Триэтиламмоний-2,2,5-трифенил-1,3,2,5- диоксаборонатафосфоринан, обладающий антивирусной активностью

 

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, в частности к триэтиламмоиий-2,2,5-трифенил-1,3,2,5-диоксаборонатафосфоринану (ДБФ), который обладает антивирусной активностью и может найти применение в медицине. Цель - создание более активных соединений указанного класса. Получение нового ДБФ ведут иэ ди(оксиметил)фенилфосфина, изобутилового эфира дифенилборной кислоты и триэтиламйна. После расслоения реакционной смеси добавляют ацетон. При стоянии выпадает ДБФ. Выход 45%, т.пл. 91-9б С. Испытания показывают увеличение ДБФ инкубационного перио да (2,9 сут против 1,4) и индекса защиты (с 33 до 87,7%). 2 табл. &0 00 9д ;лз х

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСИИХ

РЕСПУБЛИК

„,80„„133651

А1 (51)5 С 07 F 5/04, 9/50, А 61 K 31/665

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTNPblTN4

К А ВТОРСКОМУ С8ИДЕТЕЛЬСТВУ а (46) 23.04.92 „Бюл. Р 15 (21) 3744870/04 . (22) 03.02.84 (7!) Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского филиала АН СССР (72) Б.А. Арбузов, Г.Х. Гильманова, Т.Н. Шумилова, О.А. Ерастов и Г.Н.Никонов (53) 547.34I(088.8) (5e) Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, I972, т. 2, с. 3!9.

Авторское свидетельство СССР

У 770066, кл. С 07 F 9/22, !978. (54 ) ТРИЭТИЛАММОНИЙ-2, 2, 5-ТРИФЕНИЛI, 3, 2, 5-ДИОКСАБОРОНАТАФОСФОРИНАН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, в частности к тризтиламмоний-2,2,5-трифенил-I,3,2,5-диоксаборонатафосфоринану (ДБФ), который обладает антивирусной активностью и момет найти применение в медицине. Цель — создание более активных соединений укаэанного класса. Получение нового ДБФ ведут иэ ди(оксиметил)фенилфосфина, изобутилового эфира дифенилборной кислоты и тризтиламина. После расслоения реакционной смеси добавляют ацетон. Пристоянии выпадает ДБФ. Выход 45Х т.пл. 91-96 С. Испытания показывают увеличение ДБФ инкубационного перно ф да (2,9 сут против 1,4) и индекса защиты (с 33 до 87,n). 2 табл.

ИК-спектр: 2400 см (масло).

Найдено, 7.: С 71,83; Н 7,92;

P 7,10; N 3,65.

С д Н у РО ВМ г

Испытание противовирусного действия соединения вирусом грйппа А, штамм

Количество ввеФ денного ФОС, мг/кг

Число животД 50 мг/кг

Летальность

Соединение

% М вЂ” +

Однократ- Всего но

Предлагаемое

CHxO +

РЬ-Р ВРЬ НЮ, 30

СН,0

200

20!

00., 7,0+4,74

Контроль вируса

Ремантадин

Контроль вируса

57,1+9,52

175

175 875 О

ЗО

33,3+8,6

Фосфорорганическое соединение. единения на 8 день был равен 87,73, на 14 день 36,37. Инкубационный период в опытной группе был, равен

l1,6 дням, а в контрольной 8,68 дня, т.е. инкубационный период удлинился

60 на 2,98 дня. В группе животных, леченньж ремантадином, на 8 день гибели животных не было, летальность на 14 пень была равна !37. В группе конт1 3365

Изобретение относится к фосфорбороорганической химии, а именно к новому

-тривтиламмоний-2,2,5-трифенил-1,3,2,здиоксаборонатафосфоринану формулы

СН 0

Н Р .В(С8Н,),НИ(С И з

СН О который обладает антивирусной актив10 ностью и может найти применение в медицине.

Целью изобретения является повышеme антивирусной активности фосфорорганических соединений.

П р и и е р. Триэтиламмоний-2,2,5трифенил-1,3,2,5-диоксаборонатафосфоринан (соединение I).

Как видно из табл. 1, летальность в группе животных, получивших предлагаемое соединение, на 8 день после заражения вирусом была равна 77, в контрольной группе летальность составила 57,17. на 14 день наблюдения ,В опытной группе летальность была равна 56,77, в контрольной 77,67, Индекс защиты для предлагаемого со18 2

К 2,8 г (16 ммоль) ди(оксиметил) . фенилфосфина прибавляют 3,9 r (16 ммоль) изобутилового эфира дифенилборной кислоты. Через !О мин к смеси прибавляют 5 мл триэтиламина.

Происходят расслоение реакционной смеси и выделение тепла. Через 30 мин к смеси приливают !5 мл ацетона. При стоянии выпадают кристаллы, их фильтруют и промывают ацетоном. Выход соединения Х 3,2 г (457.), т.пл. 91-96 С, S P — 33 м.д. (ДИФА, CH CN, С Н ).!

33651 8

Вычислено, %: .О 71, 72; Н 8 05;

Р 7,13 N 3,22.

Протнвовирусную активность опреде-, ляли по отношению к вирусу гриппа штамма Aichi/168 (H32) на беспородных белых мьппах массой 16-18 r.

В работе использовали алантоис. ый вирус с ЛД, .для белых мьппей, равной

I0, и титром гемагглютинина—

-5 5 10

1 /2МР

Испытания и учет результатов опытов проводили по методике, описанной

В.И. Ильенко. 15

Мышей заражали интраназально под эфирным наркозом дозой, равной I ЛД, в объеме 0,03 мл. Для определения токТаблица J

Е в опытах íà мьш ах, зараженных

Aichi/I68 на 8 день, % Летальность на 14 день, %

Индекс защиты, %

Инкубационньп

Удлинение инкубационно. го перно. на 8 на 14 день день од, да, день день

001629 471 567+92 387 74, 7 298 87 7 363 1,6 298

38,43-75,77 — 89,3+5,95 77,64-!01,0—

8,68

6l,2 13,10 3,68

100

3,87 30,0i8,66 13,03-46,9 4,1!

6,43-.50;16 — 77,4 7,64 62,43-92,3 — .

9,42

45 нения с таковой структурного аналога — 2-диметиламино-4,5-бензо-l,3,2оксазафосфолана по отношению к вирусу гриппа А2, штамм-Ленинград 34/74. Химиотерапевтический индекс у предпага50 емого соединения равен 10 (200 иг/к!"

20 мг/кг), у структурного аналога он также равен 10 (ЗООО мг/кг

300 мг/кг).

М+1,96 t % М + M+1, 96 рольных животных летальность составила на 8 день 33,3%, íà 14 день

62,4%. Инкубационный период у животных, получивших ремантадин, был равен

13,1 дня, а в контрольной группе

9,42 дня, т.е. ремантадин удлинял инкубационный период на 3,68 дня.

В табл. 2 приведено сравнение противовирусной активност:; нового соедисичностн и для испытания на антивирусную активность препарат суспензировали в нефритовой ступке в 2-3 каплях твина-80, а затем постепенно добавляли необходимое количество дистиллированной воды, При испытании на антивирусную активность препарат вво-! цили эа ?4 и за I ч до заражения вирусом и через 24; 48 и 72 ч после за" ражения вирусом. В качестве эталонного препарата брали ремантадин, а контрольную группу животных эаражали только вирусом гриппа. Противовирусную ак.

THBHocTb определяли прн сравнении летальности в группе контрольных животных и в группе животных, которым ввоцили препарат.

133651 8

Та8кxöа 2 йсиьгтаиие иротнвовирусного действие нредлагаеиого ооеди»енин и структурного аналога

Летальность, 8 йнкуоаниоинаФ нернод, день ииеоли»ест»о ввеного веиестиг/кг е и»Ьа цнного

Риода, нь

14 ь на 8 день о- Всего

Предлагаемое

СНБО + .- ВР1 2Н 1 8 2 3

СВ,О

30 200 20 100 704474 56И92 877 It6

2,98

30 - 57,!й9,52 89,3т5,9$ - 8,68 контроль вируса Структурний аналог

30 3000 300 1500 40,0т9,09 83,346,92 33 10,3

1,4

8- @Я8Я, г 1 Н3 8

"о

8,9

60,0й9,1 90,025,57По»тронь вируса предлагаемого соединения он равен 2 9 сут,для структурного аналога 1,4 сут, cHü0

6 5 B(C6H5)XHN(C2H5 3 сн,о

Составитель П. Карунина

Техред В.Кадар 2.едактор 3. Бородкина

Корректор Н. Король

Заказ 231 1 Тираж Подписное

БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

Ill 303, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Прои23ВоДстВеиио-ПОЛиГрафиЧЕское ПРедприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, с

Оценку антивирусной активности на животных согласно общепринятой методике проводят по индексу защиты

КЗ-!

ИЗ = -- — ° 100Х

КЗ где КЗ - коэффициент защиты, равный

12етальности в контрольной группе (про»цент летальности в группе животных, получивших препарат).

Индекс защиты для предлагаемого оединения равен 87,7Х, а для струкуриого аналога ЗЗХ.

Вторым показателем является удлиO некие йнкубационного периода, Для

1формула изобретения

Триэтиламмоний-2,2,5-трифенил1,3,2,5-диоксаборонатафосфорииан формулы,3бладакнций антивирусной активностью.