Ди-(3-диэтоксифосфорилпропил)овый эфир n-ацетил-dl- глютаминовой кислоты, обладающий гипертензивной активностью
Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, в частности к ди-(3-диэтоксифосфорилпропил)овому эфиру N-ацетил-DL-глютаминовой кислоты, который обладает гипертензивной активностью. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут гомолитическим фосфорилированием диаллилового эфира N-ацетил-DL-глютаминовой кислоты диэтилфосфитом в присутствии ди-трет-бутилпероксида при 130 - 140oС. Выход 87,3%. Брутто-ф-ла C21N41NO11P. 4 табл.
Изобретение относится к химии фосфорорганических производных нейроактивных аминокислот, обладающих сосудистой активностью, а именно к ди-(3-диэтоксифосфорилпропил)овому эфиру N-ацетил-DL- глютаминовой кислоты (I) формулы 
-(CH2)3-O-
-CH2-CH2- -
-O-(CH2)3-
который обладает гипертензивной активностью. Целью изобретения является повышение гипертензивной эффективности фосфорилированных производных N-ацетил-DL-глютаминовой кислоты. Поставленная цель достигается описываемым соединением I, которое обладает высокой гипертензивной активностью и обеспечивает быстрое прессорное действие. Соединение I содержит в своей структуре биологически активный субстрат N-ацетил-DL-глютаминовую кислоту, обеспечивающую центральное прессорное действие, и липофильные легко удаляющиеся при ферментативном гидролизе в мозге сложноэфирные группы 3-диэтоксифосфорилпропильные, обеспечивающие эффективный транспорт субстрата через гематоэнцефалический барьер в мозг. Повышение липофильности 3-диэтоксифосфорилпропильных групп путем замены алкила с метильной (известное соединение, ПИР-87-2-0) на этильную приводит при некотором снижении максимального эффекта в одинаковых дозах введения (за счет уменьшения массовой доли субстрата и увеличения массовой доли липофильных транспортных заместителей в препарате) к значительно более быстрому гипертензивному действию. Новое фосфорилированное производное N-ацетил-DL-глютаминовой кислоты получают гомолитическим фосфорилированием диаллилового эфира N-ацетил-DL-глютаминовой кислоты диэтилфосфитом в присутствии дитрет-бутилпероксида в качестве инициатора при 130-140оС и молярном соотношении диаллиловый эфир: диэтилфосфит: ди-трет-бутилпероксид 1:6-10:0,02-0,05. П р и м е р 1. Ди-(3-диэтоксифосфорилпропил)овый эфир N-ацетил- DL-глютаминовой кислоты (ПИР-87-16-0). Смесь 6,7 г (0,025 моль) диаллилового эфира N-ацетил-DL- глютаминовой кислоты, 26,4 мл (0,200 моль) диэтилфосфита и 0,23 мл (0,00125 моль) ди-трет-бутилпероксида (молярное соотношение 1:8:0,05) нагревают в стеклянной ампуле в атмосфере азота при 130-135оС в течение 4 ч. Избыток диэтилфосфита отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 100 мл этилового спирта, перемешивают при комнатной температуре в течение суток с 5 г активированного угля, фильтруют, из фильтрата отгоняют на кипящей водяной бане этиловый спирт, остаток растворителя удаляют в вакууме при 100оС и остаточном давлении 2 мм рт. ст. получая 11,9 г вязкого светло-желтого продукта. выход 87,3% nD20 1,4690; d420 1,1890, MRD: найдено 127,208; вычислено 128,081. Найдено, С 46,10; Н 7,96; N 2,73; P 10,85. С21H41NO11P Вычислено, C 46,24; H 7,58; N 2,57; P 11,36. ПМР-спектр, 
м.д. 1,26 т (7 Гц, 12 Н, -С-СН3); 1,46-1,90 м (10Н, -СО-С-СН2-С-СО-; -С-СH2-СН2-РО-); 1,95 с (3Н, -СО-СН3); 2,36 т (7 Гц, 2Н, -СО-СН2-С-С-СО); 3,80-44,4 м (12Н, -РО-О-СН2-С, -СО-О-СН2-); 4,58 кв (5 Гц, 1Н, -СО-С-С-СН-СО-). Спектры МПР регистрировали на спектрометре "Tesia BS-567 А" в режиме FT при 20-25оС, 10-15% -ные растворы в дейтерохлороформе, внутренний стандарт гексаметилдисилан. Полученное соединение I по данным тонкослойной хроматографии не содержит примесей диаллилового эфира N-ацетил-DL-глютаминовой кислоты и диэтилфосфита, хорошо растворимо в хлороформе, этаноле, диметилсульфоксиде. Соединение I растворимо в воде. Были исследованы сосудистая активность и острая суточная токсичность соединения I. Влияние ди-(3-диэтоксифосфорилпропил)ового эфира N-ацетил-DL- глютаминовой кислоты на показатели кровообращения изучали на наркотизированных нембуталом (50 мг/кг, внутрибрюшинно) кошках массой 2,0-4,4 кг. Минутный объем кровообращения (МОК) определяли методом термодилюции. Частоту сердечных сокращений (ЧСС) подсчитывали во II стандартном отведении. Расчетным способом определяли ударный объем (УО), общее периферическое сопротивление (ОПС) и работу левого желудочка (РЛЖ). Острую токсичность исследуемого вещества определяли в опытах на белых мышах при внутрибрюшинном введении. При подсчете ЛД50 использовали метод Прозоровского. Прессорное действие и острую суточную токсичность изучаемого вещества сравнивали с таковыми у мезатона, широко применяемого в клинической практике прессорного препарата, и соединения ПИР-87-2-0)-ди-(3-диметоксифосфорилпропил)ового эфира N-ацетил- DL-глютаминовой кислоты наиболее близкого структурного аналога с гипертензивной активностью. В острых опытах на наркотизированных кошках обнаружено, что в дозе 50 мг/кг соединение ПИР-87-16-0 оказывает выраженное гипертензивное действие. В течение 1 ч наблюдения это соединение повышало САД на 15-20% начиная с 5-й по 45-ю минуту (табл.1). У наркотизированных кошек соединение ПИР-87-16-0 в дозе 50 мг/кг повышало САД за счет увеличения ОПС на 13-72% при этом снижались: ЧСС на 7-9% МОК на 21-46% УО на 10-31% и РЛЖ на 20-27% (табл.2). Результаты определения острой суточной токсичности представлены в табл. 3. Взятый для сравнения в качестве эталонного препарата мезатон в дозе 3 мг/кг оказывал выраженное прессорное действие при внутривенном введении кошкам (табл. 1). При сопоставлении с мезатоном найдено, что соединение ПИР-87-16-0 повышает САД в такой же степени, что и мезатон, но по длительности прессорного эффекта превосходит эталонный препарат в три раза. Соединение ПИР-87-16-0 сравнивали по гипертензивной активности с соединением ПИР-87-2-0, которое является наиболее близким структурным аналогом соединения ПИР-87-16-0 и оказывает выраженное прессорное действие. Соединение ПИР-87-16-0 уступает соединению ПИР-87-2-0 по величине прессорного эффекта на 30-40 мин. Однако повышение САД наступает значительно раньше (начиная с 5-й минуты), в то время как вещество ПИР-87-2-0 повышает САД, только начиная с 15-20-й минуты. Соединение ПИР-87-16-0 повышает САД за счет увеличения ОПС, а соединение ПИР-87-2-0 за счет увеличения ЧСС, МОК и УО (табл.2 и 4). При этом вещество ПИР-87-16-0 снижает работу левого желудочка, что является благоприятным эффектом для организма, а вещество ПИР-87-2-0 повышает работу сердца (РЛЖ), ухудшая тем самым состояние сердечной мышцы. Таким образом, вещество ПИР-87-16-0 имеет перед веществом ПИР-87-2-0 два существенных преимущества: во-первых, прессорный эффект наступает значительно раньше, что особенно важно в клинике неотложных состояний (шок, травма), во-вторых, подъем САД сопровождается уменьшением РЛЖ, что благоприятно отражается на состоянии сердца.
Формула изобретения
Ди-(3-диэтоксифосфорилпропил)овый эфир N-ацетил-DL-глютаминовой кислоты формулы
обладающий гипертензивной активностью.РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Номер и год публикации бюллетеня: 10-2002
Извещение опубликовано: 10.04.2002
