Способ получения n-метил-3-( @ -трифторметилфенокси)-3- фенилпропиламина или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли

Авторы патента:

C07C217/64 - аминогруппы, связанные с шестичленным ароматическим кольцом или с конденсированной циклической системой, содержащей такое кольцо, через углеродные цепи, замещенные атомами кислорода с простыми связями

Сущность изобретения: продукт: М-метил-3-(п-трифторметилфенокси)-3-фенилпропиламин. выход 76,5%. Реагент 1: 2-бензоил-М-бензил-М-метилэтиламин. Реагент 2 водород. Реагент 3: 1-хлор-4-трифторметилбензол. Условия процесса: гидрирование в присутствии Pd/C или Pd-Pt/C в этилацетате. этерифицируют в присутствии основания в N-метилпирролидоне. З з.п. ф-лы

союз советских социалистических

РЕСПУБЛИК

<1 )5 С 07 С 217/64

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

СН2-С,Н

C H CCHg СН Н-СН. (21) 4743358/04 (22) 02.03.90 (31) 891015 (32) 03,03.89 (33) F I (46) 30.11.92. Бюл. йг 44 (71) Орион Корпорейшн Формион (Fl) (72) Пекка Юхани Каирисало, Петри Юхани

Хукка и Анитта Ханнеле Ярвинен (FI) (56) Патент США N 4314081, кл. С 07 С 93/06, 1982.

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу N-метил-3-(и-трифторметилфенокси)-3-фенилпропиламина, гидрохлорид которого находит применение в качестве антидепрессанта под названием флуоксетин.

Известен пособ получения N-метил-3(n-трифторметилфенокси)-3-фенилпропила мина, заключающийся в том, что Р -диметиламинопропиофенонгидрохлорид переводят в основание, которое гидрируют дибораном, образующийся N,N-диметил-3фенилпропиламин хлорируют тионилхлоридом в соляной кислоте, полученный

N,N-диметил-3-фенил-3-хлорпропиламин обрабатывают и-трифторметилфенолом в присутствии щелочи при кипячении в течение 5 дней, выделенный N.N-диметил-3-пт рифто р метил фен окси-3-фенил пропил амин деметилируют бромцианом, в получаемом

N-метил-N-циано-3-и-трифторметилфенокси-3-фенилпропиламине удаляют N-цианогруппу 20 часовым кипячением при 130 в смеси едкого кали-этиленгликоля, реакци„„. Ж, 1779244 А3 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-МЕТИЛ-3-(nТРИФТОРМЕТИЛФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛАМИНА ИЛИ ЕГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ КИСЛОТНО-АДДИТИВНОЙ СОЛИ (57) Сущность изобретения; продукт; й-метил-3-(n-трифторметилфенокси)-3-фен ил пропиламин. выход 76,5%. Реагент 1; 2-бензоил-N-бензил-N-метилэтиламин, Реагент 2: водород. Реагент 3: 1-хлор-4-трифторметилбензол. Условия процесса; гидрирование в присутствии Pd/C или Pd-Pt/С в этилацетате: этерифицируют в присутствии основания в N-метилпирролидоне. 3 з.п. ф-лы. онную смесь экстрагируют эфиром с последующим упариванием эфира (1).

Недостатком способа является его сложность, связанная с использованием токсичного бромциана и длительностью процесса, Цель изобретения вЂ” упрощение процесса.

Это достигается способом получения Nметил-3-(и-трифторметилфенокси)-3-фенилпропиламина формулы

,с ©-о-сн-сн;сн -NH-сн1 б или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли, заключающимся в том, что 2-бензоил-N-бензин-N-метилэтиламин формулы 11 гидрируют в присутствии катализатор»

Pd/Ñ или Pd-Pt/С, полученный 1-фенил-3(N-метиламино)пропан-1-ол формулы I II

1779244

С Н 5 вЂ” СН- I-H>вЂ” - CH>@HAH> селективно этерифицируют 1-хлор-4-трифторметилбензолом формулы IV

c -©-с, в присутствии основания в органическом растворителе, таком как N-метилпирролидон, с последующим выделением целевого продукта или при необходимости переведением в соответствующую соль.

Предпочтительно проведение гидрирования в таком органическом растворителе, как этилацетат.

Предпочтительно проведение гидрирования в атмосфере водорода при давлении

1 вЂ” 20 бар и температуре 50 С.

Пример 1. 1-Фенил-3-й-метиламинопропан-1-ол.

40 г (0,158 моля) 2-бензоил-N-бензил-Nметилэтиламина гидрируют B автоклаве с

3 вЂ” 4 г Pt-Pd/Ñ и с этилацетатом в качестве растворителя. Реакция идет 2 ч при давлении водорода 5 бар при температуре 50 С.

После гидрирования катализатор отфильтровывают на фильтре под давлением.

Этилацетат отгоняют из полученного раствора при нормальном давлении таким образом, чтобы температура смеси в конце составляла 130 вЂ” 135"С. Остаток перегонки оставляют остывать до 70 С, после чего к нему прибавляют по каплям 100 мл гептана.

После этого смесь вначале охлаждают. до 25 С, а когда продукт начинает кристаллизоваться, смесь охлаждают далее до 5вЂ”

10 С, и перемешивание продолжают еще в течение часа.

И, наконец, осадок отфильтровывают и дважды промывают 30 мл холодного гептана. Осадок сушат в вакууме при 50 С, Выход

22,2 r 1-фенил-3-N-метиламинопропан-1ола (857 теор,).

flMP (СОС!з); 7,2 (м, 5Н), 4,8 (кв. 1Н), 4.0 (c. 1Н), 2,7 (м, 2Н), 2,3 (с, ЗН), 1,7 (м, 2Н), Пример 2. N-Метил-3-(п-трифторметилфенокси)-3-фенилпропиламин. 150 Mn Nметилпирролидона и 18.5 г (0,152 моля) калий-трет.-бутилата помещают в реактор с атмосферой азота и перемешивают в течение 15 минут. К этой смеси добавляют 25 г (0,152 моля) I-фенил-3-N-метиламинопропанола, 0,3 г подида калия и 36,0 г (0,199 моля) п-хлорбензотрифторида, и перемешивание продолжают в течение 6 часов при

80 С. Этот раствор охлаждают до 25 С и добавляют 300 мл воды. После этого раствор дважды экстрагируют 200 мл толуола.

Слои толуола объединяют и пять раз промывают 100 мл воды. Толуол сушат сульфатом натрия и упаривают досуха, 42 г (907; теор.) очень чистого N-метил5 3-(n-трифторметилфенокси)-3-фенилпропиламина (в виде основания) получают после упаривания остатка.

Это основание превращают известным способом во флуоксетин гидрохлорид с почти

10 количественным выходом. Т. пл. 154 вЂ” 155 С.

ПМР (СРС!з); 7,4 (д, 2Н), 7,3 (м. 5Н), 6,9 (д, 2Н), 5,3 (дд, 1 Н), 2,7 (т, 2 Н), 2,4 (с, ЗН), 2,2 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н), 1,4 (с, 1Н).

Формула изобретения

15 1. Способ получения N-метил-3-(и-трифторметилфенокси)-3-фенилпропиламина формулы г,С-, ., -О-СН-CH -CH -NH- СН а или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли с использованием реакции гидрирования аминокетона при по25 вышенных температуре и давлении, о т л ич а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве аминокетона используют 2-бензоил-N-бензил-N-метилэтиламин формулы

3О О

Il СН2-С6Н5

Qi-c-сн -сн -н

2 2 ц

Ъ который гидрируют в присутствии катализа35 тора Pd/С или Pd-Pt/Ñ, в результате чего получают 1-фенил-3-(N-метиламино)пропан-1-ол формулы ОН !

С,Н; СН-Ж; СН,ННСН,, который затем селективно этерифицируют

1-хлор-4-трифторметилбензолом формулы

20 сi б CF3

45 в присутствии основания в органическом растворителе, таком как N-метилпирролидон, в результате чего получают N-метил-350 (n-трифторметилфенокси)-3-фенилпропиламин, который при необходимости переводят в соответствующую соль.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что гидрирование ведут в присутствии

55 органического растворителя, например этилацетата.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю ь, и йс я тем, что гидрирование ведут в атмосфере водорода при давлении 1-20 бар и температуре 50 С.

Способ получения n-метил-3-( @ -трифторметилфенокси)-3- фенилпропиламина или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли

Изобретение относится к аминоэфирам, в частности к получению иж ибитора кислотной коррозии стали

Способ получения 1-изопропиламино-2- окси-3-(о- пропаргилоксифенокси)-пропана // 360763

Замещенные производные 5-амино-1-пентен-3-ола, способ их получения и лекарственное средство // 2289571

Изобретение относится к новым замещенным производным 5-амино-1-пентен-3-ола общей формулы I в свободном виде или в виде их физиологически совместимых солей, обладающих анальгетическим действием

Аминное соединение и его применение в медицинских целях // 2433117

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (I) , где R представляет собой атом водорода или Р(=O)(ОН) 2, X представляет собой атом кислорода или атом серы, Y представляет собой СН2СН2 или СН=СН, R 1 представляет собой трифторметил, дифторметил или циано, R2 представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и, необязательно, замещенный гидроксильной группой (группами) или атомом (атомами) галогена, R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и n=5-8, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль

Аминосоединение и его фармацевтическое применение // 2453532

Изобретение относится к аминосоединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым аддитивным солям, гидратам или сольватам, обладающим иммунодепрессивным действием где R - Н или Р(=O)(ОН)2; Х - О или S; Y представляет собой -СН2СН2 - или -СН=СН-; Z представляет собой C1-5-алкилен, С2-5-алкенилен или C2-5-алкинилен; R 1 представляет собой СF3, R2 представляет собой С1-4алкил, замещенный ОН или галогеном; R 3 и R4 независимо представляют собой Н или C 1-4-алкил; А представляет собой необязательно замещенные С6-10-арил, гетероарил, содержащий 5-10 атомов в кольце, где 1 или 2 атома выбраны из N, О и S, С3-7-циклоалкил, необязательно конденсированный с необязательно замещенным бензолом, или гетероциклоалкил, содержащий 5-7 атомов в кольце, где 1 или 2 атома выбраны из N и О, где указанные заместители выбирают из С1-4-алкилтио, С1-4-алкилсульфинила, С1-4-алкидсульфонила, С2-5-алкилкарбонила, галогена, циано, нитро, С3-7-циклоалкила, С6-10 -арила, С7-14-аралкилокси, С6-10-арилокси, необязательно замещенных оксо или галогеном С2-3-алкиленокси, С3-4-алкилена или С1-2-алкилендиокси, необязательно замещенных галогеном C1-4-алкила или C1-4 -алкокси

Производное аминоспирта и иммунодепрессивное средство, содержащее его в качестве активного ингредиента // 2458044

Изобретение относится к новым производным аминоспирта или их фармацевтически приемлемым солям

Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний // 2541430

Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей Формулы (А), их стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью ингибировать активность изомеразы, участвующей в зрительном цикле. Соединения ингибируют дегенерацию ретинальной клетки, в частности нейрональной клетки, такой как фоторецепторная клетка, в сетчатке пациента. Соединения могут найти применение для лечения офтальмологического заболевания или нарушения, такого как возрастная макулярная дегенерация или макулярная дистрофия Штаргардта. В общей формуле (А) Z представляет собой -С(R9)(R10)-C(R1)(R2)-; R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, С1-С5алкила, или -OR6; или R1 и R2 вместе образуют оксо; R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода; R5 выбран из а) С5-С15алкила, необязательно замещенного гидрокси, C1-C8алкокси; или б) С5-С10карбоциклилалкила, в котором карбоцикл является 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членным неароматическим карбоциклом, необязательно замещенным гидрокси, галогеном или R6CO2-; R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, С1-С5алкила, необязательно замещенного гидрокси, или -OR19; или R9 и R10 образуют оксо; или необязательно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или необязательно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи; R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, -C(=O)R23 или -C(NH)NH2, R23 выбран из С1-С8алкила; R6, R19 и R34 независимо друг от друга являются водородом или C1-C8алкилом; каждый R33 является независимо выбранным из галогена, гидрокси, С1-С5карбоалкокси, C1-C8алкила, необязательно замещенного гидрокси; и n равно 0 или 1. 12 н. и 33 з.п. ф-лы, 11 ил., 11 табл., 206 пр.