Способ получения амидов 4-оксо-4-(фенил)-бутеновой кислоты

 

Изобретение касается амидов кислот, в частности получения амидов 4-оксо-4-(фенил)-бутеновой кислоты, в которых в амидно.й группе NH-chr2-C(0)-GRi, Ri - низший алкил, R2 - CH-C(O) при Рз низший алкил, и которые обладают цитозащитным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового способа получения активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией 4-оксо-4-(фенил)-бутеновой кислоты с соответствующей аминокислотой NH2-chr2-C(0)-ORi, в присутствии дициклогексилкарбодиимида. Новые вещества проявляют цитозащитное действие при дозе 2-5 мг/кг при отсутствии токсичности при дозе 1200 мг/кг. 2 табл. Ё

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (sI)s С 07 С 235/78

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4356530/04 (22) 23.09.88 (31) 4302/87 (32) 25.09.87 (33) HU (46) 07.02.92. Бюл. N. 5 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT (HU) (72) Тамаш Фодор, Ласло Добай, Янош Фишер, Бела Штефко, Элемер Эзер, Юдит Матуз, Каталин Шаги и Ласло Спорни (HU) (53) 547.298.1.07(088.8) (56) Патент Великобритании М 2096999, кл. С 07 С 59/00, 1982.

OrganlschchemIsche Arzneimlttel und

Ihre Synonyma. 8erlin, Akademie-Verlag,5

Auflage, 1978, В. 1, S. 378.

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых

4-оксо-4-(фенил)-бутеновой кислоты общей формулы

О С-СН=СН-С-NH-СН-COGR1

II И

0 0 R2 где  — низший алкил, R2 — груйпа

СН2С02В3, R3 — низший алкил, которые о6ладают цитозащитным, действием и могут

f 1 быть использованы в медицине.

Наиболее близким по структуре к пред° ложенным соединениям является 4-оксо-4(3,4,5-триметоксифенил) бутеновая кислота, однако данные по ее фармакологической активности отсутствуют.

Наиболее эффективным из имеющихся цитозащитных средств является препарат

„„. Щ„„1711б71 АЗ (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ 4-ОКСО-4-(ФЕНИЛ)-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается амидов кислот, в частности получения амидов 4-оксо-4-(фенил)-бутеновой кислоты, а которых в амидной группе NH-СНВ2-С(0)-GRI, R> — низший алкил, К2 — СН-С(О)-Ойз при R3 — низший алкил, .и которые обладают цитозащитным действием,. что может быть использовано в медицине. Цель — создание нового способа получения активных веществ указанного класса, Синтез ведут реакцией 4-оксо-4-(фенил)-бутеновой кислоты с соответствующей аминокислотой NH2-CHRIS.-Ñ(0)-OR>, в присутствии дициклогексилкарбодиимида. Новые вещества проявляют цитозащитное действие при дозе 2 — 5 мг/кг при отсутствии токсичности при дозе >1200 мг/кг. 2 табл. л сукролфат-(a -0-глюкопиранозидо)- у -Dфруктофуразонил-октакис(гидрогенсульфат)алюминий-комплекс. Ъ . Цель изобретения — разработка доступного способа получения соединений, обла- О дающих высокой цитозащитной активностью, Пример 1. Получение диэтил-N-(4-оксо-4-фенил-2(Е)-бутеноил)-(S)-аспартата.

10,3 г (0,05 молл} дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 20 мл безводного (лз дихлорметана, при температуре от -5 до.

-10 С прикапывают в раствор, содержащий

8,8 г (0,05 моль) 4-оксо-4-фенил-2(Е)-бутеновой кислоты в 80 мл безводного дихлорметана. После перемешивания в течение 15 мин в реакционную смесь по каплям добавляют 11,3 r (0,05 моль) диэтил-(S)-аспартатгидрохлорида, растворенного в 30 мл

1711671

20 соотношении 2,5:1 получают 5,8 г продукта с температурой плавления 91 — 92 С, (а)р

-20,7 (с-2, этанол).

Вычислено, %: С 62,24; Н 6,09; и 4,03.

С18Н21И06 25

Найдено, %: С 62,22; Н 6,34; N 3,98.

Пример 2. Получение диэтил-N-(4оксо-4-фенил-2(Е)-бутеноилКВ,S)-аспартата.

40 (0,1 моль) 4-оксо-4-фенил-2(Е)-бутеновой кислоты в 100 мл безводного дихлорметана.

После перемешивания в течение.30 мин добавляют 22,55 г (0,1 моль) диэтил-(R)-аспар- 50 татгидрохлорида, растворенного в 100 мл дихлорметана, а затем,10,1 г(0,1 моль) N-метилморфолина, растворенного в 20 мл безводного дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают с охлаждением смесью воды 55 со льдом в,течение 3 ч, а затем при комнатбезводного дихлорметана, а затем 5,05 г (0,05 моль) N-метилморфолина, растворенного в 20 мл безводного дихлорметана.

Далее охлаждение прекращают и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, выпавший осадок отфильтровывают и промывают дихлорметаном, Фильтрат последовательно подвергают экстракционной обработке двумя порциями по 50 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия в каждой, 50 мл воды, двумя порциями по 50 мл в каждой нормальной соляной кислоты, и, наконец, 50 мл воды, после чего сушат над безводным сульфатом магния- и выпаривают. После перекристаллизации остатка из диэтилового эфира с 49%-ным выходом получают 8,5 г предлагаемого соединения с температурой плавления 91 — 93 С.

После перекристаллизации этого вещества из смеси циклогексана с бензолом в

Эксперимент, описанный в примере 1, повторяют полностью, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют в данном случае 11,3 г (0,05 моль), диэтил-(R,S)-аспартата, в результате чего с достижением 41%-ного выхода получают

7,11 г указанного соединения с температурой плавления 84-86 С.

Вычислено, %: С 62,2; Н 6,09; N4.03.

С18Н 1г408

Найдено, %: С 62,25; Н 6,40; N 4,01.

Пример 3. Получение диэтил-N-(4оксо-4-фенил-2(Е)-бутеноил)-(R)-аспартата, Раствор, содержащий 21,6 г(0,105 моль) дициклогексилкарбодиимида в 40 мл безводного дихлорметара, при температуре

0бС по каплям добавляют в раствор 17,6 r ной температуре в течение 15 ч. Выпавшую в осадок твердую дициклогексилмочевину (ДЦМ) отфильтровывают и фильтрат последовательно подвергают экстракционной об5

15 работке 5%-ным раствором бикарбоната натрия, водой, нормальной соляной кислотой и, наконец, водой. После сушки над безводным сульфатом магния и отфильтровывания сушащего агента выпаривают растворитель и остаток кристаллиэуют из смеси циклогексана с бензолом в соотношении

10;1. Получают 24.7 r (71%-ный выход) продукта. После перекристаллизации из диизопропилового эфира с достижением

56%-ного выхода получают 19,4 r соединения с температурой плавления 88-89 С, (а)р ": +12,2 (с-2, этанол).

В процессе фармакологического изучения установлено, что. при использовании в небольших дозах соединения общей формулы проявляют цитозащитное действие, Е05о при пероральном потреблении составляет

2-5 мг/кг, что может быть продемонстрировано в соответствии с методом Роберта следующим образом, Крысам, которых не кормят, дают абсолютированный этанол, содержащий концентрированную соляную кислоту, что очень быстро вызывает продольные кровотечения в железистой части желудка. Такой эффект предотвращается цитозащитными, соединениями.

Пероральные величины Е08о некоторых соединений изобретения, которые использованы в испытании с помощью кислоты и этанола, приведены в табл. 1.

При этом иСследовали действие,,нижеследующих соединений. А. Диэтил-N (4-îêсо-4-фенил-2(Е)-бутеноил)-(S)-аспартат; B.

Диэтил-N-(4-оксо-4-фенил-2(Е)бутеноил)-(RS)-аспартат; С. Диэтил-N-(4-оксо-4-фенил2(Е)-бутеноил)-(R)-аспартат.

Соединение С оказывается нетоксичным при пероральной дозировке 1200 мг/кг.

Исследование эффекта ускорения заживления хронической язвы желудка, вызываемой с помощью уксусной кислоты, проводят следующим образом.

В процессе проверки эффекта ускорения заживления используют один из самых широко применяемых методов, а именно так называемую модель вызванной уксусной кислотой хронической язвы желудка (Такаги и др.).

У анестеэированных крыс вскрывают брюшную стенку и в стенку желудка инъекцией вводят 50 мкл 20%-ной уксусной кислоты, после чего брюшную стенку животных зашивают. Лечение испытуемыми соединениями начинают на 5-й день после хирургической операции и продолжают до 14-го дня с использованием соединения в ежеднев-. ных дозировках. Затем животных умерщв.1111671

H M- СНВ.— C00R

2 1

Таблица 1

Таблица 2

/ : ускорение заживления;

3 замедление заживления.

«й S.Е,М.;

+* р < менее 0,01 в сравнении с контрольным экспериментом при проведении

t — испытания Стьюдента. ляют и исследуют их желудки. Степень изъязвления определяют измерением диаметра язвы, по которому можно было рассчитать пораженную площадь. Характеристикой степени зарубцовывания служит 5 изменение язвенного показателя, измеренного у подвергнутых лечению животных, который отнесен к величинам, измеренным у животных (контрольных) не подвергнутых лечению. 10

Стереоспецифический эффект некоторых соединений на ускорение заживления хронической язвы желудка у крыс представлен в табл. 2.

Иэ данных табл. 1 очевидно, что-Я-изомер диэтил-N-(4-оксо-4-фенил-2(Е)-бутеноил)-аспартата является наиболее эффективным при испытании на цитозащитное действие. 20

Из данных табл. 2 очевидно, что заживление язвы значительно (на 57 ) ускоряется даже при дозе 3 мг/кг при пероральном введении R-изомера, в то время как заживление не ускоряется при пероральном вве- 25 дении S-изомера даже в дозе 40 мг/кг.

Можно сделать вывод о том, что между эффектами ускорения заживления, достигаемыми R- u Rs-модификациями, существует значительное различие. Известный препа- 30 рат сукролфат показал ED 500 мг/кг перорально.

Величины токсичности предлагаемых веществ значительно лучше, чем у известных, поскольку даже после одноразового введения через рот 1500 мг/кг не наблюдались никакие симптомы отравления.

Формула изобретения

Способ получения амидов 4-оксо-4-(фенил)-бутеновой кислоты общей формулы

0 с- сн= сн- с-NH- СН- C00R i

П П ,О О Й2 где R — низший алкил; Rz — группаСН2С02Вз; Вз — низший алкил, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы где R>, В имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с замещенной бутеновой кислотой общей формулы

О С-СН=СН-СООН

Н

О в присутствии дициклогексилкарбодиимида.