2-бензилокси-5-эпоксибензамид в качестве полупродукта для синтеза гидрохлорида 2-гидрокси-5 @ 1-гидрокси-2[n-(1-метил- 3-фенилпропил)]-аминоэтил @ бензамида, обладающего @ - и @ - адреноблокирующей активностью

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 2-бенэилокси-5-эпоксибензэмиду, который может быть использован для синтеза гидрохлорида 2-гидрокси-5{1-гидрокси-2 М-(1-мети л-3-фе нил про ли л)аминоэтил }бенэамида, обладающего а - и ft -адреноблокирующей активностью. Цель - выявление промежуточных соединений. Получение ведут реакцией 5-бромэцетил-2-бензилоксибензамида с боргидридом натрия в метиловом спирте при молярном соотношении 1:6 и при 3-5°С либо восстановлением боргидридом натрия в щелочной среде. Ё

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

)5 С 07 0 303/20, 303/46

ГОСУДАРСТВЕ ННЫЙ КОМИТЕТ пО изОБРетЕниям и ОткРытиям

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

С Н СН О CH- Cll

CNiI

0 (21) 4785926/04 (22) 23.01.90 16) 15.01.92, Бюл. М 2 (/1) Институт тонкой органической химии им. А,Л,Мнджояна (72) А.С.Аветисян. Э.A.Ìàðêàðÿí и Л.П.Соломина (53) 547.707 (088.8) (56) Negwer M, Organic-chemical drugs and

their synonyms. Ч. 2, Berlin: S%ademle-verlag, 1987, р, 936.

Gold Е,Н., Chang W., Cohen М., Baum

T.. Ehrrclch S., Jonson G., Syberts Е.S.

Synthesis and comparison of зове, catlovascular properties of the stereolsomers

of Labetalol. — t.Med.Chem., 25(11) 1982, р.

1363 (1982).

Fearman W.Ì. Novel metal hydroxides on

carbon nonpyrophorlc dry catallsts.—

Tetrahedron Letters 17, 1967, р. 1663.

Изобретение относится к оксиранам. а именно к новому химическому соединению — 2-бензилокси-5-эпоксибензамиду формулы! которое может быть использовано в качестве полупродукта для синтеза гидрохлорида

2-гидрокси-5(1-гидрокси-2(N{1-метил-3-фенилпропил))аминоэтил)бензамида, обладающего а- и ф-адреноблокирующей актив, И, 1705293 А1 (54) 2-БЕНЗИЛОКСИ-5-ЭПОКСИБЕНЗАМИД В КАЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТА ДЛЯ

СИНТЕЗА ГИДРОХЛОРИДА 2-ГИДРОКСИ5(1-ГИДРОКСИ-2(N-(1-М ЕТИЛ-3-ФЕН ИЛПРОПИЛ))АМИНОЭТИЛ)БЕНЗАМИДА, ОБЛАДАЮЩЕГО а И р -АДРЕНОБЛОКИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Изобретение относится к гетероцйклическим соединениям, в частности к 2-бенэилокси-5-эпоксибензамиду, который может быть использован для синтеза гидрохлорида 2-гидрокси-5(1-гидрокси-2(N-(1-метил-3-фенилпропил))аминоэтил)бенэамида. обладающего а - и ф -адреноблокирующей активностью. Цель — выявление промежуточных соединений. Получение ведут реакцией 5-бромацетил-2-бензилокси- ф бензамида с боргидридом натрия в метиловом спирте при молярном соотношении 1:6 и при 3-5 С либо восстановлением боргидридом натрия в щелочной среде. ностью и используемого в медицинской практике под названием "лабеталол" при лечении гипертонической болезни.

Известен 2-бензилокси-5-бромацетилбензамид, используемый в качестве полупродукта в синтезе лабеталола. Последний получают конденсацией 2-бензилокси-5-бромацетилбензамида с

N-бенэил-N-(1-метил-3-фенил)пропиламином в диметилформамиде в присутствии углекислого калия, восстановлением полученного аминокетона боргидридом натрия в этиловом спирте и дебенэилированием выделенного гидрохлорида 2-бензилокси-5-(1-гидрокси-2(й-бенэил-N-(1-метил-3-фенил пропил) 1705293 аминоэтил)бензамида в этиловом спирте при комнатной температуре при давлении

3 атм в присутствии 207ь-ного палладия на угле по следующей схеме:

1 сн

СН, 0 К СО /DM4A

I сн, 10 ,,, Н НР-с нс1 ° гохран — — 0- СН-СН; Нсн сн

15 н нд сн, но 3-сн-сн -йн- сн-сн, I I

Он сн

Недостатками известного соединения являются сложность синтеза лабеталола эа 20 счет многостадийности, использование специфичного катализатора, большого количества органических растворителей.

Цель изобретения — изыскание новых эпоксипроиэводных, позволяющих при ис- 25 пользовании их в качестве полупродукта

A0Ió÷èòü конечный продукт по более простой технологии.

Поставленная цель достигается использованием предложенного соединения фор- 30 мулы 1, Соединение формулы t получают взаимодействием 5-бромацвтил-2-бенэилоксибензаммде с боргидридом натрия в метиловом спирте при молярном еоотноше- 35 нии 1:6 при 3-5ОС либо восстановлением боргидридом натрия в щелочной среде по схеме

Щсн,ОСЪссн вг " н 40

НН1 2NNoopí с н;сн о, -сн-сн сщ 0

Чистота синтезированного соединения и роверена тон кослойной хроматографией на пластинах "Sllufot-ОЧ-254", подвижная фаза — бензол:ацетон (3;1), Соединение представляет собой кристаллическое веще- 50 ство белого цвета, растворимое в эфире, бенэоле. спирте, нерастворимо в воде.

Пример 1. 2 Бензилокси-5-эпоксибензамид Щ.

K суспензии 6,96 r (0,02 моль) 5-брома- 55 цвтил-2-бенэилоксибензамида в 150 мл метилового спирта добавляют небольшими порциями при перемешивании в течение 70 мин 4,56 г (0,12 моль) боргидрида натрия, поддерживая температуру реакционной среды в пределах 3-5 С. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 4 ч и оставляют на ночь. Добавляют

150 мл воды, перемешивают при комнатной температуре 40 мин и оставляют в холодильнике на 2-3 ч. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают холодной водой и сушат на воздухе. Выход 4,1 r {76,2 7ь), т.пл.

118-119 С, Rf 0,51.

Найдено. : С 71,42; Н 5,80; N 5,44.

C eHisNOa.

Вычислено,g: С 71.36; Н 5,61; N 5,20, ИК-спектр (в вазелиновом масле), v . .см:

-1, 1510, 1580, 1610 (C-С аром), 1630 1670 (С-О), 3180. 3430 (МНг).

Спектр ПМР (СОС!3 + ТМС), 4, м.д.:

8,29-6,23 (10Н, м, аром, протоны и М Нг); 5,01 (2Н, с. СНгРп); 3,76 (1Н, м, СН); 3,18 и 2,73 (пО 1Н, дхд СН2-0), M+ 269 (масс-спектрометрически), Пример 2, 2-Бензилокси-5-эпоксибенэамид (1), K суспенэии 40 r (0,114 моль) 2-бенэилокси-5-бромацетилбензамида в 416 мл мвтилового спирта прибавляют по каплям смеси

8,66 г (0,228 моль) боргидрида натрия в 80 мл воды и 62,5 мл 2 н.раствора гидроокиси натрия при 5-10 С. Смесь перемешивают 2 ч при

10 С, кристаллы отфильтровывают и промывают на фильтре холодной водой, сушат на воздухе. затем в эксикаторе.

Выход 27 г (87,37ь), т.пл. 119-120ОС, Rf

0.51 (силуфол, бенэол:ацетон, 3:1).

Найдено,g: С 71,71: Н 6,01; N 5,46.

С 16Н 15 03.

Вычислено.7ь: С 71 36: H 5,61; N 5,20.

ИК-спектр, м . см; 1580, 1600, 1610 (НС-СН аром); 1635 (С-O); 3200, 3410 (МНг).

На основе 2-бензилокси-5-эпоксибензамида согласно нижеприведенному примеру 3 можно получить гидрохлорид

2-гидрокси-5-(1-гидро кси-2(N-(1-метил-3фенилпропил, )аминоэтил) бензамид, обладающий а- и Р-адреноблокирующей активностью, Пример 3. Гидрохлорид 2-гидрокси5-(1-гидрокси-2-(N-(1-метил-3. феиилпропил)) аминоэтил)) бензамида

Смесь 1.35 г {0,005 моль) 2-бензилокси5-эпоксибензамида, 1,18 г (0,005 моль) Nбензил-N-{1-метил-3-фенил)пропиламина, 1-2 капель воды кипятят с обратным холодильником в 40 мл метилового спирта 24-30 ч. Растворитель отгоняют, остаток кипятят с

30 мл гексана. охлаждают, растворитель декантируют, добавляют 100 мл метиловогоспирта, 2 г 10 -ного палладия на угле и гидрируют водородом при комнатной температуре и нормальном давлении до насы1705293 (1-метил-2(N-)1-гидро аминоэтил) бензамид ме

О CHS

5 HP-С CH,C«С"

NH-CH-СН, сн, СН

10 к си-3-фе н ил и р оп ил)) в гидрохлорид по схер СН, СН, «н с сн, сн, (0-(-CH-С««-М-CH-СН (СН1 ОН СН ( н, О

«Р1.РМ вЂ” но сн- сн,-нн-сн-сн,-сн;с,н, 15

Он с,н,сн,н-Я.сн-сн, СИН О

1 2

35

Составитель Н. Куликова

Редактор Л. Веселовская Техред М.Моргентал Корректор М. Демчик

Заказ 168 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб:, 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина. 101 щения. Фильтруют, растворитель отгоняют, остаток при легком нагревании растворяют в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и добавляют эфирный раствор хлористого водорода, фильтруют, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, кристаллы кипятят 5-10 мин в ацетоне, охлаждают, фильтруют и,"ромывают на филь1ре ацетоном.

Выход 0,55 r (30,2$), т.пл. 191-193 С, Rf

0,63 (на силуфоле, бутиловый спирт:уксусная кислота;вода, 4:1:1).

Найдено,ф: С 62,71; Н 6,98; N 7,95; О

10,20.

С19Н25М203С«.

Вычислено, g: С 62,54; Н 6,91; N 7,68: С«9,72.

И К-спектр (в вазелиновом масле)у,см:

1510, 1580, 1610 (С=С аром); 1650, 1680 (C=0); 3190, 3350 (NHz, OH), Использование в качестве исходного соединения 2-бензилокси-5-бромацетилбензамида влечет эа собой такие недостатки, как многостадийность, использование специфичного катализатора, большого количества органических растворителей (уксусная кислота, бензЬл, эфир, этиловый спирт, диметилформамид), Использование же в качестве исходного продукта 2-бензилокси-5-эпоксибензамида во взаимодействие с N-бензил-Щ1-метилЗ-фенил)пропиламином, т.е. с тем же компонентом, что и в случае аналога по структуре, позволяет значительно упростить процесс получения целевого продукта.

Сущность синтеза конечного продукта заключается в том, что 2-бензилокси-5-эпоксибензамид вводят во взаимодействие с

N-бензил-N (1-метил-3-фенил)пропиламин— ом в метиловом спирте в присутствии 1-2 капель воды, дебензилируют без выделения промежуточного продукта в метиловом спирте при комнатной температуре и нормальном атмосферном давлении в присутствии 107-ного палладия на угле и переводят образовавшийся 2-гидрокси-5r

Таким образом, использование предлагаемого соединения в процессе синтеза лабеталола позволяет значительно упростить

20 процесс, а именно исключить использование ряда органических растворителей, сократить число стадий процесса, исключить использование специфичного катализатора (благодаря дебензилированию именно ос25 нования, а не гидрохлорида) и осуществить процесс в более мягких условиях (при комнатной температуре и нормальном атмосферном давлении).

Формула изобретения

30 . 2-Бензилокси-5-эпоксибенэамид формулы в качестве полупродукта для синтеза гидро40 хлорида 2-гидрокси-5« 1-гидрокси-2 Щ1метил-3-фенилпропилЦ-аминоэтил)

-бензамида, обладающего а- и Р-адреноблокирующсй активностью.