N,n-диалкилзамещенные 1-нитронафталин-5-сульфамиды в качестве полупродуктов для получения 1-аминонафталин-5- сульфамидов
Изобретение касается замещенных сульфамидов, в частности N, n- диалкилзамещенных 1-нитронафталин-5-сульфамидов, в которых NR1R2 остаток метилэтиламина метилпропиламина, метилизопропиламина, метилбутиламина, этилциклогексиламина, морфолина или азепина, которые могут быть использованы в качестве полупродуктов для синтеза 1-аминонафталин-5-сульфамидов. Цель создание новых полупродуктов для указанного назначения. Синтез ведут реакцией 1-нитронафталинсульфохлорида с соответствующим амином в присутствии карбоната натрия в среде растворителя (толуола). Новые полупродукты получают с высоким выходом и они обеспечивают получение целевых аминонафталинсульфамидов с меньшей себестоимостью за счет исключения использования дорогого трифторуксусного ангидрида и меньшими затратами на очистку. 1 ил. 5 табл.
Изобретение относится к химии нафталинсульфамидов, а именно к новым N, N-дизамещенным 1-нитронафталин-5-сульфамидам общей формулы I 
где группа NR1R2 -N(CH3)C2H5; -N(CH3)C3H7; -N(CH3), изо--N
O; -N
, C3H7, -N(CH3)C4H9; -N(C2H5)-циклоС6Н11; в качестве полупродуктов для получения 1-аминонафталин-5-сульфамидов, которые используют в качестве детектируемых групп для качественного АНСА-анализа ферментов, обладающих аргиниламинопептидазной активностью. Целью изобретения является изыскание в ряду 1-замещенных нафталин-5-сульфамидов новых нафталинсульфамидов, использование которых в качестве полупродуктов для 1-аминонафталин-5-сульфамидов позволяет упростить процесс получения известных 1-аминонафталин-5-сульфамидов, исходя из товарных продуктов, и расширить ассортимент получаемых 1-аминонафталин-5-сульфамидов. П р и м е р 1. 1-Нитронафталин-(N-циклогексил)сульфамид. Смешивают 2 мл (0,02 моль) циклогексиламина, 50 мл толуола, 100 мл воды и 26,5 г двузамещенного карбоната натрия. При перемешивании и охлаждении ледяной водой добавляют 2,7 г (0,01 моль) 1-нитронафталин-5-сульфохлорида. Смесь выдерживают 3 ч при комнатной температуре, нейтрализуют концентрированной HCl до рН 5, отделяют толуольный слой, водный слой и экстрагируют хлороформом. Оба органических раствора соединяют, упаривают и остаток перекристаллизовывают из бензола. Получают 2,7 г (82%) целевого продукта с т. пл.125-127оС. П р и м е р 2. 1-Нитронафталин-5-(N-метил)сульфамид. 15 г (0,055 моль) 1-нитронафталин-5-сульфохлорида растворяют в 300 мл абсолютного хлороформа. При охлаждении ледяной водой через раствор в течение 2 ч пропускают метиламин. Реакционную смесь фильтруют, промывают водой, сушат, упаривают и перекристаллизовывают из бензола. Получают 12,4 г продукта (84%) с т.пл.145-147оС. П р и м е р 3. 1-Нитронафталин-5-(N-метил,N-этил)сульфамид. К смеси 2,7 г (0,01 моль) 1-нитронафталин-5-(N-метил)сульфамида, 200 мл бензола, 8,5 мл 50%-ного раствора NaOH и 0,8 г тетрабутиламмония бромида при перемешивании приливают 1,5 мл (0,02 моль) этилбромида. Смесь нагревают до 60оС 2 ч. Реакционную массу охлаждают, бензольный слой отделяют и промывают разбавленной HCl до нейтральной реакции, сушат и упаривают, остаток перекристаллизовывают из четыреххлористого углерода. Получают 2,5 г целевого продукта (88%) с т.пл.60-62оС. П р и м е р 4. 1-Нитронафталин-5-(N-метил,N-пропил)сульфамид. Аналогично примеру 3 из 5,4 г (0,02 моль) 1-нитронафталин-5-(N-метил)сульфамида получают 4,9 г (80%) целевого продукта с т.пл. 95-97оС. П р и м е р 5. 1-Нитронафталин-5-(N-этил,N-циклогексил)сульфамид. Аналогично примеру 3 из 3,3 г 1-нитронафталин-5-(N-циклогексилсульфамида) и 1,5 мл этилбромида получают 2,7 г (75%) продукта с т.пл.126-128оС. П р и м е р 6. 1-Нитронафталин-5-[N-(3-окси)пентаметилен]сульфамид. Смешивают 1,8 мл (0,02 моль) морфолина, 50 мл толуола, 100 мл воды и 26,5 г дизамещенного карбоната натрия. При перемешивании и охлаждении ледяной водой добавляют 2,7 г (0,01 моль) 1-нитронафталин-5-сульфохлорида. Смесь выдерживают 3 ч при комнатной температуре, нейтрализуют концентрированным раствором HCl до рН 5, толуольный слой отделяют. Водный слой экстрагируют хлороформом. Оба органических раствора соединяют, упаривают, перекристаллизовывают из бензола и получают 2,6 г (выход 82%) продукта с т.пл. 123-125оС. П р и м е р 7. Аналогично примеру 6 из гексаметиленимина получен 1-нитронафталин-5-(N-гексаметиленимина)сульфамид. Выход 1-нитронафталин-5-(N-гексаметилен)сульфамида 90% т.пл.78-80оС. Данные для получения других соединений в условиях примера 3 приведены в табл.1. П р и м е р 11. 1-Аминонафталин-5-(метил,этил)сульфамид. 12,9 г (0,04 моль) 1-нитронафталин-5-(N-метил,N-этил)сульфамида растворяют в 400 мл метанола, добавляют никель Ренея и гидрируют водородом при 20оС. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают, раствор упаривают досуха и получают 10,5 г (выход 81%) целевого продукта с т.пл.83-85оС (метанол). Другие примеры получения 1-аминонафталин-5-сульфамидов в условиях примера 11 сведены в табл.2. Физико-химические свойства 1-нитронафталин-5-сульфамидов приведены в табл. 3. В табл.4 приведены физико-химические свойства новых 1-аминонафталин-5-сульфамидов, полученных из 1-нитронафталин-5-сульфамидов. Использование известных и новых 1-аминонафталин-5-сульфамидов для качественного АНСА-анализа ферментов, обладающих аргиналаминопептидазной активностью, иллюстрируется следующим примером. П р и м е р 18. К раствору 3,5 г карбобензоксиаргинина в 20 мл диметилформамида приливают при 10оС полученный при 30оС и выдержанный при 20оС в течение 40 мин раствор 1 мл SOCl2 в 10 мл диметилформамида, перемешивают 30 мин при 4оС, охлаждают до 20оС, добавляют раствор смеси аминонафталин-1-сульфамидов в 10 мл диметилформамида (по 1 ммоль каждого из пяти или эквимолярные количества каждого из серии, в сумме 5 ммоль), вливают 1,5 мл триэтиламина, перемешивают 4 ч при 4оС и 12 ч при 20оС, добавляя триэтиламин до слабощелочной реакции. Приливают 150 мл этилацетата и 200 мл гексана, осадок промывают смесью этилацетата и гексана, растворяют в смеси бутанола и воды, верхний слой отделяют, водный экстрагируют бутанолом. Бутанольные вытяжки промывают 5%-ной NaHCO3, 10%-ной KHSO4, упаривают досуха, заливают 40 мл 2,5 М HBr и CH3COOH. Через 1,5 ч добавляют 600 мл диэтилового эфира. Осадок растворяют в воде, экстрагируют этилацетатом. Водный слой подщелачивают NaOH до рН 7,5, экстрагируют бутанолом, упаривают, растворяют в воде до концентрации 300 О.Е./мл. Экстрагируют смесью этилацетата (4) и гексана (1), экстракт отбрасывают, водный слой упаривают в вакууме до удаления этилацетата и используют для приготовления субстратных смесей, растворяя аликвоту в буферном растворе (например, 0,005 М трис-HCl + 0,005 М дитиотреита, рН 7,4) и разбавляя водой до концентрации 7 О.Е./мл. Добавляют один из неиспользованных для приготовления субстратной смеси АНСА в качестве внутреннего стандарта до концентрации 0,1 О.Е./мл, аликвоту 0,5 мл помещают в кювету спектрофотометра и термостатируют. Добавляют 10 мкл исследуемого фермента, регистрируют изменение поглощения 
360 нм во времени, по возрастании поглощения вдвое от первоначального останавливают реакцию добавлением, например, ингибитора протеаз данного класса. Смесь экстрагируют 0,5 мл этилацетата, экстракт упаривают, остаток растворяют в 30 мкл 38% -ного ацетонитрила с добавкой 0,1 М ацетата аммония, анализируют ВЭЖХ с элюированием тем же раствором, интегрированием пиков определяют количества образовавшихся АНСА. (Колонка Zarbax С-18, 250х4,6 мм, при 40оС, скорость потока 1 мл/мин, УФ-детектор 255 нм). При определении относительных величин используют высоты пиков при графической регистрации хроматограммы. В табл.5 приведены объемы удерживания для различных 1-аминонафталин-5-сульфамидов. В качестве примера получения АНСА-спектров ферментов приведен чертеж (позиции на чертеже соответствуют номерам в табл.5). Спектры аргиниламинопептидазной активности коммерческих препаратов панкреатической пептидазы (A) и протеиназы К (B) сняты на хроматографе фирмы ВЭЖХ фирмы Дю-Пон (США) с использованием колонки Zorbax C-18 (4,6х250 мм) при 40оС и скорости потока 1 мл/мин с детекцией по поглощению 255 нм и элюированием 38%-ного ацетонитрила с добавкой 0,1 М ацетата аммония. Таким образом, использование соединений формулы I в качестве полупродуктов позволяет упростить процесс получения известных 1-аминонафталин-5-сульфамидов (три стадии против четырех) с использованием известных полупродуктов, исходя из товарных продуктов (1-нитронафталин-5-сульфокислоты соответственно). При этом выход конечных аминонафталинсульфамидов составляет 65-72% против 69-75% при использовании известных полупродуктов, а также значительно уменьшается их себестоимость благодаря исключению из числа реагентов дорогого трифторуксусного ангидрида. Использование полупродуктов формулы I также позволяет получить изомерно чистые целевые продукты с меньшими затратами на очистку и расширить ассортимент получаемых целевых продуктов.
Формула изобретения
N, N-Диалкилзамещенные 1-нитронафталин-5-сульфамиды общей формулы
где группа R1R2 -N(CH3)C2H5; -N(CH3)C3H7; -N(CH3)-изо-C3H7; -N(CH3)C4H9; -N(C2H5)-цикло-C6H11; 
в качестве полупродуктов для получения 1-аминонафталин-5-сульфамидов.РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Номер и год публикации бюллетеня: 31-2000
Извещение опубликовано: 10.11.2000
