Способ получения диалкиламиноалкиловых эфиров n-бензоил- @ , @ -дегидрофенилаланина

 

Изобретение касается эфиров аминокислот , в частности получения диалкиламиноалкиловых эфиров N-бензоил-О -дегидрофенилаланина общей ф-лы С6НГ-С(0)-МН-С СН(С6Н5-)3-С(0)- -0-(chr)-(CH2)n-NR,Ri,rfle a) , ,n 1J 6) , R , n -- 1j в) , R( CH3, n 2; r) R , n 1, хлоргидраты или иодметилаты которых обладают холинолитической и противосудорожной активностью, что может быть использовано в синтезе активных веществ . Цель - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. Синтез вецут реакцией 2-(Ъекил 4- -бензаль-5-оксазслона с соответствующим аминоспир ом в присутствии алкоголята натрия при их молярном соотношении 1:(1,1-2):(0,04-0,2), 1в среде органического р.-створителя (бензола). Эти условия повышают выход целевых веществ с хоро-инм ка- . чествог (92-987). | т.н. ф-лы. (Л с

СОКИ СОВЕТСНИХ

CO&W

РЕСГВБЛИН

А1 (gg)g С 07 С 233/87

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К А ВТОРСКОМЪГ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4801519/04 (22) 03, 01.90

{46) 23.12.91. Бюл. Р 47 (71) Институт тонкой органической химии им. А,Л,Мнджояна (72) В.O,Òîïóçÿí и Н,С,Несунц (53) 547,466,07(088.8) (56) Толузян В.О,, Герасимян Ф.А., Эдилян А.С, и Мнджоян О,Л. Хим,-фарм, журнал, 20, Р 6, 675 (1986).

Пароникян Р.Г., Иесунц И.С,,Толузян В.О. и Мнджоян О,Л. Тезисы докладов ЧШ Молодежной конференции по синтетическим и природным физиологическим активным соединениям. Ереван, 1986, с.42.

J.Chem. Soc., 2, 729 (1959). (54) спосОБ получения диллкилминоАЛКИЛОВЫХ ЭФИРОБ N-БЕНЭОИЛ-of, (3 ДЕ

ГИДРОФЕНИЛАЛАНИНА (57) Изобретение касается эфиров амиб нокислот, в частности получения диИзобретение относится к усовершенствованноиу способу получения диалкиламиноалкиловых эфиров N-бензоил-O(.р-дегидрофенилаланина общей формулы й1

С6НБСОЫН С СОССН(СН2 4,И

2 11

СН В гдеа) R=H, n=1, Н =CH3, б) В=Н, и= 1, К1=С Н, 2 алкиламиноалкиловых эфиров N-бензоил-6, Р-дегидрофенилала нина общей ф-лы С Н =C (О)-NH-С=СН (С6Н <)|-C(0}-О-(CHR)-(СН2)П ЫН1Нмбгде a) R H, R =CH3,n = 1, б) R=H, Ri= С Н, n == 1, в) Н=Н, R< = СН3, n = 2;

r) R = R< =CH>, и = 1, хлоргидраты или иодметилаты которых обладают холинолитической и противосудорожной активностью, что может быть использовано в синтезе активных веществ. Цель - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта.

Синтез ведут реакцией 2-фенил-4-бензаль-5-оксазолона с соответствующим зж носпиртом в присутствии алкоголята натрия прп их молярном соотношении 1:(1,1-2):(0,04-0,2),,В среде Органического р;-бс б aopителя (бензола) . Эти условия повышают выход целевых веществ с хорошим качество." . {92 — 987) . з. и, ф-лы.

1 в)В=Н,n=2,R<=CH3, ) К = СЙ3, n n-- 1, я, = СЙ3, хлоргидраты и йодметилаты которых обладают холинолитической и противосудорожной активностью (1,2), что предполагает возможность их использования в синтезе биологически активных химических соединений.

И -..âåñòåí способ получения 2 (-диалкиламиноэтиловых эфиров) -N-б ензоил-5,P-дегидрофенилаланина, заключаюбшийся >0 взаимодействии оответствующих диалкиламиноалкиловых спиртов с 2-фенил-4-бепзал --5-оксазолоном, взл"ых в молярном соотношении 4. l, 1699996 в среде органического растворигеля при кипячении в течение 7 ч с выходом

77-88/.

Недостатками известного способа являются расход большого количества аминоспирта, необходимость длительного кипячения, а также сравнительно ,.низкий выход целевых продуктов.

Целью изобретения является упрощение способа получения диалкиламино алкиловых эфиров N-Gonzo -М,Р-дегидрофенилаланина и повышение выхода целевых продуктов.

Поставленная цель достигается 15 способом получения диалкиламиноалкиловых эфиров N-бензоил-(x,P-дегидрофенилаланина, заключающимся во взаимодействии соответствующих аминоспир тов с 2-фенил-4-бензаль-5-оксазоло- 20 ном в присутствии алкоголята натрия при их молярном соотношении (1,1-2): : 1:(0,04-0,2) в среде бензола при

1 комнатной температуре в течение 2-.

2,5 ч. 25

Выход целевых продуктов достигает

88-98Х.

Кроме того, это позволяет интенсифицировать процесс, значительно

;сократить расход исходного амино спирта и исключить энергетические затраты на кипячение.

Чистота полученных соединений определена хроматографически на силуфоле "UV--254", проявитель — УФ-лучи

35 и пары йода.

Пример 1. (-Диметиламиноэтиловый эфчр N-бензоил-ОС,Р-дегидрофенилаланина (1а). Раствор 1 г (О ООА моль) 2-фенил-4-бензаль-5Э

-оксазолона (3) и 0,39 r (0,0044 моль) 3-диметиламиноэтилового спирта, содержащий 0,00016 моль алкоголята натрия, в 10 мп бензола оставляют при комнатной температуре ° Через 1 ч 45 начинает выпадать осадок, который через 1,5 ч занимает весь объем реакционной смеси. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, остаток растворяют в 100 мл хлороформа, промывают водой до рН 7 и сушат хлористым кальцием. После удаления растворителя остаток закристаллизовывается. Выход 1,3 r (96,08X), т.пл, 111-1!2 С (этилацетат-петролейный эфир), Rg = 0,24 (пропанол-вода, 55

7: 3), R 0,4 (бутиловый спирт-уксусная кислота — этиловый спирт — вода, 8:1:2:3) °

Найдено, : С 71,09, Н 6,67, N 8,1!

С 4Н 1 0 3

Вычислено, X: С 70,98, Н 6,55, N 8,28.

При проведении реакции в присутст— вии 0,0004 моль алкоголята натрия осадок аминоэфира начинает выпадать через 20 мин, а обработку опыта проводят через 1 ч.

Пример 2. Р -Диэтиламинозтиловый эфир N-бензоил-ф,Р-дегидрофенилаланина (1б). Процесс ведут аналогично примеру 1, берут 0,94 г (О, 008 моль) Р -диэтиламиноэтилового спирта, содержащего О, 00086 моль алкоголята натрия. Через 2 ч разбавляют бензолом (100 мп), промывают водой до рН 7 и сушат сульфатом натрия.

Выход 1,3 г (88,7X), т.пл. 62-64 С (этилацетат — петролейный эфир); Rf

О, t6 (пропиловый спирт — вода, 7:3), Ry 0,37 (бутиловый спирт — уксусная кислота — этиловый спирт — вода, 8:1:2:3) .

Найдено, Х: С 72,23 ; Н 7,30;

N 7951

С„Н,ь 1 03

Вычислено, Х: С 72,1!, Н 7,15, М 7,64.

Пример 3. aI -Диметиламино-. пропиловый эфир Б-бензоил — Ф,Р-дегидрофенилаланина (1в). Процесс ведут аналогично примеру 2 из 0,83 г (0,008 моль) ttI -диметиламинонропанола, содержащего 0,00086 моль алкоголята натрия. Выход 1,37 г (98,2X), т.пл. 81-83 С (этилацетат — петролейО ный эфир), Rg 0,14 (пропиловый спиртвода, 7:3), Rg 0,35 (бутиловый спирт— уксусная кислота — этиловый спирт вода, 8:1:2:3), Найдено, : С 71,67., Н 6,98, N 7,68

С21Н24И209

Вычислено, Х: С 71 56; Н 6 86, N 7,95.

Пример 4. ф -Диметиламино- — метилэтиловый эфир N — бензоил-, -дегидрофенилаланина (1 г) . Процесс ведут аналогично примеру 2 из 0,83 г (О, 008 моль) Р -диметиламино-2-пропилового спирта, содержащего

0,00086 моль алкоголята натрия. Выход 1,3 г (92,85Х), маслообразное вещество, R 0,37 (пропиловый спирт — вода, 7: 3), Rg 0,38 (бути1699996

15

25Фор мула из обретения

2А2 1 20 3

Вычислено X: С 70, 98, Н 6, 55, N 8,28.

П р и:м е р ::6. (-Диметиламино- . этиловый эфир N-бензоил-ф,в-дегидро- фенилаланина (.1а) . Процесс,;йроводят" аналогично примеру 1,с применением

0,71 г (0,008 моль) P,äèìåòèëàìèíoэтилового спирта, содержащего

0,00016 моль алкоголята натрия. Выход

1,29 г (95,402), т.пл . 111-112вС.

Найдено, Х: С 70,56, Н 7,00, N 8,31

35

45

50 ловый спирт — уксусная кислота — этиловый спирт — вода, 3: 1:2;3), Найдено, X: С ?1,73, H 7,04, N 7,59

С2(Н2ФЫго Ъ

Вычислено, 7.: С 71,56, Н 6,86;

N 7,95.

В примере 1 представлено крайнее соотношение реагентов, равное 1, 1:

:1:0,04, в примерах 2-4 дано другое крайнее соотношение 2:1:0,2.

Ниже приведены (дополнительные) примеры, где соотношение реагентов соответствует крайним значениям

1,1:1:0,2 (пример 5), 2:1:0,04 (пример 6) и средним значениям 1>1:1:0,1 (пример 7), 1,5:1:0,1 (пример 8) .

Пример 5. (-Диметиламиноэтиловый эфир N-бензоил-g(,P-дегидрофенилаланина (1а) . Процесс проводят аналогично примеру 1 с применением

0,39 г (0,0044 моль) р -диметиламиноэтилового спирта, содержащего

0,0008 моль алкоголята натрия. Выход

1,26 г (93,08X), т.пл . 110-111 С.

Найдено, X: С 71,21, Н 6,83, N 8,09

С Н. И О

Вычислено, 7: С 70,98, Н 6,55, N 8,28.

Пример 7. (-Диметиламино— этиловый эфир И вЂ” бензоил-g,P-дегидрофенилаланина (1а) . Процесс проводят аналогично примеру 1, но в присутствии 0,0004 моль алкоголята натрия .

При этом осадок аминоэфира начинает выпадать через 20 мин, а обработку опыта проводят через 1 ч. Выход

1,28 г (94,80X) . т.пл. 111 — 11 - (;.

Найдено, 7.: C 71,12 Н 6,83;

N 8,05

СгОЦ22И 20 Ъ

Вычислено, .: С 70,98, Н 6,55, N 8,28.

Пример 8. Р -Диметиламиноэтиловый эфир N-бензоил-О(,f3-дегидрофенилаланина (1а). Процесс проводят аналогично примеру 1 с применением

0,53 г (0,006 моль) (3 --диметиламино— этилового спирта, содержащего

0,0004 моль алкоголята натрия. Выход 1,25 r (92,387), т.пл . 110-111 С.

Найдено, 7.: С 70,49; Н 6,67, N 8,19

Сга Ь Р .О 3

Вычислено, X: С 70,98, Н 6, 55, N 8,28.

Таким образом, описываемый способ позволяет провести процесс в мягких условиях и получить целевые продукты с высоким выходом.

Способ получения диалкиламиноал— киловых эфиров N — бензоил-ф,P — дегидрофенилаланина общей формулы р

С Н5СОИН-С-СООСН(СН24Р и 1 " Р,, СН R

О lQ-ü гдеа) R=H, n =1, R =СН, б) R=Н, и=1, Р, =-С Н, в) R = Н, п = " Р» = СН, r) R = СН, и =, P1, СН, взаимодейс вием 2-фе .пл-4-бензаль —

-5-оксазолона с аминоспиртом в органическом растворителе, о т л и ч аю шийся тем, чго, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, взаимодействие проводят в присутствии алкоголята натрия при мопярном соотношении аминоспирта, 2-фенил-4 †бензе-5-оксазолона и алкоголята н»трия, равном (1,1-2):1:(0,04-0,2).

2. Способ по и. 1, о " л и ч а ющ и и r я т-ем, что в качестве органического растворителя используют бензол.