Способ получения твердых лекарственных форм

 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается получения твердых лекарственных форм. Цель - И'овышение биологической доступности труднорастворимых лекарственных веществ. Лекарственное вещество, например гризеофульвин. смешивают с крахмалом и при необходимости с другими вспомогательными веществами. Полученную смесь измельчают на вибромельнице с последующим использованием в виде порошка или таблетированием. 5 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 A 61 К 9/00

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4739760/14 (22) 22.09.89 (46) 30.0.1.92. Бюл. f4 4 (71) Всесоюзный научно-исследовательский институт биотехнологии (72) B.È.Tðîôèìoâ, В.Я.Мумблит, Г.С.Бабакина. М.Л.Езерский, А.M.Äóáèíñêàÿ, А.В.Савицкая, Г.Й.Кивман, А.Е.Гуляев и

Г.П.Гайдукова (53) 615.4{088.8) (56) Химико-фармацевтический журнал.

1984, М 11, с.1370 — 1374.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности.

Цель изобретения — повышение биологической доступности труднорастворимых лекарственных веществ.

Пример 1, Состав смеси 1 (33И .крахмала + 677ь гризеофульвина) выбран в соответствии с составом смеси для промышленного таблетирования, !

Измельчение смеси гризеофульвина

{ГФ) с крахмалом проводили на вибромельнице СВМ-2. Смесь растворяли на приборе фирмы "Эрвека" (ФРГ) с 6 колбами, находящимися в общем термостате. Растворение проводили в 0,1 н, HCI при перемешивании мешалкой со скоростью 100 об/мин, количество растворителя 500 мл. Навеску смеси брали такую, чтобы во всех случаях количество ГФ в ней составляло 25 мг. Анализ перешедыего в раствор вещества определяли спектрофотометрически при Q - 295 нм.,,5 Я„„1708343 А1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ (57) Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается получения твердых лекарственных форм. Цель — повышение биолог ической до. ступности труднорастворимых лекарственных веществ. Лекарственное вещество, например гризеофульвин, смешивают с крахмалом и при необходимости с другими вспомогательными веществами. Получен-, ную смесь измельчают на вибромельнице с последующим использОванием в виде порошка или таблетированием. 5 табл. г ь

Юа

Влияние вирбоизмельчения ГФ с крахмалом на характеристики всасывания ГФ In

vivo представлены в табл.1.

° аюь

В качестве характеристик всасывания использовали максимальную концентра- С) цию препарата в крови (Смакс), среднюю ско- Q) рость всасывания на участке до достижения

Смаке (ЧсР) И бИОЛОГИЧЕСКУЮ ДОСтУПНОСтЬ, ОПределяемую как площадь под фармакокинетической кривой (БД).

Всасывание ГФ исследовали в эксперименте на кроликах, которым вводили внутрь изучаемые смеси в желатиновых капсулах, а затем через различные промежутки времени у них брали кровь, в которой определяли его концентрацию химическим методом.

Пример 2. Определяли характеристики растворения и его смесей с крахмалом.

Определение проводили по методике, описанной в примере 1. Соотношение ГФ

{79,46 ь) и крахмала (20,54 ) в смеси соответствует соотношению компонентов в смеl

1708343 кислотой и крахмала с левомицетином на скорость растворения этих препаратов (для подтверждения общности свойств крахмала относительно увеличения растворения ле5 карственных веществ при совместном измельчении).

Результаты опытов представлены в табл.5.

Иэ табл.5 видно, что отмеченное для

10 виброобработанных смесей ГФ с крахмалом увеличение скорости растворения и, значит, биодоступности характерно для многих смесей из труднорастворимых органических соединений с крахмалом.

15 Предлагаемый способ в отличие от известного позволяет получить лекарственные средства с более высокой биологической доступностью, не требует изменения промышленной технологии табле20 тирования многих лекарственных веществ.

Способ получения твердых лекарствен25 ных форм. включающий измельчение лекарственного вещества. отличающийся тем, что. с целью повышения биологической доступности, лекарственное вещество или его смесь с вспомогательными веществами

30 предварительно смешивают с крахмалом. а измельчение проводят на вибромельнице.

Таблица 1

Таблица 2

Начальная скорость растворения Ч«, мкг/мл мин

Количество ГФ, перешедшего в раствор за

80 мин растворения

&80, мкг/мл

Состав и вид смеси

Исходный ГФ (необработанный )

Виброобработанный ГФ

Смесь ГФ (79.46 ) - крахмал (20,54 $ }, необработанная

Та же смесь. виброобработанная

Смесь виброобработанных материалов ГФ (79,46 $ ) и крахмала (20.54 ф, раздельная об аботка

0,26

0,79

7,9

16,0

0,47

2,84

8,1

28,014,6

079 си ГФ вЂ” крахмал, используемой на одной из стадий технологического процесса производства таблеток.

Результаты экспериментов представлены в табл.2.

Пример 3. Определяли влияние виброобработки на биодоступность смесей, содержащих ГФ. Биодоступность исследовали в экспериментах на 6-8 белых беспородных крысах обоего пола, которым вводили препарат в дозе.10 мг/кг (в пере- счете на субстанцию ГФ). Концентрацию

ГФ определяли в сыворотке крови через 1, 3, 6, 12 и 24 ч после введения спектрофотометрическим методом. Приведенная в таблицах относительная биодоступность — это отношение площади под кривой концентрация ГФ вЂ” время для опытных образцов к принятой за единицу площади под аналогичной кривой для стандартного(исходного) образца.

Результаты экспериментов приведены в табл.3.

П р и ме р ы Зи 9. Определяли влияние виброобработки смесей с ГФ на биодоступность готовых таблеток. Методика определения биодоступности описана в примере 3.

Результаты экспериментов приведены в табл.4.

П римеры 4 и5.0пределяливлияние измельчения смесей крахмала с бенэойной

Формула изобретения

1708343

Та бл и.ца 3

Максимальная концентрация, ГФ в крови «рыс, мкг/мл

Константа скорости всасывания, ч 1

Относительная биодоступность

Состав и вид образца. 1,0

1,19

Исходный ГФ (необработанный )

Виброобработанный ГФ

Стандартная смесь ГФ (66,7 )— крахмал (16,65 $ )- лактоза (1 6,65 $). используемая в технологии производства таблеток ГФ (необработанная)

Та же смесь виб об аботанная

1,11

1,03

1,11

2,24

2,33

236

1,13

219

1,27

2.0

Таблица 4

Состав см. е табл.3.

Таблица 5

Составитель Н.Докши на

Редактор Т.Лазоренко Техред М.Моргентал Корректор Н.Ревская

Производственно-издательский коюябинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101

Заказ 378 . Твэл Подписное

БНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.. 4/5