Способ получения производных бензамида

 

Изобретение относится к ароматическим амидам,- в частности к получению производных бенэамида ф-лы }-СОМНСН2-(3-ОСН1СН2Ъ : Л Ri. TV . , . , Rs где R-H, низший алкокси, гидрокси, низший алкил, галоген, амино, нитро, цианогруппа, сульфамоил, который может быть заменен низшим алкилом, R i - V, низший алкокси, гндрокси, галоген, амино, нитро, или Я, +R2 - метилендиокгигруппа, RJ - Н, низший алкил, галоген, амино, Ец RV (о-инаконые или различные) каждый - низший алкил или R4:iRs могут быть соединены с N с образованием 1-пнрролидинила или пиперидиногруппы, которые обладают способностью активировать гастритную функцию. Мель - разработка способа получения соединений,обладающих указанной активностью. Получение ведут реакцией соответствующего ангидрида, смешанного ангидрида или хлорангидрида кислоты с соответствующим аминосоединением в среде органического растворителя и при необходимости в присутствии основания. 5 табл. « (Л

СООЗ СОВЕТСНИХ

РЕСПУ6ЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY (56) Патент США Р 4507499, кл. С 07 С 103/44, 1985.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

Г21) 4356531/04 (22) 02.09.88 (31) 221211/87j 236250/87;

242765/87; 249749/87 .(32) 05.09.87; 22.09.87, 29.09,87;

05 ° 10.87 (33) JP (46) 07.02.91. Бюл. h 5 (71) Хокурику армысьютикал КО, Лтд (JP) (72) Ясуо Итох, Хидео Като, Еиити Косинака, Нобуо Огава, Хироюки Нисино и Дэун Сакагути (JP) (53) 547.298.1.07(088.8) Заявка Японии Р 57-20300, кл. С 07 С 103/85, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗАИИПА (57) Изобретение относится к ароматическим амидам,. в частности к получению производных бенэамида ф-лы

1 °

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения бензамида общей формулы

В!

R -сомнсн - -ссц,сцр»

83

5 где R< водород, низшая «лкок< и, идрокси, низший «лкил, „.SU„„1627082 А 3 (gi)g C 07 С 233/73

R1 4

C0NHCH> ОСН1СН Ж

3 R5 где R — Н, низший алкокси, гидрокси, низший алкил, галоген, амино, нитро, цианогруппа, сульфамоил, который может быть замешен низшим алкилом, R — Н, низший алкокси, гидрокси, галоген, амико, нитро, или 8 1 + R метнлендиоксигруппа, К вЂ” Н, низший алкил, галоген, амино, R + R (о;.иВ< наконые или различные) каждый — низший алкил или R<..1 К могут быть соединены с N с образованием 1-пирролидинила или пиперидиногруппы, которые обладают способностью активировать гастритную Ьункцию. Пель - разработка способа получения соединений,обладающих указанной активностью. Получение ведут реакцией соответствующего ангидрида, смешанного ангидрида или хлорангидрида кислоты с соответствующим аминосоединением в среде органического растворителя и при необходимости в присутствии основания.

5 табл. ген, амино, нитро, цианогруппа, сульЬамоил, который может быть замещен низшим алкилом Cpl

R — водород низкая алкокси, гидй Ф рокси, галоген, амино, нитрп> пли R q u R < могут вместе образовывать метиленлиоксигруппу, 1627082

R > — водород, низший алкил, галоген, амино,"

К,1 и К (одинаковые или различные) каждый — низший алкил, или

R и R вместе с атомом азо5 та могут образовывать 1-пирролидинил или пиперидиногруппу, которые гмеют способность актияировать гаст- !р ритную моторную функцию и могут, следояательно, использоваться в медицине.

1!елью изобретения является Ijasработка доступного способа получения соединений, обладающих способностью активировать гастритную функцию.

Ссылочный пример 1. 4-(2-(Диметиламино)этокси1 бензальдегид.

К раствору 61,1 r и-оксибензальдегида в 240 мл N,N-диметилформамида добавляют 138 г карбоната калия, 80,7 г 2-диметиламиноэтилхлорида и

30 мл изопропилояого эфира. Смесь перемешивают при 60 С я течение 1,5 ч.

После охлаждения реакционную смесь выливают в 720 мл воды и все экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой экстрагируют водной соляной кислотой. Водный слой подщелачивают водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и испаряют.

Остаток дистиллируют до получения

69,1 r бесцветного масла, т.кип.142144 С (4 мм Hg) .

ЯМР-спектр У (СОС1 ), ч.на млн:

2,34 (6Н, с), ?,76 (2Н, Л = 6 Гц), 4,15 (2Н, т, Л = 6 Гц), 7,02 (2Н, д, J = 9 Гц), 7,8?.(2Н, д, J = 9 In), 4p

9,87 (1Н, с) .

Ссылочный пример 2. 4-(?-(1-Пирролидинил)этокси1бензальдегид.

Смесь 2,29 г 4-(2-бромэтокси) бензальдегида, 1,42 г пирролидина и

2,07 г карбоната калия в 8 мл N,Nдиметилформамида перемешивают при о

60 С в течение 2 ч. После охлаждения добавляют воду и ясе экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой экстрагируют раствором соляной кислоты. Водный слой подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают яодой, сушат и испаряют. Остаток дис- 55 тиллируют до получения 1,7? г бесцветного масла. т.кип.170 С (5 мм

Hg).

ЯМР-спектр g (CDCI ), ч.на млн:

1,60-2,27 (4Н, м), 2,44-2,80 (4Н,м), 2,93 (2Н, т,J 6 Гц), 4,19 (2Н, т, J = 6 Гц), 7,01 (2Н, д, J 9 Гц), 7,82 (2Н, д, Л = 9 Гц), 9,87 (1Н, с).

Тем же самым способом, как описано в ссылках 1 и 2, приготовляют соединение ссылки 3

Ссылочный пример 3. 4-(2-Пиперидинэтокси)бензальдегид: бесцяетное масло, т.кип. 160-162 С (6 мм Hg).

ЯМР-спектр (СПС1 ), ч ° на млн:

1,12-1,76 (6Н, м), 2,27-2,61 (4н, м), 2,79 (2Н, т, Л - 6 Гц), 4, 18 (2Н, т, Л = 6 Гп), 7,00 (2Н, д, Л 9 Гц), 7,82 (2Н, д, Л 9 Гц), 9,87 (!Н,с).

Ссылочный пример 4. 4- 2-Диметиламино)этокси) бензальдоксим.

Смесь 154 r 4-(2-(диметиламино) этокси1бензальдегида и 59,9 г хлористоводородного гидроксиламина в 600 мл этанола кипятят я течение 10 мин. После охлаждения осадок фильтруют, чгобы получить хлоргидрат в виде светложелтых кристаллов, т.кип.174-175"C.

Эти кристаллы растворяют в 150 мл воды. Раствор подщелачияают карбонатом калия и экстрагируют хлороформом.

Экстракт сушат и выпаривают. Остаток промывают изопропиловым эфиром до получения 157 г бесцяетных кристаллов, которые рекристаллизуют из этилацетата я виде бесцветных чешуек, т.пл.

95-96 С.

Вычислено,_#_: С 63,44, Н 7,74, Л 1,45.

С1! H qg NgO z.

Найдено,/: С 63,28; Н 7,71", N 13,37 °

Тем же самым способом, как описано в ссылке 4, приготавливают соединения в ссылках 5 и 6.

Ссылочный пример 5. 2-(2-(?-Пирролидинил)этокси)бензальдоксим гидрохлорид: бесцветные пластинки, т.пл.

219-220,5 С (FtOH).

Вычислено,7,; С 57,67, Н . 7,07, N 10,35.

С<6Н 181202 НС1

Найдено, Х: С 57,57, Н 7,15, N 10,25.

Ссылочный пример 6. 4-(2-Пиперидинэтокси) бензальдоксим гидрохлорид: бесцветные чешуйки, т.пл. 224-225 С (EtOH).

5 167

С 59,05, Н 7,43; щ К охлажденному раствору 70,0 г

4-(2-(1-пирролидинил)-этокси) бензиламина в 30 мл хлороформа лобавляют

17,7 г 3,4-метилендиоксибензоилхлорида (который приготавливают с 15,9 г пиперониловой кислоты и 65,3 г тионилхлорида обычным способом). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и растворитель выпаривают, К остатку добавляя1 ют 150 мл воды и смесь промывают этилацетатом. Водный слой подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток промывают иэопропиловым эфиром до получения 30,0 г бесцветных кристаллов, которые рекристаллизуют иэ этилацетата в виде бесцветных игл, т.пл. 93,5-94,5 С.

Вычислено,7, N 9,84.

Найдено, Х: С 58,74, Н 7,28;

N 9,64.

Ссылочный пример 7. 4-(2-Пиперидинэтокси)бензиламин.

Суспенэию 32,3 г 4-(2-пиперидинэтокси)бензальдоксима в 400 мл 101ного метолята аммония восстанавливают над 3,6 r катализатора никеля

Рэнея при давлении 50 кг/см и при

30 С. Катализатор отфильтровывают о и фильтрат выпаривают. Остаток дистиллируют до получения 27,7 r бесцветного масла, т.кип. 185-190 С (6 мм Hg) .

ЯИР-спектр E (CDCl)), м.д.: 1,301,90 (8Н, м), 2,40-2,60 (4Н, м), 2,76 (2Н, т ° J = 6 Гц), 3,79 (2Н,с), 4,09 (2Н, т,J = 6 Гц), 6,86 (2Н, д, J =9 Гц), 7,21 (2Н, д, J =9 Гц).

Тем же самым способом, как описано в ссылке 7, приготавливают соединение в ссылках Я и 9.

Ссыпочный пример 8. 4- (?-(1-Пирролидинил)этокси )бензиламин: бесцветное масло, т.кип. 163-165 Г (3 мм Н8) .

ЯХР-спектр Р (СЛС1 ), ч. на млн:

1,53 (2Н, ш), 1,70-1,90 (4Н, м), 2,50-2,75 (4Н, м), 2,Я9 (2H, т, J — 6 Гц), 3 79 (2Н, с), 4 10 (2Н, т, J 6 Гц), 6,88 (2Н, д, J = 8 Гц), 7,22 (2Н, д, J = 9 Гц).

Ссыпочный пример 9. 4- 2-(Диметиламино)этокси бенэиламий: бесцветное масло, т.кип.142-144 С (6 мм Hp).

ЯМР-спектр Д (СПС1 ), ч. на млн:

1,45 (2Н, с), 2,32 (6Н, с), 2,71 (2Н, т,J = 6 Гц), 3,79 (2Н, с), 4,05 (2Н, т,J 6 Гц), 6,88 (2Н, д, J

9 Гц), 7,?1 (2Н, д, J = 9 Гц).

II р и м е р 1. N+4-<2- (Диметилaieeen)eeozcef reeeeiij-З,4-диметоксибензамид.

К охл тжденному раствору 20 0 г

4-. (?-(диметиламино)этокси1-бенэиламина в 60 мл толуола добавляют раствор 21,7 r 3-4-диметоксибензоилхлорида (который приготовляют с 19,7 г

3,4-диметоксибенэойной кислоты и

38,5 r тионилхлорида обычным способом) в 60 мл толуола при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют 120 мп воды и 1 мл концентрированной соляной кислотй.

Водный слой отделяют, сушат с помо7082 6 щью 20 мл толуола и подщелачивают

207.-ным раствором гидрокси,:,а натрия до образонания осадка, Koторый промывают иэопропиловым эфиром, я количестве 37,0 r светло-коричневых кристаллов. Рекристаллизация кристаллов из этанола и изопропилового эфира дала названное соединение в виде бесцветных игл, т.лл.111-117. С.

Вычислено,7.: С 67,0?", Н 7,31

N 7,8?..

С, Н2, И, О4.

Найдено,f: (; 66,96; Н 7,28;

Н 7,78

Пример 7. N-14- 2- (Диметиламино)этокси бензил -3,4-диметоксибензамидгидрохлорид.

Раствор 3,23 r N-(4-(2-(диметиламино) этокси) бензил1) -3,4-диметоксиЦензамида п этаноле подкисляют добавлением раствора хлористого водорода в этаноле. Осадок фильтруют и промывают смесью этапола и иэопропилового эфира до получения 3,22 г светло-коричневых кристаллов, которые рекристаллизуют из этанола н виде бесцветных призм, т.пл. 194-195 С.

Вычислено,7,: С 60,83, Н 6,89, N 7,09.

СgoHgg Neman, НС1

Найдено,7,: Г 60,78; Н 6,99;

N 7 05 °

П р и и е р 3. 3,4-Иетнлендиокси-N-14- (7.-(i-пирролидинил)этокси)-бензил -бенэамид.

1627082

Вычислено, X: С 68,46; Н 6,57;

N 7,60.

С, Н„Н,,О4

Найдено,X: С 68,44; Н, 6,65;

N 7,45 ° и р и и е р 4. 2,4-Диметокси-N-IL>i- 2-(1-лнрроли)текил) эт «од снизил)-бензамид.

К охлажденной суспензии 1,82 г

2,4-диметоксибензойной кислоты н 10 мл тетрагидрофурана добавляют 1,09 r этилового эфира хлормураньиной кисло1ы и 1,01 г триэтиламина. После перемешинания н течение 15 мин, к смеси

15 добавляют раствор 2,0 r 4-t2-(1-пирролидинил) этокси бензиламина н 5 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 15 мин и растворитель выпаривают. I(остатку добавляют 107ную соляную кислоту и раствор промывают этилацетатом. Водный слой подщелачивают карбонатом калия и экст" рагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают с получением 3,31 r названного соединения в виде бесцнетного масла.

Масс-спектр и/з: 384 (М+).

Ик-спектр (жидкость), см

1648 (С = О).

ЯМР-спектр f (CDCly), ч. на млн:

1,62-1,97 (4H, M), 2,44-2,76 (4Н, м), 2,88 (2Н, т,.Т = 6 Гц), 3,84 (ЗН, с), 2,44-3,86 (3H, с), 4,09 (2Н, т, J

= 6 Гц), 4,58 (2Н, д,J = 5,5 Гц), 6,46 35 (1Н, д,J = 2Гц), 6,59 (1Н, дд, J =

= 9,2 Гц), 6,88 (2Н, д, J = 9 Гц), 7,27 (2H, д,J = 9 Гц), 7,99 (1Н, ш), 8,21 (1Н,д, J = 9 Гц).

Пример 5. 4-Амино-5-хлор-N— (4-(2- (диметиламино) этокси бензил -2-метоксибензамид.

К охлажденной суспензии 2,49 r

4-амино-5-хлор-2-метокси-бензойной кислоты в 15 мл хлороформа добавляют по каплям последовательно 1,26 r три этиламина и 1,35 г этилового эфира хлормураньиной кислоты при перемешивании. Смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 30 мин, затем к смеси добавляют раствор 2,00 г

4-(?-(диметиламино)этокси бензиламина в 10 мл хлороформа при перемешивании.

Смесь перемешивают при комнатной тем55 пературе н течение 14 ч и растворитель выпаривают. К остатку добавляют

107-ную соляную кислоту и водный раствор промывают этилацетатом. Водный слой подщелачинают карбонатом калия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают.

Остаток промывают эфиром до получения 3,87 r слабо-коричневых кристаллов, которые рекристаллизуют иэ эта». иола с образованием бесцветных игл. т.пл. 147-14ЯОС.

Вычислено,Х: С 60,39; Н 6,40, N 11,12.

С 40H24C1NOn 3

Найдено 7. С 60 28 Н 6 46

N 11,12.

Далее свободное основание превращают в гидрохлорид обычным путем, используя раствор хлористого водорода B этаноле, как в примере 2. Рекристаллиэация гидрохлорида из этанола дает бесцветные. иглы, т.пл.

206,5"208 С.

Вычислено,X: С 55,08, Н 6,08, N 10, 14.

СВЕРН г4С1Щ)3 НС1

Найдено, С 54, 86, Н 6, 21;

N 9,98.

Пример 6. N- 4-(2- (Диметиланино)этокси оенэил3 -?-нетокси-5-сульфамоилбензамид.

К охлажденной суспенэии 14,3 r

2-метокси-5-сульфамоил-бензойной кислоты в 60 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям последовательно 6,25 г триэтиламина и 7,45 г хлорангидрида метилуксусной кислоты при перемешивании. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч и saтем по каплям при перемешинании добавляют раствор 10,0 г 4-(2-(диметиламино)этокси)бензиламина в 40 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч и растворитель выпаривают. К остатку добавляют соляную кислоту (10X-ную) и водный раствор промывают этилацетатом. Водный слой подщелачивают карбонатом калия, получая осадок, который промывают водой и этилацетатом, в количестве

16,6 r бесцветных кристаллов.

Рекристаллиэация кристаллов из этанола дала названное соединение н виде бесцветных игл, т.пл. 154-155 С.

Вычислено,7; С 56,00, Н 6,18;

N 10,31.

C I H,5N O05S

Найдено,7,: С 55,71; Н 6,21;

К 10,02.

162708:

Вычислено,Х: С

N 7,94.

С,в Н, Н 0, НС1

61,27; Н 6,28;

Найдено,<(: С 61,18; Н 6,29

55 N 7 75.

П р и и е р 10. 2-Амино- 4-(2- (дииетилаиино) этокси1 бенз -бенз" амид. (алее свободное основание превращают в гидрохлорид обь<чным путем. Рекристаллизация гидрохлорида из метлнола дала бесцветные иглн, т.пл.

122,5-123 С.

Вычислено, : Г 47,55; Н 6,30;

N 8,75.

С Н7 МзО Б ° НС1 ° 2Н О

Найдено, : С 47,471 Н 5,90;

И 8,72.

П р» м е р 7, Н-<4-(2- <днметиламино) этокси) бензил) -5-диметиламинос ульфонил-2-ме т оксиб ен з амид, К охлажденной суспензии 3,20 г

5-дииетиламиносульфонил-2-метоксибенэойной кислоты в 10 мл тетрлгидрофурана добавляют по каплям последовательно 1,?5 г триэтиллминл и 1,34 г этилового эфира хлормурлвьцной кислоты при перемеливлнии. Смесь IIepesell»Iвают при той же самой темлерлтуре в течение 30 мин и чатем расгвор 2,00 г

4-(2-(диметиллмино)этокси бензиллминл в 10 мл тетрлгидрофурлна у<облвляют по каплям при перемен<ивлнии. Гмесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и рлстворитель выпаривают. Соляную кислоту (10 -цую) добавляют к остатку и водный рлствор промывают этиллцеглтом. Водный слой подщеллчивлют карбонлтом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат и вь<плривлют. Остлток промывают иэопропиловнм эфиром, получая

4,10 г бесцветных кристаллов, которые рекристаллизуют из смеси этилацетата и эфира, получая бесцветные иглы, т.пл. 99,5-100,5 С. о

Вычислено, 7: С 57, 91; Н 6, 71;

N 9,65.

С о, Н <1 N )0 S

Найдено,7,: С 57,69; Н 6,82

N 9,38, Пример 8. N-14-j2- (Диметиламино)этаке»1оенэмл(-4-сул»Аамилбенэамид.

К охлажденноиу раствору 1,50 r

4-(2-(диметиламино)этокси)-бензилаиина и 0,87 г триэтиламина в 10 мл :лороформа добавляют 1,87 г 4-сульфамилбензилхлорида, который приготовляют из 1,71 г 4-сульфамилбензойной кислоты с 16,3 г тионилхлорида обычныи путем при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и растворитель выпаривают. Соляную кислоту (10X-ную) добавляют к оста < I y и ьо«н< гй р;<с < л<ур

IIромываюг этиллцетлтом. Иодннй сл< и подщелачивают клрбонлт< и кл«ия и экстрагируют этиллцетлтом. Экг1рлкт пр<— мывают водой, сушлт и выплривлют. Ncтаток промывают этиллцетлт<м, получая 1,19 г светло-желтых крисTBJIJIoB которые рекристаллизуют нз этлцолл с получением бесцве1ннх кристаллов, т.пл. 173,5-174,5 С.

Вычислено,,: С 57,28, Н 6,14;

N 11,13.

С (я Н 2 3 И О<(. Я (5 Найдено,,: С 57,58; Н 640;

N 10,95.

Пример 9. N-74-Р-(Диметиллмино) этокси(бензил -4-фторбензлмид.

К охлажденному раствору 2,00 г

20 4-(2-(диметиллмино)этокси1-бензиламина и 1,14 г триэтиллмцнл в 10 мл хлороформа добавляют 1,80 г 4-фторбензоилхлорцдл, который получают из

1,59 г 4-фторбенэойной кпслотн с

7,77 г тионилхлориг<л. Смесь перемешивают в те <ение 30 мин и растворитель вь<плрцнлю<. Голяную кислоту (107-ную) добл|<ляют к остатку и водный раствор промнвлют этиллцетлтом, Водный слой под«(еллчивлют клрбонлтом калия и экстрлгируют этиллцетлтом.

Экстракт промывают порой<, сушат и выпаривают. Остлток промнвлют н-гексл ном с получснием 3,07 r светло-жел35 тых кристаллов, которые рекристлллизуют из смеси этлнолл и эфира с получением бесцветных игл. т.пл. 113114,5 С.

Вычислено,7. С 68,34, Н 6,69, 40 (<(8 85

С1о Н24 Р((2. л.

Найдено,7,: С 68,31, Н 6,67, N 8,73.

45 Далее свободное основание превращают в гидрохлорид обычным путем. Рекристаллизация гидувхлорида иэ этанола дает бесцветные пластины, т.пл.

165-166 С.

1627082

1!

К раствору 2,00 г 4-(2-(диметиламино)этокси)-бензиламина в 20 мл этилацетата добавляют 1,04 r ангидрида изатиновой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре

5 в течение 15 мин. Соляную кислоту (107-ную) добавляют к смеси. Водный слой отделяют, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Рекристаллиэация остатка из этилацетата дает 1,85 г бесцветных столбиков, т.пл.104-105 С, Вычислено,7: С 68,98, Н 7,40, N 13,41, - 38HQN902

Найдено,7: С 69,07, Н 7,03;

N 13,32.

Тем же самым способом, как опи- 20 сано в примерах 1-10, получают соединения примеров 11-86.

Физические и химические свойства соединений по примерам 11-86 представлены в табл.4 и 5.

Увеличенные активности предлагаемый соединений„наряду с их уменьшенными побочными эффектами, также делают их подходящими для широких вариаций, и, следовательно, изобрение не должно лимитироваться точно указанными пределами. Точные разовая и ежедневная дозы, конечно, должны определяться согласно установленным медицинским принципам. 35

В следующих экспериментах, показывают действие предлагаемых соединений, используют метоклопрамид хлоргидрат (III НС1) и триметобензамид хлоргидрат (TI HCI) в качестве эта- 40 лонных соединений.

Эксперимент 1. Определяют сжимающее действие тестовых соединений в изолированной подвздонной кишке морской свинки самцов Hartley весом при45 близительно 450 г, Готовят неповрежденные полоски 1,5-2,0 см длиной. Эти препараты подвешивают вертикально в ванне для органов, наполненной раствором Krebs-Henseleit s при 37 С, который насыщают 957, О и 5Х СО . Ритмические контракции препаратов измеряют иэотонически. Действие тестовых соединений оценивают как относительHblH процент тестового соединения относительно сокращений, вызванных

10 М ацетилхолина.

Результаты приведены в табл.1.

Результаты табл.1 показывают, что соединение 2 имеет примерно 10кратное и примерно 2,5-кратное более сильное сократительное действие,чем метоклопрамид НС1 и триметобензамид ° НС1 соответственно, Эксперимент 2. Улучшающее действие тестового соединения на подав-, ление гастроинтестинального прохождения у мьппи, вызванного допамином.

Самцов мыши ddY линии весом примерно

22 г закрепляют на ночь и применяют тестовые соединения орально (суспендированные в 0,51-ной карбоксиметилцеллюлозе). Через 30 мин допамин (2 мг/кг), растворенный в физиологическом растворе, или только физиологичесий раствор применяют внутрибрюшинно с последующим немедленным оральным применением пищи, содержащей древесный угол (5Х порошка древесного угля, суспендированного в

10Х-ной гуммиарабике). Через 20 мин животных умерщвляют и изолируют пищеварительные тракты от желудка до слепой кишки. Желудочно-кишечную проходимость определяют расчетом о6щей длины желудка между пилорусом и слепой кишкой и длины, на которую пина, содержащая древесный угол, выводится из пилоруса. Статистический анализ выполняют по методу t-теста

Стьюдента для непарных наблюдений.

Результаты приведены в табл.2.

Таким образом, предлагаемые соединения показали значительное улучшение желудочно-кишечной проходимости, которую ингибировали допамином дозой 30 мг/кг, по сравнению с противорвотными препаратами метоклопрамид НС1 и триметобензамид - НС1, которые делают это в значительно меньшей степени.

Эксперимент 3. Подавляющее действие тестовых соединений на гончих со бак, вызванное апоморфином.

Самцов гончих собак весом цримерно 8 кг закрепляют на ночь. Тестовые соединения (суспендированные или растворенные в 0,5X CNC), применяют орально и собак кормят 45,мин спустя. Затем через 15 мин подкожио применяют 100 мг/кг апоморфина, растворенного в физиологическом растворе, и наблюдают рвоту в течение 60 мин.

В результате этого, противорвотные лекарства метоклопрамид ° НС1 и

1627082 триметобензамид . НС1 проявляют значительное противорвотное действие при дозах 1 и 30 мг/кг соответствен: но. Соединение 2 показывает, однако, слабое противорвотное действие при дозе 30 мг/кг.

Эксперииент 4. Изучение острой токсикологии на мьппах.

Самцов ТСК мьппи возрастом 5 недель 10 используют для каждого определения.

Тестовые соединения (2-4 различные дозы) применяют внутривенно и значения ЛД в рассчитывают, используя метод проб и ошибок. 15

Результаты приведены в табл.3.

Метод использования предлагаемых соединений включает внутреннее или наружное применение, предпочтительно орально или парентерально, и предпо- 20 чтительно смешанных с носителем ôàðìà:цевтического препарата, например в . форме любой из упомянутых композиций или наполненных в капсулу, чтобы смягчить условия лечения и симптомы егo в хНВоМ теле животного. Например, со единения могут использовать в количестве от около 1,0 до примерно 1000 иг в день для орального применения и от примерно 1,0 до 500 мг в день для парентерального применения. Единичная

1 доза, предпочтительно даваемая соответствующее число раз ежедневно в типичном случае, составляет три раза.

Формула изобретения

Способ получения производных бензамида общей формулы

45 где R< — водород, низшая алкоксн, гидрокси, низший алкил, галоген, амино, нитро, цианогруппа, сульфаиоил, который может быть эаиещен низшим алкилом, R - водород, низшая алкокси, гидрокси галоген, амино, нитро, или R и R< могут вместе образовывать метилендиоксигруппу, R - водород, низший алкил, галоген, амино, R u R могут иметь одинаковые илн

4 различные значения и каждый из них представляет собой низший алкил, или К„ и

R< могут быть соединены с атомом азота с образованием 1-пирролидинила или пиперидиногруппы, отличающийся тем, что соответствующий ангидрид, смешанный ангидрид или хлорангидрид кислоты формулы рД -соон 3 где В, R u R имеют указанные значения, подвергают реакции с аминосоединением общей формулы

Ф где R4 и R< имеют указанные значения, в среде органического растворителя ч при необходимости в присутствии основания.

Приоритет по признакам:

05. 09. 87 R (, R1 — водород, низшая алкокси и гйдроксигруппа или R< и В1 вместе образуют иетилендиоксигруппу, R — водород, R4 н R + могут иметь одинаковые или различные значения и каждый из них представляет собой низший анкил, или они могут бить соединены с атомом азота с обраэонанием

1-пирролидинильной или пиперндиногруппы.

2?.09.87 R< — низшая алкокси, R1 представляет собой аМННо группу, R представляет собой галоген.

29.09.87 R < — сульфамоильная группа, которая может быть замещена низшии алкилои, R1 — галоген, R> " водород и ампно R 4 и В могут иметь одинаковые или различные значения и каждый из них представляет собой низший алкил, а могут бить объединены с атомом азота с образованием 1-пирролидинильной или пиперидиногрупп.

05. 10.87 R < — низший алкил, 1 а-. логен, аминогруппа, которая может быть замещена низшим алкилом и нитро, R — водород, галоген и нитрогруппа; R у — галоген, à К4 u R <

1627082

16 лица 1

Таб

1 (М ) Тестовые соединения

6,3 10

1,5 ф

Доза, которая вызывает 50Х-ное сокращение, вызванное ацетилхолином. могут быть одинаковыми или различными и каждый из них представляет собой низший алкил, а могут быть объ2

5

7

14

19

23

24

31

32

34

36

37

38

39

41

42

43

47

48

51

52

53

56

57

58

59

62

63

Иетоклопрамид

<НС1

Трнметобенэамид НС1 единены с атомом азота с образовани= ем 1-пирролидинила или пиперидиногруппы.

6,0 ° 10

4,6 ° 10 т

1,8 10 т

4,0 ° 10 т

3 P, 1P-т

1,6 1р-6

6,9 10

4,2 ° 10

5,0 ° 10

3,0 ° 10 т

6,1 ° 10

6 8 10

4,2 10

1,4 10

1,2 10

4,9. 10

3,4 10, 10-7

3,5 ° 10

3,9 ° 10

6,0 ° 10

1,3 10 (10 с. 10

4,6 ° 10

3,0 ° 10

5, 1. ° 10

6,1 10

4,5 ° 10

4,6 10

1,3 10

3i2 ° 10

9,3 10

4, 2 ° 1(Т

6,2 ° 10

3,9 10

5,0 10 т

16?7082

Таблипа2

Экспериментальная группч

Доза, мг/кг (р.о.) Улучшение, 7.

Желудочнокишечная проходимость

7. + S.Е.

56,5

56,9

71,7

30

58,5

63,4

27,1

32,4

Существенно отличные от групп, леченных допамином, при P (0,05.

" Существенно отличные от групп, леченных дапамином, при Р 0,01 и ц а 3

Табл мг/кг

Тестовое соединение

Контроль

Лопамин один

Соединение 2 + допамин

Контроль

Допамин один

Соединение 3 + допамин

Контроль

Допамин один

Соединение 18 + допамин

Контроль

Допамин один

Соединение 31 + допамин

Контроль

Допамин один

Соединение 34 + допамин

Контроль

Д оп а ми н оди н

Метоклопрамид iHC1 + p,опамин

Контроль

Допамин один

Триметобенэамид ° НС1 + допамин

3

6

19

23

31

32

34

47

48

51

12

11

11

12

12

13

12

11

22

22

22

22

53, Зт.2

31,7+3

43 9+2

53,3+2

31,7+3

44,0+4

50,1+3

25,0+3

43,0+6

51,8+1

35,9+2

45,2+3

54,5+3

32,9+3

46,5 3

50,9+2

32,1 2

37,2+3

50,9+2

32,1+2

38.2+3

190,6

62,6

94,0

39,2

85,1

70,8

74,1

87,1

104, 7

112,2

44,7

61,7

68,5

83,2

85,9

77,6,0 ,2 4-Ф ,0 " ,2 ,7 ,0"" ,4. ,5

- 4-Ф

i/ ,1 ,0 ,4 "» ,1 ,4+

1 ,0 ,2 ,1"" ,0 ,8

20!

9 еч

ВФ

O ф

СЧ

° (Ъ

В л о

В л с л

Оа а л

Ф л

Ф л (СЪ

Ф

Ф

«3

Ю

Ф н

° 0

- .!!

ФО х!

O м

В л

° В (СЪ

В л

i iO ° В

° В ((Ъ

С 4

Ф л

° *

С41 (В л

° В еч

В л (СЪ

О

СЧ

Ф сО

O сО еч

° Ф

Оа еч

В л (О (Ъ

В л л

Оа сО

О

СЧ аСа

Оа еч л

СЪ о

В л ф

С

Ф В

О л

Хес I

O (О

ВТ

В еч сО

Ф

° В

С Ъ

В о

В

Ф с(Ъ

Ч7

° О

° В а е (О

СЧ сО

D сО еч

В еч сО о

Ос сО с Ъ сс

В

СЧ л м еЪ

В сч О л

В

Оа О

ОЪ сО ((Ъ

О О

ОЪ ф

ЧЪ at(о

Оа O О

С Ъ сО О

В м (СЪ

В (О

СЧ Ос

СЧ

В г

00 сО л

Ю ("Ъ сО м (Ъ

00 м (Ъ

00

CO сО с м

D л

Ос (\ (7с

4Ч

00 л

Оа м

В ( (Ъ ф

СЧ ф

В л

СЧ

В л

СО

В ф

ОЪ

СО о х

Ф ° ,Х I

В Ф с(Ъ ф с \

В

О л

° В (4 сО

* (Ъ

В л л

С \

C л (Ъ с с/Ъ с с

В О с4

Ю с м

7 л

Оа с(Ъ г с

С Ъ с

Ос О

С Ъ

С (ФЪ

В

7 (Ъ

СЧ О

В

С л

00 сО

В (Ч с з

an О О О (Ъ (4

1О

Оъ с Ъ о

В

C7t ф О О

С 4 о (С>

Ъ

СЧ

tn

С о О

СЧ

D л сО е

С 4

D О О (Ч

ЧЪ

О с 4

D (1 сО

is ,! в

О х

Ф-(v х

Ю

t4

Ч

t4

В с) а!

I л с л

Ф

Ю

Ю t с (4 х х

3 (.Э

Ч с

t4 (4 х

Ф

Ю (Ф с

tV д

° Ч сс х

° Ъ с с и (Ф

Ю

° 4

+

В( х о сч с

t4

Р .

tt

В( х .3

tlI с

R

Ч х (3

Ч с с4

Ч х

С3

Ч с с(R (4

ВС х

Ф

С3

Ч о

44

Я х

Г.Э

Ю (4

R х

Ф (В

Ю

4 х

3 х о

C с4 н

Рс

4 сЧ л х с и л ц с

С4 н

Са.л

Ю I

Ot Х с (7 (О (с(Ъ

Ю мъ и

Ъ И

-с

ch u с 4 с

N и (aI О ! с х с и ъ (с(л (7 сч х с и а (с(С 4 (Ъ

СЧ

С 4

С4 х с и х а с л

О (Н ф 4 с и х ъ

Ц

z л х

1 х

Iи

5 л

К л ( с х х х

Ф Ф л ес

I ц и

0l Ф

К а

I х

C х!

I !

I ( а л

К х

Ф ъ х !

Ф

It и э х

O (t ( и

Ф 2i (О х!

Ф

CC и

0l

0! Л и се

C0 C

l0 и

Ф

;.й

IC и

0l

Ct и

0l ф

It

C(Ф

% и

0 Х

4(It и

1

Ц х (4 с!

Ц х !

О н с (1 л

I!

Ф4 х и

1 I

h Ч

Ф4 а( х

v o

1 1

1 В

1 ф

0l ъ

Ю

In с

1 (Ф\ о

/;

ЮЮ

I 1

I (4

Х о

E с

I (Ч

° -с М

I е (Ъ

1 с

СЧ са4 (Ч (СЪ

СЧ ф

Ф о

CaI

СЧ

gC 0 /

РА

К о

I С I

Ю !

1 Х ! < !

0 1 1

5 ! I I

Х I

Р ! (с

0 Щ

« I» I (7

I 5 tC I

° с н !

I 1 ! с

I л ф

I .1

Г Т

Ф(М I с"Ъ

I с

44

Ь.

О" (О I мu

Лъ; Ia: (О С

Фъио и л !а! сФ! g (СЪ (О о

Ф Ф ф л

1627082 ut

tt ь

tt с) t4 а (й

° л

an u

О СИ с

Ъ а <

Ч с

Е

° Ъ

tt х (Ф

v с (4 н

Сн.

° л! с(Ъ и (7 Х с

CI а <

Ф с

4!.-.

Сс х

ti (.3 с

t4 н

0 е 1 и

М с гъ и

Ъ с(Ъ «г сС (4

1 1

Р м и

CC 4 М !с л ф

ОЪ

an л с(Ъ (Ъ лл С I

1 е(ь Х ъ ° - с

° 0,at и г(an (4 л - .

Ч

Г

Ф с с (4

Z R ч е и х х В сг

v v

С(4 ! (н

Ю

Ю X с 4

-с1 1

Ю О» Оа о (Р с о !.

00 А

1 РЗ е

1 т )

/- и

16?708-"

ВО М

Ch tc4

В ° лл

<О

СЧ

В о

Ch

В (4

Ю

М Ъ

<В\

/Ъ л

Ch М

С Ъ

В

CI ф л

О<

СЧ

МЪ л

О<

Ст

CO о

МЪ

Г о

СЧ

В л л л

О<

00 л

<О о

О\

CO

ОО п

О<

<О о

<л

00 л

O л

4В

Ъ СЧ лм

a ° л t и

М \

Г

В

<О б (ГЪ л

В

О

CcI

° 0

Ф и л

Ф

Г (Ъ

О\ л е

/< л

<О

<О

МЪ

С Ъ

<О л

СЧ

Ф

<О

<и

< Ъ

СЧ

° О л

С 4

Ч/

<О

<О е (4

<О

<О

Г

° *

О<

В

Ch М

<О <О

Г л л

<и

<О

<О

В л

<О

4п

° В

<л (l

CO

<О

° В о

В

О

<и

В ° В м

<л о л

< Ъ

Ст

Ю л

00 и о л

<О

<О

МЪ

МЪ

00 МЪ

<л п

В (ъ <л п -т

О< л (4

МЪ

О<

CO

В

О\

al

CI

В

СЧ

<и

СЧ ф

СЧ

CO (О

l/\

В

<О

l/\

CO О<

< Ъ

00 л о О л (О

Ю т о п

Ю о и л

О

/Ъ л

Ю

О л О

C) л

С 4

МЪ

< п

СЧ л п (4 л

<О л

О О

<О О (О 00

С Ъ о

О<

О<

Сг\

О<

< /Ъ

О\

<О

В В

МЪ ф

<О л л

< \

О (4

О<

In

< О (Ъ

<О

<л м

<О

<О л

CO

М \

Г

С 4

Г (4 (О л

О

М\

О л т

О (Ъ

<О гп

tX)

4/Ъ л л

<О

< \

° /l

<О л

< \ О

МЪ о

Ст

<О и и

МЪ О

° ° (В\ л О

< Ч

< \ О ( о

Г

С Ъ

<О

СЧ л

<О

Г М (О

<и б

< 4 О

< Ъ (4

Г 4

° 0 (О

l/l

l/l

<О л

О

° /\

О«л о

0 ai п

< <

CO

С 4 п

ОГ

С0 (4 п

М \

<л и

Т

CO

< т т и л

< с

Г( х

С 4 и

° б л

С

v х (n и хс.с

l4аЪ <МС п< (/4 Х

М,-t Сf ° Ы с-..--и О

ВО р х

I 4 н а н,>

v и <.

М и х с

lf . т

In с

МЪ

<В с г. (r4

<В И

<Г (, Ве -.<р (4

r.

ln

/ 4 т

В<

Ве

I х (4

< 4 х

С4 х н

Г<

° n и

t4

4.4

М «I и<0 I

ы-= л

С 4

I u

МЪ Ы

Г а

/4 и

-т и

< с

1 с а и (! — c

I о

С<

М ! а .«4

Г

C I 4

<;

1 и

Г 4

<л и

< 4

I е

< I

<-:

С (4

-т о .т

Г

1 C. f

< < 0 С

С . т

СЧ . и

:<. а; 4

Г <44 а

° а

I а и

0 М

° 0

;т (4

/ (-! а х<

I и

Ch Х с

4.4 (: с с .В <С 14, I

CI (:. а4 (4

Ф

Г 2 r Х к к х к с ( х х у

Ф В (О (О I0 Щ к

III

Y х

04 х х (/

04

I0 Х

С» 4

C Р

Р

С

Ое 0

1 1

ДБ

0f

1 X

I гр е4

Ч.

nf х и

I О/

1 I

З РЪ и и

В./ г

1 I

/ и

l4a

Ре х

V 0 /

04 0 1 1

Х Ч О х

o o

В !

1 и

I Х m

<0

1 X

04 1

X л х m m m m x Y и мЪ ln

Ф О Х

° 4 . ( ч и

1 Ф 1 мЪ 1 еп и

m 7

1 1

Х Х

7 7

СЧ Сс!! еч и й

1 m

44 44

О! faI

u . u

Ь3 Ы

7 7

С0 1

А ф а м А

СЧ (Ъ

ВФ ВФ еч еч л

СЧ

Э ОЪ

ЕЧ СЧ о

М hl

О л м м б< с о и и

Z 7: р р

° 4 И

Я »« и и

I к х (Й с

4 с

;т

<, о н ъ

< 4

<(4

< 4

ВО

<О

Г х н и и с

В< г а и о н х

< ) р. с и х

A и

ГР и

О о и

0 и

t4

< > с и

Я х и

< ) ° < о

< х

v O

X:

I4 и и

43

Г

1 С. т и т <41 о (О

<О

<. ГЧ

В м

<О

° а\ с

° <

В л

04

< н

Г< и

i а и! <. т

<П о и х мт

Ih о

4<

В

° н х

Г( (4 и

1

1 к х

1 с (c х с

С

1

<О с

° т

С4 х и

1

Я

4ВЪ

I

=<.

Г

-т /

4 4

СЧ СЧ

<Г

1627082 (Ч ф лОЪ; Ф в Ф е Ф е м D м

Л СО43 ф

° Ф б ф л ф

4О м(ее

N СЧ М

Ф Ф В л ф л

° 43 ф ф л

Ф В л ф л од

Ф Ф л

° - 4n

Л N Ф в м н

СЧ о сч

Ф»

4О

Ф л

О4

Ю

О\

СсЪ о

- ° В

Ю сч

Ф

СО

° s ° ° ев

° В е °

g м с

В Ф Ф со 4О сф

ВВ + ° ее

ВВ Ее

ОЪ

° 4О

° ° л л

ЕВ ее

° ° ° 4a w

Е( о сч о

O в Ф

° Р ев

Се(О ев ее

ЕЧ ОЪ

О е«

Ф в О 1О

В ев

Ю

an

O л

3 л

° В л

О4

Ф п

ОЪ л л сЪ О 43

° ° в О 1О IO м ю

Сеl Оа

В в л л

° е ее

Я Й

Ф ° ° Ев

° ° о

1О

Ф л

° °

3 ф

i4l я м

° О ф мЪ

° О мЪ О л an О еч D О мЪ а

О мЪ

СЧ Ю

Ф В мъ Сп

О л

g an

СЧ О

О

О4

СЧ

О ем

ОС

A о л р

4 \ О ь л

СЧ

Ф о л

Ф ° мъ сп.

СО л л

СФС ф

О мЪ

Ф ф IO о сч о

Ф

О

N еч

Оа ЕЧ Оа мЪ Е мЪ

СФ(Л

О ОЪ

° °

Ю CO

Oi сс3

О мЪ

4О

СЧ

СО

СсЪ о е

N мЪ

С Ъ о

Ф Ф

N м е е

N л ф л л л Ю л

° ° ° е О Ctl

В

4О

Ф Ф °

° Ф О

Ч3

° Ф ° ° мъ сч мЪ сЧ

В О О л

О1 л е С л л

° Ч еч л

В в с л

N С Ъ

N О

В Ф

С ф О ф CO

В мЪ О мЪ

С Ъ

an

Ct3

О ф\ е мЪ ее еб »в

° В Ъв

ОЪ мЪ

Ф мЪ о с

° В м °

С! мЪ О

В е

О сч

С О

° ° ф

Ос мЪ

Се! мъ е

ОЪ

О мЪ в в ф.

О мЪ О .О

О мЪ

Ф В ь Ю

О мЪ ь мЪ е ф

In мЪ о

СЕЪ СЪ

Ф С

СЧ % СЧ

СЪ ОЪ О\ е Ф В

Щ N c мъ о мъ

О

ОЪ сч О мЪ

ВЪ е о.ь м

° е

С ф

С 4

4е ь с

Ф

И «4

«v нХ

Ф о

Се

v с

° 43 х с ч

w 2

v u и и!

° 4 с а е

С4 х н

0 а4 с

2 ч н м

N с л

2 c х

О н

v м к

44 х

CI и с и и

Оъ 343 N о 1ОО х и (С. 4 л и

О COO

Сл ОС ло о

13 МСЧ Х

Ор,л и о.NÎ 143 ф г мЪ И

141 ! о въ v мЪ

О .т и

СС3 ! е

t v

-t <

С Ъ о и

М3

l C

С 4 Ц о < л С Ъ И

СИ

o l ñ

uv c

М3 гъ +

С о

Са! ! с мЪ И ое

ОО л е х

1 С

О и л Ы

1

v c

Il Й

kgb

5 (( с м х

3 э

ДЯ

3 х

С 4 с х

34

l Е

3 с. с

It 43 х

1 х с ! й

4

X ! х (е

1 1

t3 О

l 1

443 а ° н л

СО С43 х л

СО 4С и

С 41 С

Лс. Йа

1 1

l с х

4 с с с х

С (е !

Е3» С4С»

1 Л сс! Л L4

3Ч а

1 ь б

ЪС

1 ь

О( х и

1 е в е3

1 е t

1 1

О ф

1 и й и Ф

1 У 1

Х М Ф Ф

3N Ф 1 333 CC

I 1

t Ф В

1 1

Ф В Ф

1 1 1

Ф Ф Ф и Ф Ф и Ф Ф Ф Ф

1 1 1

1 I

Ф t (c Ф

1 1

Ф В Ф!

44 о ФоФ, о

1 I и 1 1

4Ч 4 Ъ 1 Е ем О O

Y = Ф .ь 1 м О и (W х 1

I О.т мЪ О Л мъ мъ мъ мъ

Я

СЧ С Ъ

Зв с4 о н 44 х о3х

° 4

0Хил

---Ь! 0

44-- м IC

Ф л Ф е

9 е

u v

° 4 б

44 м м Се с î î с

44 М М М

2 2 2 К

4 Ч °

0 ОФ40 О

-u = -0

° 4 мХ 44 нХ

ФхиХХВС е е е Ф

0 v u o о о и 4

И (4

ФВ л 443 е е4 ф

О ОО(О !ф

Л 4(Х «Х Х

4!С(О!С ф @4 О И МЪ И О И л и О О3 О О3 ф (О

0 х о

° 4 44

К R и х х

О

u u с и м

t3 о ко

N I C

Х 44

G I 4 фuo а.

- 3*3О и х м м с с и а к ь д х х

У g

v u о î с

Ы ее 2. и дИ „-0 х "х х х х» е е е

И 0 И о м и

l43

1 е И мЪ о о ыо

-КсСС чХ (О v l o о иф 4< и о о(фо w с C 4 в

М ВС с с л е х х

М 4» х о

v v с.!

Сс(1 Се! и сс

О Сс3 с !

44 Ч с.4

О 4ф

26 ааъ ф сч

C4a OI аГ4 нЪ аО л

CO

С0 гг

4O Оа л ОО в в

° О Ф л

CO в

Гг л г в аО в В г л ф

В R e

4a4 аО аО СЧ в л ЧГ л а в аФ

Ю в

4ГЪ ф ф аГЪ л а1 в

О л о в аО

В л

Ф с в аГЪ

Оа

444 аГ4 ф аО аО л в аСЪ

ОО

В г

° 4 в

° в в аО

С Ъ

IPI в агЪ л в

4 Ъ чЪ

СЧ в

ОО аО о

4 Ъ л ааЪ

О

4 Ъ

В гъ

О м

Оа

4 Ъ ф аО аО О саЪ

Оа л

ОГа

CO ф гъ

Оа в

4Г4

О м

МЪ ф .Ф аО

ОО

С0 о агЪ

О0

ОО

С Ъ

Оа ОО а 4 О\ Cla

В л л ф

4Ъ аС л аГЪ

Оа ав аО

СГа

В о

СЪ о

CCl а чЪ

О г

Ъ аО

СО л

СЧ

В аГЪ

СЧ

I/\ в

О

СЧ ааЪ

° в

СГа

«О в агъ

СЧ ага аО

44Ъ

ОО агЪ гч

С 4 л о

4XI

4 Ъ

ОO аО

° В аО

СГа ааъ агъ о

ОО г ааЪ

О л и а ъ чЪ

° В л

It4

4О аГЪ

СО ачг

P аГЪ л

С0

Q сч

7 аО а Ъ

О аО г

O\

Ъ л

ВЪ

СО

I аО ага агЪ а \ аЛ

О ааЪ аО

О

Оа л аГа л

СЪ а а ааа у а у у

t4 с а

Ia. аа х

44

v ч с и

О. ч а х

В

v ч с . !" х и

Ва с

00 D ач х

° а

В4

v ч O

1 о с с

t4 с

О.л и

° 4 СЧ tJ

Il4 ч с аа

Ж и

Ф

Е о х ч

С

O о ав с

Га

f4 н о ав а к а 4 а га с ч

О ч и х о о а» гс

4В аа

44 о

° а о с

t4 и

4-4 Т

С 4

И 4

444 о

444 л аО! х

ССЪС и В 440 ав Ol lla оСЧ ф

С СЧ

° 4и 1

О Г л сч а ъ ага с и ага 444 ч а ас ч .н х

Г а ааЪ

4 4 Оа

° Огч

1 1 чф

«и

«ч.г СЧ

r СЧ х гС 4

u D

IaI г фо с

v ю

< Оа

2I р а и

Х

r.

4 х

Х

i!

Ц

Оа

34 ! с

Ц

I»

Cl

It и

Ц

X ф

1 с у с

1 с =

Са С

О;

Г. с

3(5(I е с

1 с е

1 с

4l 1 с

В !

1 с я

Ig t

t IO

gI c

Я

И

44Ъ

Р.".

Х !

° 4

Ol !О

4Ч СЧ

Ф

СЧ

° н е

Y i с, 444

44Ъ

СЧ гч о гл

Ю л

° - СЧ IO 4S1

° 4 с и

44

v о

t4 х

40 и

В и с

00

44 и

В и

Ва с

Р

t4 v

v аа

OI и и

Ва с ч х

t4 ч v

О о ч

° Э о о м

Л аО в н

ВВ ВВ

° ф аФ М в аФ О аО Ф

ОЪ О

О ааЪ

t г О

В о

С4а Т

Ф

° О О

-о ил

40а гв .

С 4 С

v D фф Ог

У га

Э д с г

Е ч к

1 х с р

С О, 1 е

X 1 м s

И е 1

1627082

1 1

Оа л л и б

1 I ааЪ

44 f к х с

Оа и О ас 444 ОС л м

Оа ф в в л ф с,В ° в

О 4Ф м Ф в

Ю аО

44Ъ 1

С С Ъ ф аО аО

ВО р гъ в ф г в

ОО

ОО Оа

СЧ О в

° ВГ аО л т

СЧ 44Ъ ф аО аО

44 с с н аа

ОЪ Х

Ь . -4 Ia.

-u нХ н а о

-v v х.

v c

44 и

4 СЧ 44

u w 4 л

I-XC0 с!с

V tv О М 444 IXI.!a 1

I s

СЧ 1 а °

Ч с и

2 . ги

44 х о и

4t

j в

О\

О аО

\.

4 \ в

О агъ н

t4 с ч а"

С Оъ

Ч I" V х "х х са

О о а о и

Ю

О, л

Cl р: л g

1 х

1 !

27

1627082

Ю фь л ф Ф Cll

1Ч л в в

О О О фъ м

О4 Л в Ф

0Ч

Ю

4О

Ф о в в

Ф в

4О

° в

0 4О 0

О О О в б Ф в

О 00 an О л в

44Ъ в

В ° ъб еч

44Ъ

Л 44Ъ О а о

4 Ъ Я О

4Ъ 1Ч

О М в о

Л О фь

ОО в

44Ъ

44Ъ

44Ъ

Cla в л

Л ЕЧ Cla

Ю ф 4Ч в Ф в

О Cl О

CO

IO

° °

Ф в

° n

° Ф

О в

4О

° °

4О С4 4О

С1а 0 О

Ф в

ЕО 4Ъ 4Ъ

4в! иЪ

4ф

44Ъ

an в О о

<ч ю а

Ф в

О 4О

Л an 4Ъ

СЧ

:О л

afl

D л

4О ф4

Ф

an

an и х сч

° 4 о

Ю

Ф4 к

44 х

О 1

ЪФ

« х

Ю о л

Ъ х

1 O

an u

44Ъ Ы

4Ъ л х

1 G

0l! х

4Ч И

40 Ш

Ю

Ю V

4О <

-т и

О lal

Ю

v О

Х

l«

О й

1!

Д

Х 3 40

1 с

1 с с

1 Г C 1

X X

0l 0l

04 01 1

Х М

1 !

1 1

44Ъ

7 хag

144

1б

В

О м м м cv

° 1

1 иЪ О л ар л л л л ч о к х

° C

V Ф4 и

Р.

° 4 с о и

141

1 С сп о

О4 <

44

Ю

К Ф4

Ю

ti СЧ

v-Ю

Ю4 Ф4 х х

aaa cI V

-Ю -Х

V 4О,. б4

Р4 л .- Ьм

-v-х чl

4Ч 01 41 И ф Ям tal

44

Ю

44 о

Ю

44

Ю

«! к

Ф х

1 х

О

Зо

Ос.е Q

Ц е л

Х в

С4 л .«5

1»

00 с an в в

43 an

« (» I в в л л

I о еч в л мЪ мЪ в

an an б в х

С4

° ° м

5

ОЪ ф В

16

В

3 сч л л O

«« (Ч

I (Ч (»Ъ « б

Е4 С»

° в х (Ч (4 мЪ

«х еъ

В л

3О вл

5 л х 5 сч (О\ л

Ф °

О еЪ

О3 Ос ф О( (ч м е

an ф л

О\ «

-x О е в Х

Л 43

I!» г л

C3 II в в ф

О Х

«(Ч

° ф съ ф ((О(Х

° C4

an C

an (C3

С4

С4 б !

«Ъ

О((Ч

N Oa в в (ч м

«(X3 х м в (Ckq

Р (3 °

1 Гф(Ъ й

-т о

И оо

-т о

43 и

oS мЪ В

43 И ф О аО Р

« а

1

v (,3 Cl

° мЪ

° м (б\ п в л (»3

Ф

° м

ОЪ ° ° (Ъ ф ъ мЪ

С4

Ф

«М л ° °

С4

«Ф

° м м

О ъ,Г

3

j х

O о

3« (0

I0

Ф х а

Ъ

6 !

Й

Й

3 и

Я о

C3I !

ИЪ

1 Ъ еч (O о

ФО

Ев

4t

4 ЪР

CO Х

° 0 СЧ в Г Л

ОЪ Я

"((Ъ

X4C в

° I

«

Cl I

1Ох Ъ л

* в еч ц е еч .33 CO C4 в ,„(Ъ

0 л б»

X 5.Ф е 1» х

° О 40

«б 5

° I»

Ю

Оа еЪ аО

»» в °

1«

3(! ° «Ъ Ф х сч

ЧФ 1»

1Ь27082

Oa ° л Оа е

«л в Ц л. чих Vl сч(О g л (0 в «Ъ

1» (» сч х ! ° мЪ

3 °

10 С0 мЪ

-3 е

С4 с(«

5 ( мЪ ° ф О Х (4

43 3 II ел е в g

5 (4 (» °

«Ф мЪ

° «» л еъ

CO (Ч ° Cl мъ

° 3 (3

« (» х сч мъ

\ ° сч an аО Ф

«о ° (Ч

° (3 <

«(» х

О an СЧ в « мъ (4 Ф

И мЪ (Ч Ъ Ф е (» х

С4

С4

О . л

Ф»

5 х (мЪ еЧ

«(«I ф ° ф

И ° и

С»

С4 мЪ ф

43 («3 с Ъ ф

° в

«((лл ц

X 3»

O хлр ! (ЧЯН

c4,О Х ф!

Ф

О

° nr

Р \ *

II ((«в

«аО (Ч (Ч

«1» а (ЧО мЪ мЪ О °

° ф т л

В

5 5 ((» °

Ц О О в и ° х Ъ Ъ»«

Ф

Y в

3 в л х х

С4 х е ф о в (< ( сч «

Ф t с \

««ап (Ч . мъ в а

Ф Ъ ф ъГ

5 (» г ° C4

Ц (II

° мЪ мЪ

° 0 (C3 ап»

«« °

° мЪ

40 МЪ 3 3

«л

««3 55 л х 5(х 5 сч I»

4«РЧ

Оа С4

С Ъ ° (Ъ мЪ! О ° е «ъ ф гс е(Д г е!

1» ° в (» х х х

an еч сч an в» в» мЪ Со (еъ О

Ф ф(Ч Ф

«

° - дл «Ъф

1627082

2 В ч

В

bI ф

О «

° « а

ВЛ

1« Q

1 а

Цл .Й о со

В еч

1 ф еч

В а еч м

vv ь лв

В « еч м л

z а 1

Р Cl о

« еч

I л ч еч еч

Мф

clcv л О

° Ф 6

О о

Ф с

Ю с

О

1

Ф ф

I.

1м м1

6Сс

Ф ее о

М

Фе

I еч

CO

Q « а « л

Я аф В

C Ы ч

° Я gf чс ч еч

11 Qi °

М Ф

° зо °

В

° л > й(CS лй,Фь еч

М.- В

Ч О Ч л Печф

«

«л

ОО

P --"Е й/ чcvC gч

9 фф °

° ъ ф

° М

CO

° « еч щ еч л а ф «« и ч чв

« и ° Ф ° м л

ЪФЯ а«)

ЛЧОЕ Е еч ° о « ч ъ ° еч

«1 ««

В .а б

ЕЧЬеф ф

«1 «

" йЖф

gee еч Г Ъ.Г « а л

COOOа

ФC) L а еч ч

O ° а ф «ч ал л

Cl О °

t4 В О Ж Ж

«Ф М ° ъФ О(CO еч еч

«Ф а лч еч

«ф а «)

ЕИ, ч -еа Q сО е» еч

° О еч Ъе- а

«ф

cf "О1 ал

ЕО ч еч о ° еч е в

Ф

«ч ае«ec

Оа 1 11 л л

° IP В ф В «ССС еч ф л «

Я « о м исВ

° Ф а ° ф йФ I аеЧ а->М л л

Ееч цл л ф а ° °

° fi_#_ g с

Вф\ ф\

° Ф ф

Ф °

° ф

° ль

Ф

cCЬ л а

Й ф о °

Ch ° ф Д еч >