Способ получения таблеток
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Цель - повышение биоусвояемости действующего вещества. Способ получения таблеток заключается в том, что замещенные дигидропиридины фелодипин или нифедипин растворяют в полутвердом или жидком неионном солюбилизаторе, представляющем собой сложные эфиры сложных кислот, гидрированного касторового масла с оксиэтилированным глицерином и сложные эфиры полиэтоксилированныхжирных кислот в определенном соотношении, смесь гранулируют с гидрофильным гелем гидроксипропилметилцеллюлозой и таблетируют. 1 табл. (Л С
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (19). (11) (51)5 А 61 К 9/22, 31/44
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (Л
C (21) 4202349/14 (22) 10,04.87 (31) 8601624-3 (32) 11.04.86 (33) SE (46) 23.06.92. Бюл. М 23 (71) Актиеболагет Хассле (3Е) (72) Карл-Эрик Леннарт Фалк, Свен Морган Хугоссон, Адам Росински и Джон Альберт Съерген ($Е) (53) 615.45(088.8) (56) Заявка N- 60- 274785, кл. А 61 К 31/195, опублик. 18.06,87.
Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается получения таблеток.
Целью изобретения является повышение биоусвояемости действующего вещества.
Пример 1. Состав содержит:
Фелодипин 10
Сложный эфир жирных кислот гидрированного касторового масла с оксиэтилированным глицерином (Cremophor RH-40) 90
Фосфат кальция 250
Гидроксипропилметилцелюлоза 250
Ксантановая смола 25
Гуаровая смола 25
Стеарилфумарат натрия 13 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК (57) Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Цель — повышение биоусвояемости действующего вещества. Способ получения таблеток заключается в том, что замещенные дигидропиридины фелодипин или нифедипин растворяют в полутвердом или жидком неионном солюбилизаторе, представляющем собой сложные эфиры сложных кислот, гидрированного касторового масла с оксиэтилированным глицерином и сложные эфиры полиэтоксилированных жирных кислот в определенном соотношении, смесь гранулируют с гидрофильным гелем гидроксипропилметилцеллюлозой и таблетируют. 1 табл.
Состав формуют в таблетки с гидрофильной матрицей, содержащие 10 мг фелодипина на 1 таблетку.
Таблетки получают следующим образом.
Фелодипин растворяют в Cremophor
RH-40 и полученный раствор тщател ьно смешивают с носителем, гидроксипропилметилцеллюлозой, ксантановой смолой, гуаровой смолой и фосфатом кальция. Смесь гранулируют с этанолом и сушат. В качестве любриканта прибавляют стеарилфумарат натрия и получают таблетки прессованием в таблетирующей машине.
Пример 2. Состав содержит:
Фелодипин 10
Cremophor RH-60 90
Силикат алюминия 100
1743332
Парафин 80
Гидроксипропил целлюлоза 7,4
Стеарилфумарат натрия 5,0
Состав по примеру 2 формуют в таблетки с контролируемым выходом типа инертной пористой матрицы, содержащие 10 мг фелодипина на таблетку.
Таблетки получают следующим образом.
Фелодипин растворяют в Cremophor
RH60 и полученный раствор тщательно смешивают с носителями, силикатом алюминия и парафином. Смесь гранулируют с раствором гидроксипропилцеллюлозы в этаноле и сушат; В качестве любриканта прибавляют стеарилфумарат натрия и получают таблетки прессованием в таблетирующей машине.
По данным испытаний in vitro достигается контролируемое выделение фелодипина, а именно 50 $ выделяется через 2 ч и 100 — через 6 ч.
Пример 3. Состав содержит;
Фелодипин 20
Cremophor RH 40 100
Поливинилпирролидон 66,5
Микрокристаллическая целлюлоза 62
Маисовый крахмал 29,5
Лактоза 157
Этилцеллюлоза 36
Гидроксипропилцеллюлоза 12
Желатиновые капсулы
Состав по примеру 3 формуют в капсулы с контролируемым выделением, содержащие 20 мг фелодипина на 1 капсулу.
Капсулы получают следующим образом.
Фелодипин растворяют в Cremophor u полученный раствор тщательно смешивают с носителем, поливинилпирролидоном, целлюлозой, маисовым крахмалом и лактозой.
Смесь смачивают водой и сферонизуют.
Полученные гранулы сушат и просеивают, используя фракции 0,71 — 1,12 мм. Гранулы покрывают этилцеллюлозой, растворенной в смеси метиленхлорида и этанола. Покрытые гранулы вводят в твердые желатиновые капсулы.
Пример 4. Состав содержит:
Фелодипин 20
MjrJ 51 120
Гидроксипропилметилцеллюлоза 200
Микрокристаллическая целлюлоза 20
Лактоза 167
Стеарилфумарат натрия 10,5
Состав по примеру 4 формуют в таблетки контролируемого выделения, содержащие 20 мг фелодипина на 1 таблетку.
Таблетки получают аналогично примеру 1.
Пример 5. Состав содержит:
Нифедипин 20
Cremophor RH 40 50
Гидроксипропилметилцеллюлоза 70
5 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910,6 Сп 160
Микрокристаллическая целлюлоза 6
Лактоза 56
Силикат алюминия 94
10 . Стеарилфумарат натрия 10
Состав по примеру 5 формуют в таблетки с гидрофильной матрицей, содержащие
20 мг нифедипина на 1 таблетку, Таблетки получают аналогично примеру 1.
15 Пример 6 (сравнительный). Следующие пример иллюстрирует сравнительные таблетки, используемые в испытаниях in
vjtI O.
Состав содержит:
20 Фелодипин 25
Лактоза 250
Метилцеллюлоза 0,5
Поливинилпирролидон 1,5
Стеарат магния 3
25 Состав по примеру 6 формуют ы быстрорастворимые обычные таблетки, содержащие 25 мг фелодипина на 1 таблетку.
Таблетки получают следующим образом.
30 Фелодипин измельчают до микронных размеров частиц и смешивают лактозой и метилцеллюлозой. Смесь гранулируют с водой и сушат. Прибавляют поливинилпирролидон и стеарат магния и массу прессуют в
35 таблетки.
Пример 7. Состав содержит:
Этилцеллюлоза М 10 34
Полиэтиленгликоль 6000 41,8
Состав по примеру 7 формуют s капсулы
40 контролируемого выделения, содержащие
10 мг фелодипина на 1 капсулу.
Капсулы получают следующим образом.
Фелодипин измельчают до микронных размеров частиц и тщательно смешивают с
45 носителем, маннитом, метилцеллюлозой, поливинилпирролидоном и целлюлозой.
Смесь увлажняют водой и сферонизуют.
Полученные гранулы сушат и просеивают, отбирая фракцию 0,71 — 1,12 мм. Гранулы по50 крывают этилцеллюлозой и полиэтиленгликолем, растворенными в смеси метиленхлорйда и изопропилового спирта.
Покрытые гранулы вводят в твердые желатиновые капсулы.
55 Биофармацевтические испытания.
Шести здоровым мужчинам вводят единичную дозу, равную 20 мг фелодипина, в виде рецептуры пролонгированного действия по изобретению. Концентрацию фелодипина в плазме сравнивают с
1743332
-30
Составитель А.Модль
Техред М.Моргентал
Редактор Н.Гунько
Корректор Н.Ревская
Заказ 2296 Тираж Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 концентрациями в плазме после введения единичной дозы в виде быстрорастворимой таблетки, содержащей 25 мг фелодипина.
Рецептуры по изобретению дают более низкий пик концентрации в плазме, чем быстрорастворимая таблетка, дающая нежелательный высокий пик.
Значения площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (АИС) для времени от 0 до бесконечности даны в таблице.
Как видно из таблицы, биоусваиваемость фелодипина не снижается при использования составов с контролируемым выделением.
Описанные примеры иллюстрируют п реимущества и редла гаем ых составов по сравнению с известными, где все составы содержат одинаковый активный агент. При соблюдении активного соединения, имеющего очень низкую растворимость, можно получать таблетки, имеющие более постоянный профиль концентрации в плазме без нежелательных высоких пиков. Кроме того, эффект наблюдается в течение более длительного времени. При введении в составы лекарств с очень низкой растворимостью часто наблюдается снижение биоусваиваемости. В изобретении предлагается способ получения рецептур с контролируемым выделением лекарств очень низкой раствори5 мости, обладающих указанными выше преимуществами без какого-либо существенного уменьшения степени биоусваиваемости, Формула изобретения
10 Способ получения таблеток путем смешения замещенного дигидропиридина со вспомогательными веществами и таблетирования, отличающийся тем, что, с целью повышения биоусвояемости действу15 ющего вещества, замещенный дигидропиридин, нифедипин или фелодипин растворяют или диспергируют в полутвердом или жидком неионном солюбилизаторе, представляющем собой сложные эфиры
20 сложных кислот, гидрированного касторового масла с оксиэтилированным глицерином и сложные эфиры полиэтоксилированных жирных кислот в количестве 1:2,5 до 1:9 относительно активно25 го вещества и смесь гранулируют с гидрофильным гелем — гидроксипропилметилцеллюлозой.
