Способ получения производных пропандиоламина или морфолина или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров
О П И С A Í È Å „,9445рр
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 19. 01. 79 (21) 2713489/23-04 (23) Приоритет — (32) 05 12 .78 (31) 30535A/78 (33) Италия
Опубликовано 15 .07 .82 .Бктллетень А%26
Государственный кеттнтвт
СССР е денем нэобретеннй н втнрытий
Дата опубликования описания 15.07.82
Иностранцы
Пьеро Меллони, Артуро Делла Торре, и Алессандро Росси (Италия) (72) Авторы изобретения
Джованни Клаудио Карнель а . з
Ту
Иностранная фирма
"Фармиталиа Карло Эрба С.п.А" (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОПАНДИОЛАМИНА .ИЛИ МОРФОЛИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ
В ВИДЕ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ СМЕСИ ОПТИЧЕСКИХ
ИЗОМЕРОВ 2
- образуя таким образом морфолиновое кольцо, или их кислотно-аддитивных солей, в виде оптических изомеров или, смеси оптических изомеров. Соединения формулы I обладают антидепрессивной активностью. (a 1 1 о
3)O П1 (I) уб
Известен способ получения морфолинил-2-содержащих метано- или этано-, то антраценов формулы
З
А атом водорода; алкил; алкенил, арил (С, -С4) алкил или (С -С ) циклоалкил6 (С „-С4)
1 или 2т где А1
С -С—
4.
С -С х
Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно производных пропандиоламина или морФолина формулы где и и и независимо друг от друга равны 1 или 2, каждая из групп В.тик которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водоро- т да или хлора, окси-, метокси-, этокси-, нитро-, амино-, метиламино- или диметиламино-группу,или две соседние группы R> образуют вместе -ОСН О-груп пу;Н атом водорода или низший алкил; каждый из К„и Rs,êîòoðûå могут быть одинаковымй или различными,представляют атом водорода, низшую алкильную или бензильную группу;или R и Rg, взятые вместе, означают -СНпСНн-радикал, (5t) NL. Кл.
С 07 С 91/10
С 07 D 265/30Ц
А 61 К 31/13
А 61 K 31/535 (53) УД К 547. 435 867,4.07 (088.8) 94450
А> (К ), или их солей„ который заключается в том, что лактам формулы где А и х имеют указанные значения, Y< — атом кислорода или два атома водорода и Y — атом кислорода, когда 15
Y< — два атома водорода, или Y< — два атома водорода, когда Y< — атом кислорода, восстанавливают или алюмогидридом лития, или боргидридом натрия„ или диоксиэтилалюминатом натрия. Иор20 фолинил-2-содержащие метано- или этано. антрацены применяют для лечения психической депрессии (1 j.
Целью изобретения является получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, Эта цель достигается тем, что согласно способу получения соединений формулы I, который заключается в,том, что соединение формулы
30 ко с Р (и)
В, где 1; В; R, R3, R+ и R имеют указанные значения, восстанавливают с последующим если необходимо N-ал1
40 килированием или N-бензилированием с соединения формулы I, где R< и/или
R> представляют атом водорода, непосредственно или путем ацилирования с последующим восстановлением, или деалкилированием или дебензилированием соединения формулы I, где R4 представляет собой низший алкил или бензил, или последующей этерификацией соединения формулы I, где R — атом водорода, или деэтерификацией, если
R> — низший алкил, или с последующим восстановлением нитрогруппы К или
К 1 в аминогруппу, или с последующим диазотированием аминогруппы Б. или
R и гидролизом для получения окси9. группы, или последующей этерификацией .оксигруппы К или R, и выделением конечного продукта в свободном
0 4 виде или в виде кислотно-аддитивной соли, в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров.
Для восстановления соединения формулы II можно использовать любой реагент, восстанавливающий кетон в
-СН -группу, как например диборан, алюмогидрид лития, боргидрид натрия, пропионоксиборгидрид переходного металла v натрия (C
Восстановление осуществляют в инертном безводном растворителе, предпочтительно алифатическом, простом эфире, например серном, или тетрагидрофуране, или в смеси этих растворителей, при температуре от О С до температуры кипения растворителей.
За счет присутствия по меньшей мере двух ассиметрических атомов углерода каждое соединение формулы I может существовать по крайней мере в виде двух различных диастереоизомеров, из которых может получиться по крайней мере четыре разных энантиомера.
Примерами кислотно-аддитивных солей соединения формулы являются соли с неорганическими кислотами, например соляной, бромистоводородной, серной кислотами, и соли органических кислот, например лимонной, винной, метансульфокислоты, фумаровой, яблочной и миндальной кислот.
Пример 1. 50,3 г N-метил-2-окси-3-фенил-(2-нитрофенокси -пропионамида, растворенного в 1000 мл безводного тетрагидрофурана, восстанавливают до амина путем медленного добавления при 8 С 340 мл молярного раствора диборана в тетрагидрофуране.
Полученную массу кипятят с обратным холодильником 4 ч, охлаждают до комнатной температуры, избыток диборана разлагают метиловым спиртом и затем вновь при комнатной температуре по каплям добавляют 400 мл эфирного раствора соляной кислоты. Полученную массу выдерживают 16 ч и затем упаривают досуха при пониженном давлении, обрабатывают хлористым метиленом и однократно промывают водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу затем промывают несколько раз насыщенным раствором хлористого натрия в воде, сушат « ад сульфатом натрия и упаривают досуха. Темиое масло, образующее остаток, растворяют в
800 мл серного эфира и добавляют
800. мл серного эфира и 189;-ный ра5 94450 створ соляной кислоты в этиловом спирте. В результате получают 50,9 г N-метил-2-окси-3-(2-.нитрофенокси)-3-фенилпропиламина в виде гидрохлорида с т, пл. 197-203 С (выход 9И) ° ИК- а спектр Д (КВг):1525 см " (NO<), 2700 см " (ИН ).
Аналогично получены все производ1 ные пропандиоламина формулы I, перечисленные в примерах 3 и 4. 10
Получение исходного соединения
N-метил-2-окси-3-фенил-3-(2-нитрофе,нокси)-пропионамида.
Стадия 6. !5
40 г этилового эфира 2-окси-Зфе нил- 3- (2- нитрофенокси) -пропионовой кислоты в 1 л 953-ного этилового спирта и 250 мл 353-ного метиламина выдерживают в закрытом реакторе при 40-50"С®
24 ч. Полученную массу упаривают досу. ха в вакууме, обрабатывают 2000 мл абсолютного этилового спирта, вновь упаривают досуха и остаток перекрис-. таллизовывают из изо-пропилового 3 спирта. Таким путем получают 36 г (94,23) N-метил-2-окси-3-фенил-3-(2нитрофенокси)-пропионамида с т. пл.
162-163 С. ИК спектр, 3т, „ (нуйол):
1640 см-" (CON), 3300 см "- (CH — зе широкая полоса); 3400 см " (узкая интенсивная полоса).
Стадия 5.
В 1 л абсолютного этилового спирта, к которому добавлено 36 г безводного карбоната натрия, растворяют
66 r транс-этилглицидата и 48 r о-нитрофенола. Полученную массу перемешивают и кипятят с обратным холодильником 48 ч, далее добавляют 24 r
6-нитрофейола и всю эту массу кипятят с обратным холодильником еще 36 ч, после чего упаривают досуха s вакууме, разбавляют водой и экстрагируют эти ловым эфиром уксусной кислоты, -экстракт затем промывают 2 н.едким натром до тех пор. пока полностью не экстрагирован избыток фенола. Полу. ченную массу затем промывают водой до нейтрального рН, сушат над сульфа- р том натрия и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из серного эфира, получая 67 г (60ь) этилового эфира
2-окси-3-фенил-3-(2-нитрофенокси)-пропионовой кислоты с т. пл. 129- у
131 С. ИК-спектр,М„, „ (нуйол):
1323 см " (NO ), 3300 см " (CH †. ми- рская полоса), 1740 см (С 0 ) 0 6
Стадия 4.
К 2 г этилового эфира 2-окси-3-фе нил-3-(2-нитрофенокси)-пропионовой кислоты, раетворенного в 30 мл безводного диметилформамида, добавляют
0,78 мл метилиодида, добавляют в два (приема 0,3 г 503-ного гидрида натрия.
Всю массу перемешивают при 3ОС в течение одного часа и при комнатной температуре также в течение одного часа, после чего вливают ее в 300 мл воды, экстрагируют серным эфиром, который после промывки насыщенным раствором хлористого натрия в воде и обезвоживания сульфатом натрия упаривают досуха при пониженном давлении. Получают 2 г (96Ц этилового эфира 2-ме- -. токси-3-фенил-3-(2-нитрофенокси)-пропионовой кислоты в виде маслянистого
° продукта. ИК-спектр, Д„к)1, {пленка):
1740 см "(С „, ), 1525 см "(МО().
ЯИР-спектр,млн.долей (CDC l ): 3,24(3H).
Стадия 3.
Осуществляют гидрогенизацию 6,9 г этилового эфира 3-фенил-3-(2-нитрофенокси)-2-метоксипропионовой кислоты, растворенной в 150 мл абсолютного спирта, на катализаторе -, $4-ный пал- ладий на угле, причем реакцию проводят при комнатной температуре и атмосферном давлении.
Реакция завершается в течение
30 мин. Катализатор отфильтровывают и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К оставшемуся маслу, обработанному малым количеством этилового спирта, добавляют 4 мл 183-ной соляной кислоты в этиловом спирте.
После разбавления серным эфиром получают гидрохлорид этилового эфира
3-(2-аминофенокси)-3-фенил-2-метокси-пропионовой кислоты. ИК-спектр, 1) п х(КВг): 2850 см " (ArNH > ), 1740 см "(СОО ). ЯМР-спектр, млн. долей (диметилсульфоксид) 3,24 (S, 3H), 4,05 (q, 2H), 1,21 (t, 3Н).
Стадия 2.
К раствору 8 r этилового эфира
3-(2-аминофенокси)-3-фенил-2-метоксипропионовой кислоты в 233-ной соляной кислоте (11,6 мл) при 4-5 С добавляют 30 мл воды и при непрерывном охлаждении медленно по каплям добавляют раствор 1,73 r нитрита натрия в
30 мл воды.
Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревают при 50 С в течение 15 мин, о происходит заметное выделение азота.
7 944500
После экстрагирования хлористым мети-. леном и соответствующих промывок выпаривают досуха хлористый метилен и получают маслянистое вещество. После хроматографического разделения выделяют 4,0 г этилового эфира 3-(2-оксифенокси)-3-фенил-2-метоксипропионовой кислоты (503). ик-спектр Дт,с1х (СН С1.);
3500 см 1(OH — димер, широкая полоса), 1740 см "(C ).
Стадия 1.
К раствору 9,5 г этилового эфира
3-(2-оксифенокси) -3-фенил-2-метоксипропионовой кислоты в 130 мл безвод- 15 ного деметилформамида добавляют 4,8 мл безводного карбоната натрия и затем при перемешивании по каплям добавляют
2,2 мл йодистого метила в 15 мл диметилформамида, Спустя 4,5 ч смесь выливают в 1 л воды, затем экстрагиру20 ют дважды этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракты объединяют, промывают водок и обезвоживают и затем концентрируют при пониженном. давлении
Хроматографированием на силикагеле получают 8,6 г этилового "-фира 3-фенил-3-фенил-3-(2-метоксифенокси)-2-метоксипропионовой кислоты. Выход 86,8ь .
ИК-спектр ф „„ (пленка): 2815 см
30 (OCH>), 1738 см (C О ).
Пример 2. К 33 г 2- (cL- (2-нитрофенокси)-бензил) морфолин-3-она, растворенного в 60 мл безводного тетрагидрофурана по каплям при перемешивании добавляют 16,7 мл 0,9 М раствора бороводорода в тетрагидрофуране. Массу нагревают с обратным холодильником 3 ч и по каплям добавляют при охлаждении (0-5 С) 3 мл ме- 40 тилового спирта и затем 3 мл 23"ь -ной соляной кислоты. Растворитель удаляют при пониженном давлении, Остаток разбавляют водой, подщелачивают и экстрагируют хлороформом. Органические экст-45 ракты промывают до нейтрального рН, сушат и упаривают досуха. В результате получают 28,6 г 2 (с -(2-нитрофенокси)-бензил)морфолина. Выход 94 .
ИК-спектр:. Ущдх (в хлороформе):
3320 см " (РН), 1525 см""(NO< °
Получение исходного соедийения 2- p4-(2-нитрофенокси)-бензил) морфолин-3-.она.
Стадия 6.
К раствору 4,24 г N-(2-метилсуль55
9онилоксиэтил)-3-фенил-2-окси-3-(2нитрофенокси)-пропионамида в 150 мл диметилформамида добавляют 1,38 r
8 карбоната калия. Перемешиваемую смесь выдерживают 50 ч при 50ОС, затем вливают в воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Обезвоженные органические экстракты упаривают досуха и остаток хроматографируют на силикагеле. В результате выделяют 1,27 г 2-(oL-(2-нитрофенокси)—
-бензил)-морфолин-3-она с выходом
38,6i. ИК-спектр,д (нуйол):
3450 см- (NH), 1670 см-"(CONH)
1525 cs < (NO| ).
Стадия 5.
К раствору 5,2 г N-(2-оксиэтил)-3-фенил-2-окси-3-(2-нитрофенокси)-пропионамида в 200 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 2,4 мл триэтиламина. Раствор охлаждают до -IO С и при перемешивании по каплям добавляют раствор 1,83 г метилсульфонилхлорида в 30 мл тетрагидрофурана. После выдержки при -10 С 45 мин реакционной массе дают возможность принять комнатную температуру. Раствор концентрируют до малого объема при пониженном давлении. Остаток выливают в воду. Смесь экстрагируют хлороформом, экстракты промывают водой до нейтрального рН и затем сушат над сульфатом натрия.
Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из 9Я-ного этилового спирта. В результате получают 4,86 г Й-(2-метилсульфонилоксиэтил)-3-фенил-2-окси-3-(2-нитрофенокси)-пропионамида с т. пл.
122-125 С (выход 76,5Ц . ИК-спектр
4><>(KBr): 3500 cM "(OH — широкая полоса); 3450 см " (NH), 1650 см " (CONH), 1525 см " (NO+ 1350 см- (S0g) и !180 см (SO@). Стадия 4.
3 г этилового эфира 3-фенил-2-окси-3-(2-нитрофенокси)-пропионовой кислоты кипятят с обратным холодильником с 5,4 мл этаноламина в 50 мл безводного этилового спирта 20 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой и твердое вещество отфильтровывают.
Кристаллизацией из этилового эфира уксусной кислоты получают 1,8 r N-(2-оксиэтил)-3-фенил-2-окси-3-(2-нитрофенокси)-пропионамида с т. пл. 166188 С. Выход 581. ИК-спектр,,„ (нуйол): 3400 см " (OH, NH — широкая полоса), 1650 см " (СОЬН) и 1525 см " (ю) .
Стадия 3.
Смесь 0,9 г 2-(с1.-феноксикарбонилоксибензил)-морфолин-3-она в 2,5 мл
НИРТ нагревают до 140 С. Через час реакция завершается. Реакционную массу разбавляют водой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты.
Органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. В результа- tO те получают 2-(с -феноксибензил)-морфолин-3-он.
Стадия 2.
К 0,6 г 2-(с -оксибензил)-морфолин-3-она в 5 мл безводного пиридина при 15
0 С по каплям добавляют 0,5 г фенилоо вого эфира хлормуравьиной кислоты.
Смесь перемешивают при комнатной температуре 12 ч. Добавляют 30 мл хлористого метилена, промывают 54-ной соля- 20 ной кислотой, затем 53-ной гидроокисью натрия и наконец водой. Органи— ческую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. В результате получают 2-(cL-феноксикар- 2s бонилоксибензил)-морфолин-3-он. Выход
Стадия 1.
В атмосфере азота в безводных условиях перемешивают смесь 2,02 г мор-зв фолин-3-она в 60 мл безводного тетрагидрофурана. При комнатной температуре по каплям добавляют 26,7 мл 154-ного бутиллития в гексане в течение
45 мин. После перемешивания 2,5 ч при комнатной температуре массу охлаждают до -62ОС и добавляют в течение 45 мин раствор 2,02 мл свежеперегнанного бензальдегида в 10 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь выдержи- о вают при -62 С 3 ч, затем дают ей возможность принять комнатную температуру и выдерживают при комнатной температуре еще 16 ч. Добавляют небольшое количество воды и полученную 4, массу упаривают досуха. Остаток обрабатывают .разбавленным раствором би, карбоната натрия, экстрагируют эти,ловым эфиром уксусной кислоты и про мывают водой. Раствор сушат над суль50 фатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Твердый остаток растирают с
40 мл серного эфира и фильтруют. В результате получают 2,4 r 2-(с{,-оксибензил)-морфолин-3-она, который кристаллизуют из этилового эфира уксус$5 ной кислоты. Т. пл. продукта 130140 С. Выход 58,0i ИК-спектр, {CHClg), 3400 см-" (OH — широкая по944500 10 лоса); 3300-3200 см-" (ИН), 1660 см . (СО). Аналогично примеру 2, исходя из соответствующих производных морфолин-3-она, приготовлены следующие соеди-нения: 2-(а -феноксибензил)-морфолин. HCP т. пл. 199-202 С; 2-Га -(2-метоксифенокси)-бензил)- op > H, НСЕ, т. ï. 140-170îÑ; 2-Га -(3-метоксифенокси) -бензил)-морфолин, п>о 1,5762, НСЕ, т. пл. 58-64ос; 2-(d,-(4-метоксифенокси)-бензил)-морфолин, НСР, т. пл. 50-57оС; 2-(с -(2-этоксифенокси)-бензил)-. -морфолин, НСЕ,один диастереоизомер /имеет т. пл. 170-171оС; 2-(А-(2-хлорфенокси) -бензил)-морфолин. НСР, т. пл. 75-97ОС; 2-(aL-(4-хлорфенокси -бензил)-морф . Нсе,;T. пл. 188-195ОC; 2-(а -(3,4-метилендиоксифенокси)-бензил)-морфолин. НСР т. пл. 82130 С; 2-(ck-(2-метоксифенокси)-2-хлорбензил)-морфолин, т. пл. 80-102ОС; 2-(с -(2-метоксифенокси)-3-хлорбен)-морфолин. НСР, т. пл. 155- 160 С; 2-(ck-(2-этоксифенокси)-3-хлорбензил) -.морфолин. НСЕ, т . пл . 147- 158 С; 2-(о -(2-метоксифенокси)-4-хлорбензил) -морфолин. НСЕ, т. пл. 175-200 С; 2-(d.-(2-метоксифенокси)-бензил1-4-метилморфолин. НСР, т. пл. 67-90 С . ИК-спектр,4дядх (KBr): 2700 см-" (NHg}, 2815 см " (ОСН ) ° 2-(с1-(2-нитрофенокси)-бензил)-4-метилморфолин, т. пл. 78-81ОС; ИК-спектр,4п,©„(СНС13) . 1525 см (NOg ПИР-спектр, млн.долей (CDClg: 5 3 (dH. бензильный} 7,4-6,8 (S.gH ароматический) 2,27 (S.CHg . П р и м.е р 3. N-Алкилирование производного пропиламина формулы I, т. е. конверсия соединения, в котором Й является атомом водорода, в соединение, в котором один из R< и R5 является атомом водорода или амином. К хорошо перемешиваемой смеси 2,87 г 2-окси-3-(3,4-метилендиоксифенокси)-3-фенилпропиламина в 28 мл хлороформа добавляют 8,3 мл 2 н гидро- окиси натрия. Смесь охлаждают до О с и при этой температуре примерно в те-: чение 30 мин по каплям добавляют раствор 1,58 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 2 мл хлороформа. 11 9445 Перемешивают смесь 15 мин, органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют хлороформом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над Сульфатом натрия и упа-5 ривают досуха, получая N-этоксикарбонил-2-окси-3-(3,4-метилендиоксифенокси)-3-фенилпропиламин. Продукт представляет собой маслянистое вещество., Выход 94,8i. Этот маслянистый продукт 10 растворяют в безводном серном эфире (100 мл) и по каплям. добавляют при перемешивании к смеси 1,02 r алюмогидрида лития в 25 мл безводного серного эфира. 15 Смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч, охлаждают и разлагают 1 мл воды, 203 едкого натра (0,75 мл) и 3 мл воды. Остаток отфильтровывают и промывают диэтиловым 20 эфиром. Эфир сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха, получая 2,35 r N-метил-2-окси-3-(3,4-метилендиоксифеуокси)"-3-фенилпропиламина с т. пл. 100-122ОС (выход 853). t5 Аналогичным образом получены сле,дующие соединения: N-метил-2-окси-3-(2-метоксифенокс и)-3-фенилпропиламин, НС8, т. пл. 94 112оС N-метил-2-окси-3-(2-этоксифенокси)-3-фенилпропиламин, НСР, т. пл. 125145 С; N-метил-2-окси-3-(2-хлорфенокси)-3-фенилпропиламин, НОР,. т. пл. 129147оС N-метил-2-окси-3-(2-метоксифенокси -3-(3-хлорфенил)-пролиламин, НСР, т. пл. 128-145оС; N-метил-2-окси-3-(2-этоксифенокси - 0 3-(3 хлорфенил)-пропиламин, НСР, т. пл. 110-127 С . Пример 4. N-алкилирование производного пропиламина формулы I, в которой 2-оксигруппа является R-ал45 килированной (этерифицированной) с превращением R> из атома водорода в алкил. К перемешиваемому раствору 3,59 г N-этоксикарбонил-2-окси-3-(3,4-метилендиоксифенокси)-3-фенилпропиламина в 30 мл безводного диметилформамида и 6,23 мл метилйодида, охлажденному до 0-5ОС, добавляют 4,36 г 553-ного гидрида натрия. Перемешивание и ох55 лаждение осуществляют в течение 1,5 ч. Реакционную смесь осторожно разлагают водой, затем разбавляют избытком воды и экстрагируют этиловым эфиром уксус00 12 ной кислоты. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток очищают растворением его в метиловом спирте и отфильтровывают нерастворимый материал. Фильтрат упаривают досуха, в результате чего получают 3,1 г N-метил-N-этоксикарбонил-2-метокси-3-(3,4-метилендиоксифенокси)-3-фенилпропиламина. Продукт представляет собой маслянистое вещество. Выход 80,2Ф. Полученное масло нагревают до температуры кипения с обратным холодильником при перемешивании в присутствии 44,8 мл 10i-ного раствора едкого кали в метиловом спирте. Спустя 48 ч реакционную смесь концентрируют досуха, затем добавляют н -поопиловый спирт до первоначального объема. Полученную массу кипятят 20 ч и упаривают досуха; остаток обрабатывают водой и экстрагируют серным эфиром. Эфир экстрагируют 3 ь -ной соляной кислотой, кислый экстракт подщелачивают 201-ным едким натром и повторно экстрагируют серным эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха, получая 2,05 г маслянистого N-метил-2-метокси-3-(3,4-метилендиоксифенокси)-3-фенилпропиламина. Выход 81,3 ь. Т. пл. гидрохлорида !42-145 С. Аналогичным образом синтезированы следующие соединения: М-метил-2-метокси-3-(2-метоксифенокси)-3-фенилпропиламин, хлоргидрат с точкой плавления 115-120ОС; N-метил-2-метокси-3-(2-этоксифенокси)-3-фенилпропиламин, НС, т. пл. 123 137оС N-метил-2-метокси-3-(2-хлорфенокси)-3-фенилпропиламин, НСР, т. пл. 138-1550С; N-метил-2-метокси-3-(2-метоксифенокси)-3-(3-хлорфенил)-пропиламин, НС, т пл. 115 140 С; N-метил-2-метокси-3-(2-этоксифенокси)-3-(3-хлорфенил)-пропиламин, НОР, т. пл.. 108-135"С. Пример 5. N-Алкилирование производного морфолина формулы К раствору 11,6 г 2-(Ы =(2-метокси.фенокси) -4-хлорбензил)-морфолина и 3,5 г триэтиламина в бензоле (100 мл) по каплям при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют раствор 5,5 г йодистого метила в 20 мл бензола. Смесь перемешивают при комнатной тем1 944500 14 "ературе 20 ч, фильтРУют и Раствори- паривания досуха растворителя полутель упаривают досуха. В результате чают 6,25 r маслянистого 4-метил-2получают маслянистое вещество, кото- -Ы-(2-метоксифенокси)-4-хлорбензил1рое разделяют на силикагельной колон- -морфолина (с выходом 823). ке, получая 7 r 4-метил-2-(<-(2-ме- s Аналогично получены все производтоксифенокси)- 4-хлорбензил)-морфоли- ные 4-метилморфолина примера 5. на с выходом 57ь. Пример 7. N-Алкилирование Аналогично синтезированы следующие . производного морфолина формулы I. производные 4-метилморфолина: К хорошо перемешиваемой смеси 2 г лоргидрат 4-метил-2- 3.- (2-меток- 1О 2-Я--(2-метоксифенокси)-2-хлорбензил)сифенокси)-бензил -морфолина с т. пл. -морфолина в ледяной уксусной кисло67-90 С; те (5,2 мл), 12 мл ацетона и 8 мл 4-метил-2-(cL-(2-этоксифенокси)- воды в течение 1 ч добавляют 6,024 г -бензил)-морфолин, ИК-спектр, (CHCL>) боргидрида натрия, поддерживая темы-Си 2805 см 1, Мс ро„„дт„ч ио „, 15 пературу вблизи 0 С. Затем добавляют 1255 см, 4 1,2. - замещенного фенила еще 12 мл ацетона и 3 г боргидрида 7.750 см ". натрия. Смесь принимает комнатную -метил-2-(aL-(2-хлорфенокси)-бен- температуру и, спустя 30 ч реакционзил3-морфолин, ИК-спектр, (CHClg)) ную смесь выливают в раствор бикарбо5 с,"„ „ фи 20 ната натРиЯ в воде, а затем экстРаги2805 см " 1 1250 см-", 4 монозамещенного фенила руют серным эфиром. Эфирные экстракты 1 промывают водои, сушат над сульфатом 4-метил-2-(d.-(4-метоксифенокси)- натрия и упаривают досуха. В- резуль-3-хлорбензил -морфолин; ИК-спектр тате получают 1,85 r 4-изо-пропил-2(CHCJ. ): чпсн 2840 см "4g-гн 2805 см,25 -l4 -(2-метоксифенокси)-2-хлорбензил|4с1 о„, ич 04 p>l 1245 см 41,2 замещен- -.морфолина с выходом 82,3>. Т. пл. 1 ныи фенил 75 см-"; гидрохлорида 200-2400С. -метил-2-fd-(2-этоксифенокси)-3- Аналогично получены следующие nðo-хлорбензил1-морфолин, HK-спектр иэводные 4-изо-пропилморфолина. (Д1 ) Н « 2810 см, 1деоидт„ч „ 30 4-иэо-пРопил-2-(ñ1-(2-метоксифе1255 см-1 1,2 замещенный" нокси)-бензил)-моРфолин, т. пл. гидфенил 745 см " . рохлорида 196-203О С. ll р и м е р 6. N-Алкилирование Пример 8. N,N-Диалкилировапроизводного морфолина формулы 1. ние аминоэаместителя К 1 в находящемся К раствору 7 35 г 2-(с1-(2-меток- 35 справа бензольном кольце в формуле 1. сифенокси)-4-хлорбензил) -морфолина K 3 г 2-Ы,-(2-аминофенокси)-бенв 50 мл хлороформа добавляют 18,2 мл зил)-4-метилморфолина в 30 мл ацето2н едкого .натра, смесь охлаждают до нитрила добавляют 4 мл 37Ьного водноо 0 С и по каплям добавляют в течение ro Формальдегида и затем 1 r NaBH CN ) ° 30 мин 3,5 мл этилового эфира хлор-, 40 Перемешивают смесь 30 мин при комнатмуравьиной кислоты. Перемешивание ной температуре и добавляют ледяной и охлаждение при ООС осуществляют Уксусной кислоты до нейтрального РН. в течение 1 ч, органическую фазу от- Смесь перемешивают 3 ч при ком: деляют, промывают водой и сушат над натной температуре. Растворитель безводным хлоридом кальция. Упарива- 5 отгоняют в вакууме, остаток поднием досуха растворителя получают щелачивают и экстрагируют хлороформом. есцветное масло, которое растворяют Хлороформ промывают водой до нейтральв 100 мл серного эфира и при комнат- ного РН, смесь сушат и упаривают при ной температуре добавляют к суспензии пониженном давлении. Оставшееся масалюмогидрида лития (2,5 г) в 200 мл ло обрабатывают этиловым спиртом, к безводного серного эфира. Смесь пере- которому добавляют 2 мл 183-ного спирмешивают при комнатной температуре тового раствора соляной кислоты. Раэ20 ч, добавляют 2,5 мл воды, 2,5 мл бавлением серным эФиром осаждают 153-ного едкого натра и 7,5 мл воды. 2,67 г гидрохлорида 2-(с"-(2-диметилПосле фильтрования эфирный слой отде- аминофенокси)-бензил3-4-метилморфоли$5 ляют и водную фазу экстрагируют сер- на (выход 74ь). ИК-спектр,1„,дх (хлороным эфиром. Объединенные органичес- форм): 2700 см " (NH ). кие фазы промывают водой и сушат над Пример 9. Восстановление нибезводным сульфатом натрия. После вы- трозаместителя в аминозаместитепь. 15 9445 К раствору 6,5 г 2-(Ы -(2-нитрофенокси)-бензил)-4-метилморфолина в 200 мл абсолютного этилового спирта добавляют 0,7 г 54-ного палладия на угле, и смесь гидрируют при 2,5 атм в течение 0,5 ч. Катализатор отфильтровывают, раствор упаривают досуха и остаточное масло превращают в гидрохлорид спиртовым раствором соляной кислоты. Кристаллизацией из смеси 10 этилового эфира уксусной кислоты этилового спирта выделяют 5,! г моногидрохлорида 2-fd--(2-аминофенокси)-бензил) -4-метилморфолина. Выход 761. ИКспектр, 4m KBr): 3400 см " (NH<), 15 2700 см "(NH+) . Пример 10. Одновременное Nалкилирование и алкилирование оксизаместителя. К раствору 4,5 г 2-(с -(2-оксифе- 10 нокси)-бензил)-4-метилморфолина в 70 мл безводного диметилформамида добавляют 2,2 г карбоната калия и при комнатной температуре медленно по кап-. лям 1 мл йодистого метила. После до- у5 бавления смесь перемешивают 5 ч при 55 С. Смесь выливают в 700 мл холод- . ной воды и экстрагируют серным эфиром После промывки насыщенным раствором поваренной соли и обезвоживания над сульфатом натрия эфирные экстракты концентрируют до малого объема. К остатку добавляют 18i-ный спиртовой раствор соляной кислоты, в результате чего получают 4 г гидрохлорида 2-jaL-(2-метоксифенокси)-бензил)-4-метилморфолина, т. пл. продукта с разложением 67-90 С, выход 761. ИК-спектр, 4 „(KBr): 2820 см " (ОСН ), 2700 см " (NH ) . Пример 11, Конверсия аминов окси-заместитель путем диазотирования с последующим гидролизом полученной соли диазония . К раствору 15 г гидрохлорида 2-(с"- 4> -(2-аминофенокси)-бензил)-4-метилморфолина в 50 мл воды добавляют 18,5мл 23"ь ной соляной кислоты, Смесь охлаждают до 0 С и затем к ней медленно при перемешивании добавляют раствор 3,45 г нитрита натрия в 20 мл воды. Спустя 20 мин смеси дают возможность принять комнатную температуру. Всю смесь нагревают в водяной бане до 40ОС до тех пор, пока не прекращает55 ся выделение азота. Смесь экстрагируют хлороформом, затем регулируют рН до 9. Органические экстракты сушат и упаривают досуха, и остаток растворя% 00 1б ют в 5 мл абсолютного этилового спирта. В результате добавляют 9 мл 20iного этанольного раствора соляной кислоты. Разбавлением малым количест-. вом диэтилового эфира выделяют в осадок 4,65 r гидрохлорида 2-(d. †(2-оксифенокси)-бензил)-4-метилморфолина. Выход 314. ИК-спектр, /„,д„ (КВт ): 3500 см " (0H), 2700 см-. (NH ). Пример 12. Деалкилирование N-алкилзаместителя. К 5,! г 2-ф -(2-нитрофенокси)-бензил)-4-метилморфолина, растворенному в 70 мл безводного толуола, добавляют 3 мл этилхлоркарбоната и смесь кипятят с обратным холодильником 24 ч. Затем полученную смесь упаривают досуха и получают 5,9 г масла. Масло обрабатывают 4 ч. После упаривания досуха остаток обрабатывают 50 мл воды и экстрагируют серным эфиром. После промывки насыщенным раствором хлористого натрия и обезвоживания сульфатом натрия концентрируют до малого объема эфирные экстракты, При добавлении спиртового раствора соляной кислоты (184 в абсолютном этило-. вом спирте) выделяют в осадок 3,5 г гидрохлорида 2-(д.-(2-нитрофенокси)-бензил)-морфолина. Выход 68 . ИКспектр, М (KBr): 2800 см (NH+) 1525 см " (NO>) . Аналогично получены соединения примера 2. Пример 13. Дебензилирование бензилзаместителя, т. е. конверсия соединения формулы I, где R4. — бензил, в соединение, где R — атом водорода. Раствор 5 r 4-бензил-2-(с -(2-метоксифенокси)-бензил)-морфолина в 150 мл 993-ного этилового спирта и 6 мл соляной кислоты восстанавливают на ка( тализаторе — палладий на угле в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь затем фильтруют, сушат в вакууме и разделяют на колонке с сипикагелем (элюирующая фаза:хлороформ:метанол:гидроокись аммония 170;30:2). В результате получают 2,1 г (выход 54,7i) 2- Я (2-метоксифенокси)-бензил)-морфолина в виде прозрачного масла. Т. пл! гидрохлорида 140-170 С, О Аналогичным образом получены морфолиновые производные, перечисленные в примере 2, за исключением тех, которые содержат нитрогруппу или атом хлора. 00 17 9445 Пример 14, Дебензилирование бензилзаместителя,т.е. конверсия срединения формулы I где R — бензил, в соединение, где Ry — атом водорода. 5 ч кипятят с обратным холодильником раствор 5 г 4-бенэил-2-td.-(2-метоксифенокси)-бензил)-морфолина в 70 мл бензола с 1,23 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Растворитель выпаривают и остаток нагревают 10 с обратным холодильником 2 дня с 70 мл 10 -ного метанольного раствора гидроокиси калия. Массу упаривают досуха и остаток экстрагируют этиловым эфиром и водой. 15 Воду экстрагируют свежим простым эфиром. Осуществляют кислотно-щелочную очистку, используя в качестве экстрагирующего растворителя простой эфир. Сушкой над су.пьфатом натрия, фильтрованием и упариванием и вакууме получают 2,4 r (выход 60/) 2-(cL-(2-метоксифенокси)-бензил)-морфолина в виде смеси диастереоизомеров, т. пл. гидрохлорида 140-170 С. Все соединения, перечисленные в примере 2,получены аналогичным образом. Пример 15. Бенэилирование K раствору 6,О г 2-окси-3-(2-меток- 0 сифенокси)-3-фенилпропиламина в 70 мл хлористого метилена добавляют по каплям раствор 1,3 г гидроокиси натрия и 40 мл воды. Затем по каплям добавляют 3,6 мл бензоилхлорида,растворенного в 20 мл хлористого метилена, при ОоС. Массу перемешивают 30 мин, органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и затем раствор выпаривают досуха. В результате получают 8,1 г (выход 984) маслянистого N-бензоил-2-окси-3-(245 -метоксифенокси)-3-фенилпропиламина. К раствору алюмогидрида лития (16,3 г) в безводном серном эфире (1000 мл) добавляют раствор полученного масла (8,3 r) в 1500 мл безводного серного эфира. Массу выдерживают при кипении с.обратным холодильником l2 ч. После нормальной обработки и кислотно-щелочной очистки с использованием серного эфира в качестве раст- 55 ворителя и после упаривания досуха получают 3,5 г (выход 45 ь) N-бензил-2-окси-3-(2-метоксифенокси)-3-фенилпропиламина в виде смеси диастереоизомеров (бесцветное масло). Аналогично получен N-бензиламино-2-окси-(2 -этоксифенокси)-3-фенилпропиламин. fl р и м е р 16. В атмосфере азота 2-(oL-(2-этоксифенокси)-бензил1-морфолин-3-он (1,5 г) растворяют. в безводном толуоле (60 мл). Затем в полученный раствор добавляют по каплям 3, 84 мл L i A I H+ - (ОСН СН ОСН ) . (70 : в толуоле), предварительйо разбавленного 10 мл безводного толуола. После перемешивания 20 ч при комнатной температуре смесь охлаждают до О С,затем обрабатывают 84-ной водной гидроокисью натрия. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют толуолом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток обрабатывают метансульфокислотой (0,29 мл) в этилацетате (несколько мл). Твердое вещество, полученное с помощью разбавления диэтиловым эфиром, фильтруют и кристаллизуют из изо-пропилового спирта, получая 1,55 г 2-(cL-(2-этоксифенокси)-бенэил)-морфолин метансульфоната (выход 83 ), т. пл. 144-146 С. Пример 17. В перемешиваемую суспензию литийалюминийгидрида (1,4 г) в безводном диэтиловом эфире добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 2-(с -(2-метоксифенокси)-бензил)-морфолин-2-она (5,64 г) в диэтиловом эфире (60 мл) и тетрагидрофуране (30 мл). Перемешивание про.должают 20 ч. Реакционную смесь разлагают водой, затем разбавленной водной гидроокисью натрия и снова водой. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха, получая 2-(cL-(2-метоксифенокси)-бензил)-морфолин в виде масла. Данное вещество обрабатывают спиртовым раствором соляной кислоты и диэтиловым эфиром, получая после кристаллизации из изо пропилового спирта 4,4 г гидрохлорида 2-fcL-(2-метоксифенокси)-бензил)-морфолина, т. пл. 140-170 С в виде смеси диастереоизомеров. Смесь разделяют с помощью хроматографии на колонке из силикагеля .(фаза CHC1>/СН ОН/НСООН- 60/30/30), и таким образом получают два отчетливых диастереоизомера, имеющих т. пл. соответственно 211-214 С и 175-178 С. 00 19 Пример 18. К раствору: 1,6 г 2-(д -(2-этоксифенокси)-бензил1-морфолин-1 диастереоизомера в безводном этаноле добавляют 0,33 мл метансульфокислоты. При раэбавлении диэтиловым эфиром выпадает твердый осадок. его собирают фильтрованием и получают метансульфонат производного морфолина, имеющий т. пл. 144146 С и следующий Уф-спектр в мета- 16 ноле: максимум поглощения А при 275 нм, f (1Ж, 1 см) = 50. Пример 19. Использование продуктов в фармацевтических композициях. Готовят таблетки весом по 200 мг, содержащие по 25 мг активного компонента. Состав таблеток следующий (из расчета на 10000 таблеток), г 2-(о(-(2-метоксифенокси)-бензил1-морфолин 250 Молочный сахар 1,230 Кукурузный крахмал 450 Тальк (порошкообразный) 50 Стеарат магния 20 - 2$ Смешивают 2-(aL-(2-метоксифенокси)-бензил)-морфолин, лактоэу и полови- ну кукурузного крахмала, просеивают через 0,55 мм сита, 30 r кукурузного крахмала диспергируют в 300 мл горя- эв чей воды. Смесь порошков гранулируют с приготовленным крахмальным клестером. Гранулированный продукт сушат и просеивают через 1,4 мм сита. Добавляют остальное количество крахмала, а также тальк и стеарат магния. Тщательно перемешивают и массу прессуют в таблетки 8 мм прессом. Пример 20. Использование продуктов в фармацевтических композициях, Готовят таблетки весом 200 мг каждая с 25 мг активного компонента в каждой. Состав (из расчета на 10000 таблеток), r: N-метил-2-метокси-345 -(2-этоксифенокси}-3-фенилпропиламин 250 Молочный сахар 1,230 Кукурузный крахмал 450 Тальк (порошок) 50 Стеарат магния 20 Таблетки готовят согласно примеру 19. Соединения формулы 1 обладают эффективностью действия на центральную $i нервную систему, в частности могут использоваться как антидепрессвнты. Антидепрессивную активность соединений формулы I оценивают на мышах по предотвращению вызванного реэерпином блефароспазма и гипотермии. Резерпин вводят эндоперитониально в количестве 2,5 мг/кг, а испытуемое соединение вводят перорально за 30 мин до введения резерпина. Запись блефаро.-. спаэма и измерение температуры тела (с помощью ректальной термопары) производят через час и соответственно через четыре часа после введения резерпина. Соединения формулы I предпочтительно вводят перорально, хотя они могут вводиться также и другими стандартными способами, например инъекциями или ректально. При пероральном введении человеку, взрослым особям, соединений формулы I разовая доза предпочтительно равна 5-30 мг и вводится 24 раза в день. фармацевтические композиции на основе соединений формулы I получены стандартными способами, используя . обычные компоненты. Пригодные для перорального введения фармацевтические композиции, содержащие предлагаемые соединения, предпочтительно формуются в виде таблеток, капсул или пилюль, содержащих активный компонент вместе с разбавителем, таким как молочный сахар, глюкоза, тростниковый сахар, маннит, сорбит, целлюлоза, смазочные вещества, например кремнезем, тальк стеариновая кислота, стеарат магния или кальия и/или полиэтиленгликоли, или в состав композиций могут также входить связующие вещества, такие как крахмал, желатин, метилцеллюлоза, сенегальская камедь, трагакант, поливинилпирролидон, измельчающие компоненты, такие как крахмал, альгиновая кислота, альгинаты, смеси, бурно выделяющие газы, красители, сахаристые вещества, смачивающие вещества, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты, и как правило нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармакологических композициях. Указанные фармацевтические составы могут готовиться известными способами, например смешением, гранулированием, таблетированием, покрытием сахара или нанесением пленки. Также могут быть приготовлены и .другие фармацевтические составы, содержащие предлагаемые соединения, ис. пользуя для этого известные способы. Например предлагаемые, активные сое944500 22 оптических изомеров, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение фор--мулы: 21 ()> Формула изобретения (Ra 51 3$ tI) Составитель Н. Капитанова Редактор И. Митровка Техред E. Харитончик Корректор Е. Рошко Тираж 445 Подписное ВНИИПИ .Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий, 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Заказ.5172/80 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 динения могут включаться в состав сиропов или капель, которые вводятся э Перорально, стерильных растворов, ис дользуемых в качестве инъекций, или свечей, Способ получения производных про- 10 пандибламина или морфолина формулы где и и п.1 независимо друг оТ друга равны 1 или 2; каждая из группа R и R, которые могут быть 1 одинаковыми или различными, представляют собой атом, водорода или хлора, окси-., метокси-, этокси-, нитро-, амино-, 2$ метиламино- или диметиламиногруппу или две соседние группы R„ образует вместе-0-СЙп-0 - группу; R - атом водорода или низший ал- Эф 3 кил; каждый иэ R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода, низшую алкильнщ или бензильную груп-з пу, или Rg < й5, взятые вместе, означают -СНя-СНп- радикал, образуя таким образом морфолиновое кольцо, или их кислотно-аддитивных солей в вйде оптических изомеров или смеси 1 где n,ï,„ В.1, Q, R>, й, и и имеют указанные значения, восстанавливают с последующим, если необходимо, N-алкилированием или N-бензилированием соединения формулы I, где В и/или Й5 представляют собой атом водорода, непосредственно или путем ацилирования с последующим восстановлением, или деалкилированием или дебензилированием соединения формулы I, где Й» представляет собой низший алкил или бензил, или последующей этерификацией соединения формулы I, где Rp— атом водорода, или деэтерификацией, еслИ К® — низший алкил, или с последующим восстановлением нитрогруппы R„ или Rg в аминогруппу, или с последующим диазотированием аминогруппы R< или R< и гидролизом для получения оксигруппы, или последующей этерификацией оксигруппы R< или R<, и выделением конечного продукта в свободном виде или в виде его кислотно-аддитивной соли в виде оптических изомеров ь или смеси оптических изомеров. Источники информации, принятые во,внимание при экспертизе 1 Патент США и 40455 0 кл. C 07 13.265/30, опублик. 1977.
