Способ получения солей тиопирилия

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению солей тиопирилия ф-лы: A S+ CR-CR1 CR11 - СН :LCRiri. ГгГ-Нз, где R R1 - CeHs; СбН« - -ОСНз; СНз; R -Нз, (R+R1) - ЧСН2)4-; А - CIOV, СГ; 1 /2 ZnCb, которые могут быть использованы в синтезе лекарственных веществ. Цель - упрощение, интенсификация и удешевление процесса, повышение его экологической чистоты. Получение ведут реакцией соответствующих 1,5-дикетонов в 6-7 н.растворе хлористого водорода в абс. эта ноле (мета ноле) ил и растворе хлористого водорода в смеси диэтилового эфира и уксусной кислоты с сульфидом цинка при 10- 20%-ном избытке последнего. Полученные хлорцинкаты переводят в соответствующие тетрафторбораты или перхлораты путем их взаимодействия с HBF4 или HCI04. ё

СОЮЗ СОВЕ1СКИХ сОциАлистических

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫИ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1 (21) 4799146/04 (22) 05.03.90 (46) 07.01.92, Бюл. N 1 (71) Научно-исследовательский институт химии Саратовского государственного университета им. Н.Г.Чернышевского (72) Б.И.Древко, Л.A Ôîìåíêî, С.Н.Петр»ков, В.Г,Харченко и И.И,Бойко (53) 547.732.07(088.8) (56) WIzlnger R, Ulrlch Р. Helv. Chlrn. асс», 1956, ч.39, р.207.

Там же,с.217.

Deganl I., РосЫ R., Vlncenzi С. 6аэ».

Chlm. Ital, 1964, ч.94, р .203.

Авторское свидетельство СССР

М 216747, кл. С 07 0 335/02, 1967.

Doddl С., Ercotonl G.. Synthesis, 1985, М

8. р.789-790.

Авторское свидетельство СССР

М 225889, кл. С 07 0 335/02, 1967.

И зобретение относится к способу получения солей тиопирилия и тетрагидрохромилия общей формулы Н

R .+ »l ; z )

BSR где R, R -Ph, СбН40СНЗ-р

R Н или R+R (СН2)4, R Н, СНЗ

СБН40СНЗ-p, А-ОО4, ВF, CI 1/2 2пО2, представляющих интерес в качестве полупродуктов при синтезе лекарственных веществ, красителей, а также компонентов для создания фотоматериалов.

„„Я „„1 703649 A l (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ ТИОПИРИЛИЯ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению сосен тиопипипип ф-пы: А ф+ - Сй-CR

CR СН R где R R - СвНБ; СБН4—

ОСНз, СНз R Нз (R+R) -(СН2)4-:А CI04

Cl; 1/2 ZnCIz, которые могут быть использованы в синтезе лекарственных веществ.

Цель — упрощение, интенсификация и удешевление процесса, повышение его экологической чистоты. Получение ведут реакцией соответствующих 1,5-дикетонов в

6-7 н.растворе хлористого водорода в абс. этаноле (метаноле) или растворе хлористого водорода в смеси диэтилового эфира и уксусной кислоты с сульфидом цинка при 1020%-ном избытке последнего. Полученные хлорцинкаты переводят в соответствующие тетрафторбораты или перхлораты путем их взаимодействия с НВF4 или НС!04.

Известен способ получения солей тио- О1 пирилия на основе солей пирилия, которые ф обрабатывают первоначально сульфидом сО натрия, а затем сильной кислотой (HCI04, HBF4 и др), Недостатками данного способа являются выделение сероводорода в окружающее пространство при обработке реакционной смеси кислотой, что осложняет применение указанного способа в мелкосерийном производстве, трудность получения солей пирилия по сравнению с соответствующими

1,5-дикетонами, являющимися часто полупродуктами при получении первых.

Известен способ получения солей тиопирилия на основе 4Н-тиопиранов, синтези1703649 руемых из глутзрового апьдегида и сероводорода при температуре -10 С, К недостаткам этого способа относятся использование большо о избытка газообразного ядовитого сероводорода; неустойчивость и труднодоступность глутарового альдегида; многостадийность, что усложняет процесс; низкие выходы продуктов на каждой стадии процесса; необходимость понижения или повышения температуры на различных этапах процесса.

Соли тиопирилия могут быть получены и взаимодействием соответствующих 1.5дикетонов с полисульфидами фосфора, од.нако при обработке реакционной смеси выделяется большое количество газообразного сероводорода, кроме того, работа с полисульфидами фосфора вследствие его токсичности требует большой осторожности, При использовании способа, основанного на применении ортомуравьиного эфира, ацетофенона, хлорной кислоты и сероводорода, соли тиопирилия получают в смеси с солями пирипия в соотношении 9:1.

Трудности разделения этих близких по свойствам солей делают этот способ неприемлемым.

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения солей тиопирилия на основе легкодоступных 1,5-дикетонов путем обработки их сероводородом в присутствии сильных кислот в среде органических растворителей, Время реакции при этом от

6 ч до нескольких суток.

Недостатками способа являются большая длительность процесса, необходимость использования большого избытка газообразного сероводорода.

Перечисленнйе недостатки получения столь ценных, в плане практического применения, солей тиопирилия, не позволяют наладить их производство в промышленном масштабе.

Целью изобретения является упрощение процесса получения солей тиопирилия, снижение себестоимости его за счет использования дешевых и доступных реагентов, повышение экологической чистоты процесса за счет полного исключения вредных выбросов, а также расширение ассортимента получаемых продуктов, Поставленная цель достигается путем взаимодействия соответствующих 1,5-дикетонов в 6 — 7 н,растворе хлористого водорода в абс. этаноле (метаноле) или растворе хлористого водорода в смеси диэтилового эфира и уксусной кислоты с сульфидом цинка при 10-207ь-ном избытке последнего. Получаемые при этом хлорцинкаты тиопирилия могут быть легко переведены в соответствующие тетрафторбораты или перхлораты путем замены аниона, Предлагаемый способ получения солей

5 тиопирилия позволяет полностью исключить использование ядовитого газообразного сероводорода, следовательно исключить выбросы его в окружающую среду, тем самым повысить экологическую чистоту про10 цесса. При этом получают ранее неизвестные хлорцинкаты тиопирилия, причем соли, полученные взаимодействием соответствующих 1.5-дикетонов в растворе

HCl в смеси диэтилового эфира и уксусной

15 кислоты с сульфидом цинка, имеют высокую степень чистоты и в дальнейшей очистке не нуждаются. В предлагаемом способе значительно уменьшается время реакции, не снижая селективности процесса, что можно

20 отнести на счет катализирующего действия

2пС1р, образующегося в процессе реакции; значительно упрощается сам процесс, который можно проводить не в реакторах с газоподводящими и гаэоотводящими

25 системами, а в обычных герметичных реакторах или колбах с притертыми пробками, кроме того, позволяет существенно снизить себестоимость тетрафторборатов тиопирилия эа счет сокращения ассортимента реак30 тивов и использования болеедешевой HBF4 вместо эфирата трехфтористого бора. уменьшить трудозатраты, тэк как процесс не требует сложного аппаратурного оформления и нет необходимости в системах для

35 получения, очистки и утилизации сероводорода, Реакцию получения солей тиопирилия проводят по следующей схеме:

R» нвг„к .

Аг вг, Xlll-XV „ „„„ф„„

111-XI I

С1 Еьс1р у-vHi, R

НС1О„" я

С1О„

XVI-XIIII

45 р А ZnS

НС1 н о о

1 IY

55 где I,Ч,IX,XIII,ХИ: R — Аг= Ph, R = Rl-H;

I l, ЧI, X: R = Аг- R — С6Н40СНз-р,  — Н;

III.VII,XIV,XVII: R + R -(СНг)4: R -Н; Ar — Ph:

1Ч,VIII,XII,XV,XVIII: R = Аг-Ph; R Í, R -СНз.

1703649

Пример 1. Хлорцинкат 2,6-дифенилтиопирилия(\/).

К смеси 2,52 г (0,01 моль) 1,5-дифенилпентандиона-1,5 (!) и 1,17 г (0,012 моль) сульфида цинка при перемешивании добавляют

40 мл 7 н.раствора хлористого водорода в абс. этаноле. После исчезновения пятна исходного дикетона по TCX(W — 10 мин) выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают сухим эфиром (2 х 25 мл). Из маточного раствора сухим эфиром (100 мл) высаждают дополнительно соль тиопирилия (V). Кристаллическую фракцию обьединяют, перекристаллиэовывают из сухого ацетонитрила. Получают 2,29 r (65)(,) хлорцинката тиопирилия (V), т.пл. 255-2570С (разл.).

Найдено, С 58.1; Н 4,2; $9,0; С! 20,3, (С1тН !з$С!)г ZnCb

Вычислено, (: С 57,9; Н 3,7; S 9,1; О

20,1.

ПМР-спекТр (ДМФА-Дт), м.д.: 9,37: (с.,ЗН, кат); 8,33-8,42 (м., 4Н, СеНь): 7,787,85 (м., 6Н, СьНь).

Пример 2. Процесс проводят аналогично примеру 1, исходя из 6 н.раствора НС! в этаноле, Время реакции -30 мин. Выход (V) 61 ((2,15 г).

Пример 3. Процесс проводят аналогично примеру 1, используя 5 н.раствор HCI в этаноле. Время реакции 8 ч, выход(/) 2,08 г (59 ().

Пример 4. Процесс проводят аналогично примеру 1, используя 4 н.раствор НС! в этаноле. Через 48 ч в реакционной среде были следы дикетона (по TCX), Выход (\/)

t,41 г (31 ).

Пример 5. Процесс проводят аналогично примеру 1, используя 8 н. раствор HCI в зтаноле (получен насыщением абс.этанола хлористым водородом при 0-5 С), Выход (V) 2,18г (62 )I ).

Пример 6. Процесс проводят аналогично примеру 1, используя 0,01 моль дикетона (!) и 0,01 моль сульфида цинка. После проведения реакции остается пятно исходного дикетона по TCX. Выход соли тио пи рилия (V) 1,68 г (52 ).

Пример 7, Процесс проводят аналогично примеру 1, используя 0,01 моль дикетона (!) и 0,011 моль сульфида цинка (107-ный избыток), Выход (V) 1.97 r (56%).

Пример 8. Процесс проводят аналогично примеру 1, используя 0,01 моль дикетона (I) и 0,013 моль сульфида цинка (30;6-ный избыток), Выход соли тиопирилия (V) 2,25 г (64 ). В ходе выполнения реакции выделяется газообразный сероводород, Пример 9. Хлорцин кат 2,4,6-три-(n-метоксифенил)тиопирилия (Vl).

5 60 мин, Выход целевого продукта (\/!) 3,36 г фенилпентандиона-1,5 (!1/) и 1,17 г (0,012

Процесс проводят аналогично примеру

1, исходя иэ 3,9 г (0,01 моль) 1,3,5-три-(п-метоксифенил)пентандиона-1,5 (Il) и 1,17 г (0,012 моль) сульфида цинка. Время реакции (65 ), т.пл. 263 — 265 С.

Найдено, 6: С 59,9; Н 5,0; CI 14,3; S 5.8. (С2ьН2з$С!)22п С!2

Вычислено, ф,: С 60,2; Н 4,5; С! 13.7; S

6,2.

ПМР-спектр (ДМФА)-Д7), м.д.: 9,12 (с., 2Н, кат.) 8,04 — 8.66 (м.6Н,аром,); 7,26 — 7,43 (м.

6Н, аром,); 4,02 (с., 9Н, ОСНз).

Пример 10. Хлорцинкат 2-фенил-5,6тетраметилентиопирилия (\/И).

Процесс проводят аналогично примеру

1, используя 2,3 r (0,01 моль) 1-фенил-3-(циклогексанон-2-ил)-1-пропанона (!!!) и 1,17 г (0,012 моль) сульфида цинка. Время реакции

2 ч. Выход целевого продукта (Vll) 2,08 г (63 ), т.пл. 171 — 173 С.

Найдено, )(, С 54,13; Н 4,59; $9.65. (С!ьН !ь$С!)2.2пС!г.

Вычислено, (,: C54,44; Н 4,57; $9,69.

ПМР-спектр (ДМФА,Дт), м.д.: 9,32 (с..

2Н, кат.); 7,17 — 7,64 (м., 5Н, аром.): 1 51-2,96 (м„8Н. алиф.).

Пример 11, Хлорцинкат 4-метил-2,6дифенилтиопирилия (Vill).

Процесс проводят аналогично примеру

1, исходя из 2,66 г (0,01 мол ь) З-метил-1,5-димоль) сульфида цинка. Время реакции 1 v.

В ыход хлорцин ката 4-метил-2,6-дифенилтиопирилия (Vill) 2,34 г(62 ), т.пл. 229 — 231 С.

Найдено, ф,: С 58,34; Н 4,48; $9,03; С!

19,55. (С1аН1ь$С!)2 ZnCQ.

Вычислено, )(,: С 58,91; Н 4,12; S 8,74; С!

19,32;

llMP-спектр (ДМФА-Д7:СЕзСООО - 1:1), м.д.: 8,63 (с „2 Н, кат,); 7,98 — 7,57 (м., 10Н, Ph);

2,88 (с., ЗН, Ме).

Пример 12. Хлорцинкат 4-метил-2,6дифенилтиопирилия (Vill).

К смеси 20 мл эфира и t0 мл конц. HCI по каплям при охлаждении и перемешивании прибавляют рассчитанное количество уксусного ангидрида, необходимого для связывания воды в растворе соляной кислоты (39,3 мл), исходя из концентрации последней 38;/„б = 1,17 г/см . Количество эфира рассчитывают исходя из растворимости НС! и ЛпС!2 в реакционной смеси. В полученный раствор добавляют смесь 2,66 г (0,01 мол ь) 1,5-ди фен ил-3-метил-пе нта ндиона-1,5 и 1,17 г (0,012 моль) сульфида цинка.

Смесь перемешивают до исчезновения пятна исходного 1,5-дикетона по ТСХ. Время

1703649

45

55 реакции 1 ч. Выход (VI II) 2,41 г (647,), т.пл.

229-231 С.

Найдено, 7ь: С 58,3 Н 4,01; S 8,59; С!

19,0. (С1вН !РЯС!)г.7п С!2. 5

B ычислено, : С 58,91; Н 4,12; S 8,74; О

19.34.

ПМР-спектр (ДМФА-Д7:СРзСООО - 1:1) аналогичен ранее полученному (пример 11).

Пример 13. Процесс проводят знало- 10 гично примеру 12, исходя из 0,01 моль дикетона (III). Время реакции 1 ч. Выход (Vll)

2,08 г (63 ).

ПМР-спектр аналогичен ранее полученному веществу по примеру 11. 15

Пример 14. Процесс проводят аналогично примеру 12, исходя из 0,01 моль дикетона (I). Время реакции 30 мин. Выход (\/)

2,29 r (65 ). ПМР-спектр аналогичен ранее полученному веществу. Использование в 20 примерах 12-14 избытка сульфида цинка более 20 не приводит к увеличению выхода целевого продукта.

Пример 15. Тетрафторборат 2-фенил5.6-тетраметилентиопирилия (XIV). 25

0,13 г (3,9 10 моль) хлорцинката (Vll) нагревают на водяной бане в 5 мл HBFp (40$) до полного растворения исходной соли. Через 5-10 мин по охлаждении реакционной массы из нее выкристаллизовываются кристаллы .тетрафторбората

2-фенил-5,6-тетраметилентиопирилия. Выход 1 2 г (98,79 ), т.пл. 143-145ОС. Проба смен. ния с заведомым образцом депрессии не дает.

Пример 16. Тетрафторборат 2,6-дифен ил-4-MGTHII THOIIL1pll ия (XV).

0,2 г (5,45 ° 10 моль) хлорцинката (Vill) нагревают с 10 мл HBF4 (40 ) до полной гомогенизации реакционной смеси (5 мин). По охлаждении реакционной смеси выкристаллизовывается тетрафторборат

2,6-дифенил-4-метилтиопирилия. Выход

0,19 r (98,96 ), т,пл. 197-200 С. Проба GMeшения с заведомым образцом депрессии не дает.

Пример 17. Тетрафторборат 2,6-дифенилтиопирилия(ХИ!), 0,2 г (5,66 10 моль) хлорцинката (V) нагревают в 10 мл HBF4 (40 ) до полного растворения исходной соли. Через 5-7 мин реакционную смесь охлаждают и кристаллический продукт отделяют. Выход тетрафторбората 2,6-дифенилтиопирилия (Xlll) 0,19 r (98,95 ), т.пл. 168-170 С, Проба смешения с заведомым образцом депрессии не дает.

Пример 18. Перхлорат 2,6-дифенил4-метилтиопирилия(ХЧИ!).

1 г (2,72 .10 моль) хлорцинката (Vill) нагревают с 20 мл 57 -ной НС!04 на водяной бане до полного растворения исходной соли (5 — 10 мин). По охлаждении реакционной смеси отделяют кристаллический продукт реакции. Выход перхлората

2,6-дифенил-4-метилтиопирилия (XVII I) 0,97 г (98,1 ), т.пл. 216-220 С. Проба смешения с заведомым образцом депрессии не дает.

Пример 19. Перхлорат 2,6-дифенилтиопирилия (XVI).

Получают аналогично примеру 18, исходя из 1 г (2,83 10 моль) хлорцинката (Ч) и 20 мл 57 -ной хлорной кислоты. Выход перхлората (XVI) 0,98 г (99,137,), т.пл. 217 — 220 С.

Пример 20. Перхлорат 2-фенил-5,6тетраметилентиопирилия (XVII)..

Процесс проводят аналогично примеру

18, исходя из 1 г(3,02 10 моль) хлорцинката (ЧИ) и 20 мл 57 -ной хлорной кислоты, Выход перхлората (XVII) 0,97 г (97,987), т.пл.

160 — 161 С. 4

Формула изобретения

Способ получения солей тиопирилия общей формулы

R л

К о где R - R - Рh, С6Н40СНз: R-Н, СБН40СНз, СНз; R — Н; или R + R — -(СН )4 °

А-CI04, BF 4, С! 1/2 2пС!г, путем взаимодействия 1,5-дикетонов с серосодержащими соединениями в кислой среде, о т л и ч аю шийся тем, что, с целью упрощения, интенсификации и удешевления процесса, повышения его экологической чистоты, а также расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве исходных 1,5-дикетонов используют соединения общей формулы II где R, R, R, R имеют указанные значения, в качестве серосодержащего соединения — сульфид цинка при его 10-207,-ном избытке и процесс проводят в среде 6-7 н,раствора хлористого водорода в абсолютном этаноле (метаноле) или в смеси диэтилового эфира и уксусной кислоты с последующим переводом образовавшихся хлорцинкатов в тетрафторбораты или перхлораты путем их взаимодействия с 40 -ной борфтористоводородной кислотой или с

57$-ной хлорной кислотой.