Способ получения водорастворимого бензафлавина

 

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается способа получения водорастворимого бензафлавина. Цель - повышение всасываемости целевого продукта. Способ заключается в смешении в механическом активаторе (Л - 4КД) бензафлавина - циклодекстрина в присутствии гексана, или циклогексана, или пентана, полученную смесь подвергают механической обработке в течение 30 - 60 мин, при центробежном ускорении 20 -60 g и определенном соотношении бензафлавина и - 4КД. Предлагаемый способ обеспечивает увеличение растворимости, что приводит к повышению всасываемости.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения водорастворимого бензафлавина. Целью изобретения является повышение всасываемости целевого продукта. П р и м е р 1. А) Процесс получения комплекса. В барабан механического активатора (планетарная, шаровая и др. виды мельниц) загружают 200 г стальных шаров диаметров 8-10 мм, 1,0 г (0,0012 моль) бензафлавина, 6,78 г (0,006 моля) β-ЦКД и 1 мл гексана. Эту смесь подвергают механической обработке в течение 40 мин при центробежном ускорении 40g и постоянном охлаждении стенок барабана водой. После чего отделяют 7,65 г желтоватого порошка от шаров и проводят анализ на содержание бензафлавина и окисленной формы. Содержание бензафлавина в этом примере равно 12,5% Контроль за окисленной формой осуществлялся качественно по отношению оптических плотностей на длине волны 446 нм (максимум поглощения окисленной формы бензафлавина) и 306 нм (максимум поглощения восстановленной формы бензафлавина). Данное отношение не должно превышать 0:05, в примере 0,032. Активированную смесь бензафлавина и β-ЦКД переносят в колбу на 0,5 л, заливают 300 мл 30%-ного водного раствора спирта, нагревают при постоянном перемешивании до температуры 50^оС и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. После чего раствор фильтруют от остаточного бензафлавина и инородных включений, фильтрат центрифугируют, выделившийся осадок лиофильно сушат. В результате получают порошок (комплекс), содержащий 9,05% бензафлавина (Д⁴⁴⁶/Д³⁰⁶ 0,034). Данные рентгенофазового анализа свидетельствуют, что полученный порошок не является механической смесью бензафлавина и β-ЦКД, а представляет собой, по-видимому, комплекс включения. Методика определения сроков годности бензафлавина и комплекса. Образцы комплекса бензафлавина, полученные в разных условиях и исходный бензафлавин в количествах по 5 г, в однотипной упаковке (стеклянные, затемненные флаконы, закрытые пластмассовыми крышками) закладывали на хранение в термостат при температуре 50^оС и выдерживали в течение 23, 46 и 69 сут, что соответствует 6, 12 и 18 мес. хранения. По истечении срока образцы анализируют на содержание бензафлавина и его окисленной формы согласно описанной выше методике. После 46 сут содержание бензафлавина составило 8,23% отношение оптических плотностей 0,038. Сохраняемость определялась как отношение содержания бензафлавина в комплексе после 46 сут хранения к исходному содержанию бензафлавина. В описанном примере сохраняемость составила 0,923. П р и м е р 2. При соблюдении условий примера 1 механическую обработку смеси проводят в течение 30 мин. Дальнейшее выделение и анализ ведут аналогично примеру 1. Содержание бензафлавина в смеси равно 12,7% (Д⁴⁴⁶/Д³⁰⁶ 0,024-0,028), в комплексе 8,33% cтепень комплексообразования 65,6% сохраняемость 0,948. П р и м е р 3. В барабан механического активатора загружают компонентные и мелющие шары по примеру 1. Смесь подвергают механической обработке в течение 60 мин. Общее содержание бензафлавина равно 12,4% в комплексе 9,77% (Д⁴⁴⁶/Д³⁰⁶0,045-0,048), степень комплексообразования составила 78,8% сохраняемость 0,912. П р и м е р 4. При соблюдении условий примера 1 механическую обработку смеси проводят в течение 20 мин. Содержание бензафлавина в смеси равно 12,8% в комплексе 6,10% (Д⁴⁴⁶/Д³⁰⁶ 0,020-0,023), степень комплексообразования 47,7% сохраняемость 0,858. П р и м е р 5. При соблюдении условий примера 1 механическую обработку смеси проводят в течение 70 мин. Содержание бензафлавина в смеси равно 12,3% в комплексе 10,26% (Д⁴⁴⁶/Д³⁰⁶ 0,109-0,119), степень комплексообразования 83,4% сохраняемость 0,801. П р и м е р 6. В барабан мехактиватора загружают исходные компоненты и мелющие шары аналогично примеру 1. Смесь подвергают активации в течение 40 мин при центробежном ускорении 20 g. Содержание бензафлавина в смеси равно 12,6% в комплексе 8,81% (Д⁴⁴⁶/Д³⁰⁶ 0,022-0,026), степень комплексообразования 69,9% сохраняемость 0,951. П р и м е р 7. В барабан мехактиватора загружают исходные компоненты и мелющие шары аналогично примеру 1. Смесь подвергают обработке в течение 40 мин при центробежном ускорении 60 g. Получают порошок с содержанием бензафлавина 12,4% в комплексе 9,60% (Д⁴⁴⁶/Д³⁰⁶0,040-0,044), степень комплексообразования 77,4% сохраняемость 0,907. П р и м е р 8. В барабан мехактиватора загружают исходные компоненты и мелющие шары аналогично примеру 1. Смесь подвергают обработке в течение 40 мин при центробежном ускорении 10 g. Получают порошок с содержанием бензафлавина 12,7% в комплексе 4,36% (Д⁴⁴⁶/Д³⁰⁶0,018-0,023), степень комплексообразования 34,3% сохраняемость 0,818. П р и м е р 9. В барабан мехактиватора загружают исходные компоненты и мелющие шары аналогично примеру 1. Смесь подвергают обработке в течение 40 мин при центробежном ускорении 80 g. Порошок комкуется, содержание бензафлавина в нем составляет 12,3% в комплексе 10,46% (Д⁴⁴⁶/Д³⁰⁶ 0,266-0,277), степень комплексообразования 85,0% сохраняемость 0,756. П р и м е р 10. В барабан механического активатора загружают 1,0 (0,0012 моль) бензафлавина, 5,45 г (0,0048 моль) β-ЦКД и 1 мл гексана. Процесс активации, выделения и анализ проводят аналогично примеру 1. Получают порошок с содержанием бензафлавина 15,4% в комплексе 10,7 (Д⁴⁴⁶/Д³⁰⁶0,028-0,032), степень комплексообразования 69,5% сохраняемость 0,934. П р и м е р 11. В барабан механического активатора загружают 1,0 г (0,0012 моль) бензафлавина, 8,17 г (0,0072 моль) β-ЦКД и 1 мл гексана. Процесс активации, выделения и анализа проводят аналогично примеру 1. Получают порошок, содержащий 11,0% бензафлавина, в комплексе содержится 8,54% (Д⁴⁴⁶/Д³⁰⁶ 0,021-0,025), степень комплексообразования 77,6% сохраняемость 0,962. П р и м е р 12. При соблюдении условий примера 1 в барабан мехактиватора загружают 1,0 г (0,0012 моль) бензафлавина, 4,08 г (0,0036 моль) β-ЦКД и 1 мл гексана. Получают порошок с содержанием бензафлавина 20,1% в комплексе 6,51% (Д⁴⁴⁶/Д³⁰⁶0,071-0,082), степень комплексообразования 32,4% сохраняемость 0,798. П р и м е р 13. В барабан механического активатора загружают 1,0 г (0,0012 моль) бензафлавина, 9,1 г (0,0084 моль) β-ЦКД и 1 мл гексана. Процесс активации, выделения и анализа проводят аналогично примеру 1. Получают порошок, содержащий 9,8% бензафлавина, в комплексе 7,75% (Д⁴⁴⁶/Д³⁰⁶0,024-0,026), степень комплексообразования 79,1% сохраняемость 0,944. П р и м е р 14. В барабан активатора загружают 7,8 г бензафлавина и 1 мл гексана. Процесс диспергирования и анализа проводят аналогично примеру 1. Получают спрессованный порошок, содержащий 93,4% бензафлавина, практически не растворенного в воде, отношение оптических плотностей на длине волны 446 и 306 нм составляет 0,490, сохраняемость 0,606. П р и м е р 15. При соблюдении условий примера 1 процесс активации смеси бензафлавина и β-ЦКД проводят в отсутствие гексана. Содержание бензафлавина в смеси составляет 12,5% в комплексе 7,28% (Д⁴⁴⁶/Д³⁰⁶ 0,411-0,423), степень комплексообразования 58,3% сохраняемость 0,851. П р и м е р 16. При соблюдении условий примера 1 процесс активации бензафлавина и β-ЦКД проводят в присутствии 1 мл пентана. Получают смесь с содержанием бензафлавина 12,6% в комплексе 9,03% (Д⁴⁴⁶/Д³⁰⁶ 0,034-0,035), степень комплексообразования 71,7% сохраняемость 0,930. П р и м е р 17. При соблюдении условий примера 1 процесс активации пробензафлавина и β-ЦКД проводят в присутствии 1 мл циклогексана. Получают смесь с содержанием бензафлавина 12,2% в комплексе 8,97% (Д⁴⁴⁶/Д³⁰⁶ 0,028-0,031), степень комплексообразования 73,5% сохраняемость 0,929. П р и м е р 18. В барабан активатора загружают 7,8 г бензафлавина и диспергируют в условиях аналогичных примеру 1. Получают порошок с содержанием бензафлавина 95,7% практически не растворенного в воде. Отношение оптических плотностей (Д⁴⁴⁶/Д³⁰⁶) составляет 0,373, сохраняемость 0,643. П р и м е р 19. Механическая смесь 1,0 г (0,0012 моль) бензафлавина и 6,78 г (0,006 моль) β-ЦКД анализировались согласно примеру 1. Содержание бензафлавина составляет 12,8% в комплексе 0,02% стeпень комплексообразования 0,2% сохраняемость 0,850. Из приведенных примеров видно (примеры 1-3, 6, 7, 10, 11, 16, 17), что только совокупность заявляемых параметров обеспечивает получение комплексов с 8-10% содержанием бензафлавина, растворяемого в воде и устойчивого при хранении. Таким образом, использование заявленного способа позволяет синтезировать комплекс включения бензафлавина в β-ЦКД, что приведет к увеличению растворимости бензафлавина в водных растворах.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМОГО БЕНЗАФЛАВИНА путем смещения активного вещества с β циклодекстраном, отличающийся тем, что, с целью повышения всасываемости, в качестве активного вещества применяют 2,3,4,5-тетрабензоил-5-ацетил-1,5-дигидрорибофлавина, смешение проводят в присутствии гексана, пентана, циклогексана, смесь подвергают механической обработке при комнатной температуре в течение 30 60 мин при центробежном ускорении 20-60 g и соотношении b циклодекстрина и бензафлавина 4 6 1.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Номер и год публикации бюллетеня: 8-2000

Извещение опубликовано: 20.03.2000        

---