Способ получения метнорадреналина

Авторы патента:

C07C215/34 - оксигруппы и атомы углерода шестичленных ароматических колец, связанные с одним и тем же атомом углерода углеродного скелета, и по меньшей мере одна оксигруппа, связанная с другим атомом углерода углеродного скелета

Изобретение касается реагентов для медицинской диагностики, в частности получения метнорадреналина для определения катехоламинов в крови. Цель - повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Последний ведут реакцией конденсации нитрометана с бензилванилином в щелочной среде с последующим восстановлением полученного продукта с помощью формиата аммония или метиламмония в присутствии катализатора - палладия на угле. При этом конденсацию ведут в присутствии тетрабутиламмония, а катализатор вводят в реакционную массу после смешения реагентов., условия повышают выход целевого продукта на 40% при исключении стадии очистки промежуточного нитроспирта. (Л

СОЮЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (191 01) А1 (1)5 С 07 С - 15/34

OllHCAHHE ИЗОБРЕТЕНИЯ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

К АSTOPGHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4643533/04 (22) 2/.01.89 (46) О/ 02.91. Вюл. В 5 (71) Всесоюзный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов (72) С.В. Куликов, М.А. Самарцев и Н,К. Меркулова

{53) 547.233.0/(088.8) (56) Heacock R.À., Hutzinger О. -Chem, Ind, 1961, 11 18, р ° 595.

Heacock R.À., Hutzinger О., Neren berg С. вЂ” Can. J. Chem, 1961, v. 39, В 5, р. 1143-1147.

Axelrod J., Sench S., Witkop B.вЂ”

J. Biop. Chem, 1958, ч. 233, У 3, р. 697-700. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТНОРАДРЕНАЛИНА

Изобретение относится к получению реактивов для медицинской диагностики, а именно к усовершенствованному способу получения метнорадреналина реагента для определения катехоламинов в крови.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса.

Пример 1. Растворяют 5,84 г (20 миоль) бенэилванилина в горячем этанале (100 мл), охлаждают при лереиешивании до 0 С, добавляют 0,64 г (2 миоль) бромида тетрабутилаимония, 2,7 мл нитрометана и 2,24 г гидроксида калия. После перемешивания в течение 1 ч при 0 С разбавляют 300 мл

2 (57) Изобретение касается реагентов для медицинской диагностики, в част- ности получения метнорадреналина для определения катехоламинов в крови.

Цель вЂ” повьппение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Последний ведут реакцией конденсации нитрометана с бензилванилином в щелочной среде с последующим восстановлением полученного продукта с помощью @ормиата аммония или метиламмония в присутствии катализатора вЂ” палладия на угле. При этом конденсацию ведут в присутствии тетрабутиламмония, а катализатор вводят в реакционную массу после смешения реагентов„ ти условия повьппают выход целевого продукта на 407 при исключении стадии очистки промежуточного нитроспирта.

Вы4

2Х-ного раствора уксусной кислоты, охлалденнои до О С. Выпавший осадок ф ) отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Выход 6,06 r (100Х). По данным ТСХ в системе хлороформ вЂ” ме,: танол (20;1), продукт однороден по составу и, следовательно, не содержит исходного бенэилванилина. После перекристаллизации из бензола выход 1-(3-метокси-4-бенэилоксифенил)-2-нитроэтанола (I) составляет 4,32 г (71X), т.пл. 10/-1080С (по данным известного способа 107-109 С).

Пример 2 (по прототипу). Растворяют 1,1 г (4,55 ммоль) бенэилванилина в 18 мл горячего абсолютного этанола и охлаждают раствор при перемеши1625870 ванин до О С. К полученной суспензии добавляют 0,37 мл нитрометана и прикапывают раствор 0,51 г гидроксида калия в 10 мл 90Х-ного этанола в тече5 ние 25 мин. Перемешивают еще 2 ч при

5 С и подкисляют раствором (0,8 мл) концентрированной соляной кислоты в

40 мл ледяной воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают и анализируют с помощью

ТСХ; продукт содержит значительное количество исходного бензилванилина, а также примесь соединения (I) .После перекристаллизации из бензола выделяют

0,39 г целевого продукта (I), выход

28Х, т.пл. 106-107 С.

Пример 3 (по известному способу). Растворяют 5,73 г бензилванилина в 95Х-ном этаноле при нагревании, Охлажцают до 5 С и добавляют 2,95 мл нитрометана и 9,95 мп 10Х-ного раствора гидроксида натрия в воде; оставляют на 1 ч постепенно поднимая тем0 пературу до 20 С. Затем охлаждают до 25

5 С и подкисляют 2Х-ным раствором уксусной кислоты до рН 5-6. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают и анализируют с помощью ТСХ: продукт до кристаллизации содержит значительное количество исходного бензилванилина. После перекристаллизации из бензола выход составляет 3,53 r (49Х), т.пл. 106-107 С.

Пример 4. Восстановление нит- 3 роспирта (I) формиатом аммония.

К раствору 1,515 г (5 ммоль) нитроэтанола (I) и 1,575 r (25 ммоль) формиата аммония в 75 мл этанола добавляют 1,1 r 5Х-ного палладия на угле и 40 перемешивают 2 ч при 20 С. Катализатор отфильтровывают и промывают этаполом, фильтрат упаривают в вакууме, Остаток растворяют в минимальном количестве этанола, добавляют 10 мл 1 í, 45 раствора хлористого водорода в этилацетате и оставляют на 16 ч при 4 С. о

Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают этанолом, эфиром и высушивают в вакууме. Выход 0,93 r (85Х), т.пл. 206-207 С (с раэл.), Полученный метнорадреналин индивидуален на ТСХ в системе хлороформ-метанол-этиламин (16:3;2), 1I р и м е р 5. Восстановление нитроспирта (I) формиатом метиламмония.

Реакцию проводят аналогично примеру 4, исходя из 0,27 r (0,89 ммоль) нитроспирта (I), 0,343 г (4,45 ммоль) формиата метиламмония и 0,2 г палладия на угле в 13 мл этанола. Выход

0,172 r (88/), т.пл, 205-207 С (с разл.) .

Пример 6. Восстановление с измененным порядком смешения реагентов, К раствору 0,303 г нитроспирта (I) в 15 мл этанола добавляют сначала

0,2 r палладия на угле, а затем

0,315 г формиата аммония. После обработки по примеру 4 кристаллов метнорадреналина в растворе не образуется. ТСХ полученного этанольноэтилацетатного раствора подтверждает низкий выход метнорадреналина.

Пример 7 ° Получение метнорадреналина из бензилванилина без кристаллизации промежуточного продукта (I).

Растворяют 1,21 г (5 ммоль) бензилванилина в 25 мл горячего этанола, охлаждают при перемешивании до О С, добавляют 0,16 г (0,5 ммоль) бромистого тетрабутиламмония, 0,4 мл нитрометана и 0,56 г гидроксида калия. Перемешивают 1 ч при 0 С, затем разбавляют 75 мл 2Х-ного раствора уксусной кискислоты, охлажденного до 0 С. Осадок отфильтровывают, промывают и высушивают. Полученный продукт в количестве

1,41 r (93Х) растворяют в 70 мл этанола, добавляют 1,465 г (23 ммоль) формиата аммония и 1 r 10X-ного палладия на угле и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и промывают этанолом, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в этаноле, добавляют 9,5 мл

1 н. раствора хлористого водорода в этилацетате и оставляют на 16 ч при о

4 С. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают этанолом, эфиром и высушивают в вакууме. Выход 0,85 г (78Х, считая на бензилванилин), т.пл.

206-207 С (с раэл.). Продукт индивидуален при ТСХ в системе хлороформ-метанол-этиламин (16:3:2).

Таким образом, использование предлагаемого изобретения позволяет на

40Х увеличить выход метанорадреналина и упростить способ его получения за счет исключения стадии очистки промежуточного нитроспирта и использования менее дефицитного катализатора.

Формула из о бр ет ения

Способ получения метнорадреналина конденсацией нитрометана с бензилваСоставитель Л. Иоффе

Техред А,Кравчук Корректор H. Эрдеии

Редактор И. дербак

Заказ 260 Тирам 250 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.уагород, ул. Гагарина,101

5 16 25870

6 нилином в щелочной среде с последую- вии бромистого тетрабутиламмония, а щим восстановлением образующегося восстановление вЂ” формиатом аммония

1-(3-метокси-4-бензилокси)-2-м-нитро- или метиламмония, а в качестве катаэтанола в присутствии катализатора, лизатора используют палладий на угле

I отличающийся тем, что, с причем последний вводят в реакционцелью повышения выхода и упрощения ную массу после смешения реагентов. процесса, конденсацию ведут в присутстI

Патент 166927 // 166927

Способ получения dl-трео-1- (паранитрофенил)-2-атино-1,3- пропандиола // 92999

Производное 2-аминопропан-1,3-диола, его фармацевтическое применение и промежуточные продукты для их синтеза // 2198162

Способ энантиоселективного гидрирования аминоспиртов // 2340594

Изобретение относится к способу энантиомерного получения аминоспиртов формулы I, в которой R1, R 2 и n имеют указанные в формуле изобретения значения, заключающемуся в энантиоселективном гидрировании аминокетонов в присутствии нерацемического катализатора, который представляет собой комплекс переходного металла, содержащий один или более металлов и его солей, выбранный из группы, включающей родий, иридий, рутений и палладий, в котором переходный металл образует комплекс с хиральным дифосфиновым лигандом А

Способ получения 2-амино-2-[2-(4-с3-с21-алкилфенил)этил]пропан-1, 3-диолов // 2529474

Изобретение относится к способам получения соединения формулы (I) из соединений формулы (III) или (X). Предложенный региоселективный способ позволяет регулировать образование пара-замещенного продукта, дает возможность осуществления реакций в непрерывном режиме без необходимости предусматривать стадии очистки для отделения изомеров. Изобретение также относится к способам получения промежуточных соединений и к соединениям, используемым в данных способах. 10 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 пр.