Способ получения n-(1-адамантил)амидов 4-п-r-фенил-2,4- диоксобутантиовых кислот

 

Изобретение касается амидов кислот, в частности получения М-(1-адамантил)амидов 4-й-Р-фенмл-2,4-диоксобутантионовых кислот, где R Н или CI, которые могут быть использованы в медицине как антистафилоккоковые средства. Цель - разработка способа синтеза новых соединений указанного класса. Синтез ведут пропусканием в охлажденную до (-10)-50С суспензию 2-{М- (Т-адамантил)имино -5-п-П-фенил-2,3-дигидро-3-фуранонов в абсолютном метаноле сероводорода в течение 30-35 мин с последующим выделением целевого продукта . 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (sl)s С 07 С 327/42

ГОСУДАРСТВЕ ННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ и R C 6Н С вЂ” СН C C NH

Л ll И

0 0 S (21) 4798537/04 . (22) 05,03.90 (46) 29,02.92, Бюл. ¹ 8 . (71) Пермский фармацевтический институт и

Институт органической химии Уральского отделения АН СССР (72) Т.И.Янборисов, С.Н,Шуров и Ю.С,Андрейчиков (53) 547,298.1,07(088.8) (56) J.Amer. Chem. Soc., 1956, v,78, ¹ 19, р.5018 — 5022.

Bull. Soc. Chlm. BeIg. 1978, v.87, ¹ 9, р.525 †5.

ВцИ. Soc. Chlm. Belg., 1981, v,90, № 1, р.75-82.

Химико-фармацевтический журнал, 1989, ¹т 12, с,1470-1473.

Журнал органической химии, 1977, т.13, ¹ 3, с.529.

Журнал органической химии, 1986, № 4, с.857 †8.

Изобретение относится к органической химии, а именно к способам получения N-(1адэмантил)амидов 4-п-R-фенил-2,4-диоксобутантиовых кислот формулы где R = Н,CI.

Известен сппсоб получения тиоамидов с помощью оеагента Лавессона, заключаюгцийся Ro взаимодействии амидов карбоновь х и.;1.;т с диаметром и-метокси. Ы 1715805 А1

Методы зкспериментальной химиотерапии, с.109 — 117.

Машковский М.Д, Лекарственные средства, — M.: Медицина, 1988, ч.2, с.409. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(1-АДАМАНТИЛ)АМИДОВ 4-п-R-ФЕНИЛ-2,4-ДИОКСОБУТАНТИОВЫХ КИСЛОТ (57) Изобретение касается амидов кислот, в частности получения N-(1-адамантил)амидов 4-п-R-фенил-2,4-диоксобутантионовых кислот, где R = Н или CI, которые могут быть использованы в медицине как антистафилоккоковые средства. Цель — разработка способа синтеза новых соединений указанного класса, Синтез ведут пропусканием в охлажденную до (-10) — 50С суспензию 2-fN(1-адамантил)имино)-5-п-R-фенил-2,3-дигидро-3-фуранонов в абсолютном метаноле сероводорода в течение 30 —.35 мин с последуюьцим выделением целевого продукта. 2 табл. фенилтионофосфинсульфида в безводном ксилоле или толуоле при температуре кипения последних в течение нескольких часов по схеме

К-0-ИН К и-СЦО-С Н -Р Рв

3 6

О S

- C6HI 0CH -n R-C -МН-R

3

II

S и выделении продукта реакции методом препаративной хроматографии нэ силикагеле.

Однако реакционная мвсса сильно осмолена и целевой продукт трудно выделя! 715805 ется и очищается, 11ри наличии нескольких рeакциоhно-способных функциональных групп в амидах карбоновь1х кислот использование реагента г1авессона приводит получению труднооазделлемой смеси 11poдуктов, Цель изобретения — разработка способа получения N-(1-адамантил)а1чидов 4-n-Hфенил-2,4-диоксобутантиновых кислот.

Указанная цель достигается тем, что 2(И-(1-адам антил) и мино)-5- n-H-фен ил-2,3-дигидро-3 фуоаноны суспендиоуют B абсолютном метаноле и при охлажденил реакционной массы до - !0,-(1- 5) С пропускаю1 сероводород в течение 30 — 35 мин со скс рос-.ью 1- 1,5 л/мин по схеме

1 — и P . H - C- Cl!2-C-C-NH 1

-ь н с последующим выделением целвого продукта, Исход11ые 2-;М-(1-адамантлл)имино1-5n-R-фенил-2,3-дигидро-3-фураноны образуlотся с высокMMи ныxодами г1ри взаимодействии 5-".-Я-фенил-2,3-дл гидро2,3-фурандионон с 1-адамантилизацианидом.

Полученные соединения представляют собой красные кристаллические вещества, растноримь,е в хлороформе, ДМФА, ДМ СО.

Пример 1, N-(1-адамантил)амид-4-Фенил-2,4-диоксобутантиовой кислоты, 0,92 г (3 ммоль) 2-(й-(1-адамантил)имино)-5-феофил-2,3-дигидро-3-фуранона суспендлру1от в 15 мл абсолютного метанола.

Реакционную массу охлаждают до -5ОС и пропускают сухой сероводород в течение

30 мин со скорость;о 11 л/мин. Осадок красного цвета отфильтронывают и получают

0,9 г (88Я целево; о продукта с т,пл, 139—

141 С, Продук можно перекристаллизовать из небольшого количества ацетона для получения 0,73 г (72® красных кубических кристаллов с т.пл. 142-143ОС.

Найдено, %; С 70,41.; Н 6,62„N 421 S

9,27. 20 H23N02 8

Вычислено, %. С 70,38; H 6,74; К 4,1 I; S

9,38.

Пример 2, N-(1-Адамантил)амид

4-п-хлорфенил 2.4-диоксобутантиовой кислоты.

1,02 г (3 ммоль) 2-(N-(1-адамантил)имино)-5-ãi-хлорфен ил-2,3-дигидро-3-фуранона суспендируют н !5 мл абсолютного метанола Реакцио»ь 1о массу охлаждают до

1О" С и пропускают сухой сероводород в те гение 35 мин со скоростью 1,5 л/мин, Осадок красного цвета отфильтровывают и получают 0,96 г (86/) целевого продукта с

5 i.пл. 96-198"С. Продукт можно перекристаллизовать из ацетонитрила для получеHi! 4 « .peñ iûõ тонких игл с т.пл, 199 — 200 С.

Найдено,,4: С 63,82; Н 5,74; CI 9,61; N

3,79; 8 8,32. 0 С20Н22С1ЙО2Я

Вычислено,,: С 63,91; H 5,86; CI 9,45; .

N . 3; 852.

Г!ри уменьшенил времени пропускания сероводорода в реакционную массу умень i 5 шается выход целевых продуктов.

Пример 3. 1,02 г (3 ммоль) 2-(N-(1-адам 311т ил) и мино)-5-и-хло рф ен ил-2,3-ди гидро-3-эуранона суспендируют в 15 мл абсолютно-о метанола. Реакционную массу ох20 лаждают до -10 С и пропускают сухой сероводород в течение 20 мин со скоростью

1 л/мин, Осадок красного цвета отфильтронь ва1от, получают 0,92 r (82%) продукта с т.пл. ".80 — 185ОС. После перекристаллизации

25 из ацетонитрола получают 0,55 г (49® с т,пл. 199 — 200îã, При увеличении времени пропускания сероводсрода н реакционнуlо массу выход

ЦЕЛЕнЫХ ПРОДУКТОВ lie УВЕЛИЧИВаЕТСЯ, 30 Пример 4, 0,92 г (3 ммоль) 2-(N-(1-адама11тил)и мино)-5-фенил-",3-ди глдро-3-фурансча суспендируют в 15 мл абсолютного метанола. Реакционную массу охлаждают до -5 С и пропускают сухой сероводород н

35 течение 45 мин со скоростью 1 л/мин, ОсадоK <расного цвета отфильтровь1вают и получают 0,9 г (88/) целевого продукта с т.пл, i 39-141 С. После перекристаллизации из ацетона получают 0,73 г (72%) продукта с

40 т.пл. 142 — 143 С, При увеличении температуры реакцион -;ой массы уменьшается выход целевых продуктов, Пример 5. 0,92 г (3 ммоль) 2-(N-(1-ада45 м антил)имино)-5-фен ил-2,3-дигидро-3-фуранона суспендируют н 15 мл абсолютного метанола. В реакционную массу при 0 — 5 С пропускают ток сухого сероводорода в течение 30 мин, Осадок красного цвета отфиль50 тровывают и получают 0,85 г(837;) продукта с т,пл. 136 — 139 С, После перекристаллизации из ацетона получают 0,62 г (617,) целевого продукта с т,пл. 142-143ОС, Уменьшение температуры реакционной

55 массы практически не влияет на выход целевых npoAYKTQB, Пример 6, 0,92 r (3 м моль) 2-(Й-(1-адама нтил)и мин oj-5-фен ил-2.3-ди гидро-3-фуранона суспендируют в 15 мл абсолютного метанола, В оеакционную массу при -20 С

1715805 пропускают сухой сероводород в течение

30 мин со скоростью 1 л/мин. Осадок красного цвета отфильтровывают и получают

0,88 г (86%) целевого продукта с т.пл. 139о

141 С. После перекристаллизации из ацетона получают 0,72 г (70%) целевого продукта с т,пл. 142-143 С, Увели ение объема метанола для суспендированля 2-(К-(1-адамантил)имино)-5n-R-фенил-2,3-дигидро-3-фуранона ведет к уменьшению выхода целевых продуктов.

Пример 7. 0,92 r (3 ммоль) 2 (N-(1-адамаа нтглл) ими но)-5-фен ил-2,3-ди гидро-3-фуранона суспендируют в 30 мл абсолютного метанола.. Реакционную массу охлаждают до -10 С, сухой сероводород пропускают в течение 30 мин со скоростью 1 n/ìèí. Осадок красного цвета отфильтровывают и получают 0,65 г (64%) целевого продукта с т,пл.

140-142 С, После перекристаллизации из ацетона получают 0,56 r(55%) целевого продукта с т.пл. 142 — 143 С.

При уменьшении количества метанола для суспендирования 2-(N-(1-адамэнтил)имино)-5-п-R-фенил-2.3-дигидро-3-фуранонов затруднено проведение синтеза и уменьLUàåòñÿ выход целевыx продуктов, Пример 8. 1,02 г (3 ммоль) 2-(N-(1-адамантил)имино)-5-и-хлор-фен ил-2,3-дигидро-3-фуранона суспендлруют в 8 мл абсолютного метанола. Реакционную массу охлаждают до -10 С и пропускают в нее ток сухого сероводорода в течение 30 мин со скоростью 1 л/мин. Осадок красного цвета отфильтровывают и получают 0,98 г (87%) продукта с т,пл. I85 — 190 С. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 0,63 (55%) целевого продукта с т.пл, 199 — 200 С.

При уменьшении скорости тока сероводорода уменьшается выход целевых продуктовв.

Пример 9, 0,92 г (3 ммоль) 2-(N-(1-адамантил)имино)-5-фенил-2,3-дигидро-3-фуранона суспендируют в 15 мл до абсолютного метанола. Реакционную массу охлаждают до -10 С и пропускают сухой сероводород в течение 30 мин при скорости тока 0,5 л/мин. Осадок отфильтровывают, получают 0,88 r (86%) продукта с т.пл. 135—

140 С, После перекристаллизации из ацетонитрила получают 0 58 r (57%) целевого продукта с т.пл. 142-143"С, Увеличение скорости тока сероводорода затрудняет проведение синтеза, но не влияет на выход целевых продуктов.

Пример 10. 0,92 г (3 ммоль) 2-(N-(1адамантил)ими но)-5-фен ил-2,3-дигидро-3фуранона суспендируют в 15 мл абсолютного метанола, Реакционную массу охлаждают до -10 С и пропускают сухой

50 сероводород в течение 30 глин при скоро-лг тока 2 л/мин. Осадок отфильгровывают и получают 0,9 г (88%) продукта с т.пл. 139

141 С. После перекристаллизации из небольшого количества ацетона получают

0,73 г (72%) целевого продукта с т.пл. 142143" С.

Прл замене метанола неполярным растворителем — бензолом, уменьшается выход целевых продуктов.

Пример 11. 0,92 г (3 мглоль) 2-(К-(1адамантил)имино)-5-фенил-2,3-дигидро-3фуранона суспендируют в 15 мл абсолютного бензола. охлаждают реакционную массу до 8 С, пропускают сухой сероводород в течение 35 мин со скоростью 1 л/мин. Осадок отфильтровывают перекристаллизовывают из ацетона, получают 0,23 г (23%) целевого продукта с т.пл. 142-143" С.

При замене метанола толуолом уменьшается выход целевых продуктов.

Пример 12. 0,92 г (3 ммоль) 2-(N-(1адама нтил)ими но)-5-фенил-2,3-дигидро-3фуранона суспендируют в 15 мл абсолютного толуола. Реакционную массу охлаждают до -I Î С, пропускают в нее в течение 30 мин сухой сероводород со скоростью 1 л/мин.

Осадок отфильтровывают, перекристаллизовыва от из ацетона, получают 0,27 г (26%) целево-о продукта с т.пл. 142- 143 С.

В ИК-спектрах полученных соединений, снятых на приборе UR-20 в вазелиновом масле, присутствует полоса валентных колебаний связи КН при 3290-3275 см, кетонной карбонильной группы С4- 0 при

".525 — 1620 см и полоса поглощения при

1596-1594 см, обусловленная наложением полос деформационных колебаний связи N-H и валентных колебаний С=С кратных связей.

В IMP-спектрах соединений, снятых на приборе РЯ-2310 в ДМСО 06 с ГМДС в качестве внутреннего стандарта, присутствуют два уширенных сигнала пятнадцати протонов адамантильного радикала при 1,66-1,71 и 2,26 — 2,33 ppm, синглет метинового протона при 7,1 i — 7,16 рргп, группа сигналов ароматических протонов с центром 7,837,91 ppm и уширенный сигнал протона тиоамидной группы (-NHCS-) при 9,91 ppm.

Спектральные характеристики полученных соединений приведены в табл.1.

Данные ИК- и ПМР-спектров свидетельствуют об о/енолизации а -карбон ила, как у структурных аналогов — N-замещенных амидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот. и образовании внутримолекул я рв о и водоподнол связи CH

С- (- MI-I !

0 0 Н

1715Я05

Таблица 1

Соединен

1-Адамаитил)амид обутаитиоеой кисл

1-Адамантил)амид

-д к

Об енолизации свидетельствует и появление красно-фиолетового окрашивания при действии на спиртовые растворы полученных тиоамидов спиртовым раствором хлорида железа (III).

Полученные соединения были испытаны на противомикробную активность, которую определяли методом последовательного разведения раствора исследуемых соединений в ДЕФА по отношению к эталонным штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки. За действующую дозу принимали минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) соединений, при которой наблюдалась задержка роста бактериальной культуры, Результаты испытаний представлены в табл.2.

М-(1-Адамантил1амид 4-фенил-2,4диоксобутантиовой кислоты подавляет рост золотистого стафилококка в концентрации 125 мкг/мл, К-(1-адама нтил)амид 4-п-хлорфенил-2,4-диоксобутантиовой кислоты в концентрации

250 мкг/мл, т.е, антистафилококковая ак".èâíîñòü предла. аемых соединений в 4 и

2 раза выше активности известного средства — этакридина лактата, Таким образом, предлагаемый способ получения позволяет быстро и с высокими

5 выходами получать N-(1-адамантил)амиды

4-n-R-фвнил-2,4-диоксобутантиовых кислот, которые могут быть применены в качестве веществ, обладающих антистафилококкоВ0А активностью.

Формула изобретения

Способ получения Щ1-адамантил)амидов 4-п-R-фенил-2,4-диоксобутантиовых кислот общей формулы

15 0 5

11 П И

9-К-С Н-С-CH -C-C-НН

611 а где R — водород или хлор, 20 заключающийся в том, что в охлажденную до (-10) — (+ 5)ОС суспензию 2-(й-(1-адамант и л)и мино)-5-и-R-фен ил-2, 3-ди гидро-3-фуранонов в абсолютном метаноле пропускают сероводород со скоростью 1-1,5 л/мин в

25 течение ЭО-ЗБ мин с последующим выделением целевого продукта.

1715805

Таблица 2

Составитель Т.Янборисов

Редактор Л.Пчолинская Техред М.Моргентал Корректор M.Màêñèìèøèíåö

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 578 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5