина=сульфат не уступает цис-диамминдихлорплатины (ХТ) (цис-ДДП) и оксоплатине.

Оксоплатина-сульфат обладает близкими с цис-ДЦП и оксоплатиной показателями биодоступности при внутрибрюшинном и пероральном гутях введения.

Преимуществами оксоплатины-сульфат перед цис-ДЦП являются более низкая токсичность (Ьо, 40-50 мг/кг массы животного, против 8 мг/кг для цис-ДДП), высокая растворимость вещества позволяет работать в практике с любыми нужными объемами, Таким образом, осуществление изобретения позволяет получить новое производное четырехвалентной платины, которое можно эффективно использовать в качестве противоопухолевого лекарственного средства.

Формчла изобретения

1. Цис-диамминдихлороаквагидроксоплатина (IV)-сульфат формулы

1-Pt(NHgCi)z ОН Н О НЗО хН О, где

0 (х < 2, в качестве противоопухолевого препарата.

2 ° Способ получения цис-диамминдихлороаквагидроксоплатйна (IV)-сульфата, заключающийся в том, что цисченный раствор подвергают лиофиль-" ной сушке, Пр

41,6 6,0 6,8 41,8

% =200 нм !(ОН)

E- =104

6,3 6,5 Хорошо растноримо, рн !,7

1800 1(КН) (3000 (2900

Д OH -1630

5,1

7,0 Хорошо растноримо, рН 1,4

44 2 6 3 7 3 44 9

Составитель В,Нечипоренко

Техред Л.Олийнык Корректор N,Шаооши

Редактор Н,Киштулинец

Заказ 695 Тираж 401 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушекая наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,!01

1557106 диамминдихлородигидроксоплатину (IV) растворяют в серной кислоте и полу()

Д„(КН) !590

Я = 200 нм 8,,(ИН) 1360

Е= !О !3!О

11130 (11ОО (ОН -1 050

ЯО -980 (!!Н ) -950

Коорди- 920нанион+50

íî cвя занная вада

1(Рс-О) 630

g(Pc-N) 450