Способ получения производных пропаноламина или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 С 217/34

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

А1.-О-|-H ÑÍ СН МН, 1

ОК (21) 4614121/04 (22) 01.06.89 (31) 202767 (32) 03.06.88 . (33) US (46) 15.02.93. Бюл.йЗ (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Эдвард Эрл Бидл, Дзвид Вейн Робертсон и Дэвид Тайвай Вонг (US) (56) Заявка Японии В 63-1957, 1979.

Заявка Японии hb 63-4818, кл. С 07 С 89/02, 1988. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОПАНОЛАМИНА ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных пропаноламина, в частности получения соединений общей ф-лы lAr-O-СН, CH СН, МНЕ, он где Ar — 1-нафтил. 4-индолил, 2-циклопентилфенил; 2 — (Св-Св-циклоалкил)-G, где .

G — простая связь или С1-С4-алкилиден, Св — C>o-алкил, фенилзамещенный С2-СвИзобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения производных пропаноламина общей формулы l где Ar представляет собой 1-нафтильный, 4-индолильный и 2-циклопентилфенильный радикалы, Z означает (СБ-Св-циклоалкил)-G, где G — простая связь или С вЂ” С4-алкилиден;

„„5U„, 1795965 А3 алкил, (С1 — C4-алкилиден)-О-(С1 — С4-алкил) или (андо-2-норборнанил)- группа, при условии, что: а) если Ar — 1-нафтил, то Z не должен представлять собой циклогексил, Св-С1о-аллил, фенилзамещенный С2-Св-алкил, или (C1 — С4-алкилиден)-О-(Ci — C4-алкил) и б) если Ar — 4-индолил, то Z не должен представлять собой фенилзамещенный

Сг-Со-ал к ил; (C t-C4-ал кил иден)-О-(C > — С4аллил) или (андо-2-норборнонил)-группу, или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивн ых солей, которые явля ются антагонистами серотонинового 5-НТ1 рецептора и оказывают минимальное влияние на/3-рецептор. Цель — разработка доступного способа получения соединений ф-лы 1 с указанными свойствами, Синтез ведут Я реакцией эпоксисоединения ф-лы

О

Яг-0-СН -. CH — С Н с амином ф-лы

HEINZ с выделением продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли, Новые соединения являются соединениями средней токсичности. 3 табл, (Л

О

С6-С>о-алкил, фенилзамещенный Сг — С5-ал- О кил, (C>-С4-алкилиден)-О-(С1-С4-алкил) или у (андо-2-норборнанил)- группа, при условии, что: а)еслидгпредставляетсооои1-нафтил, 3иа то Z не должен представлять собой цикло- 43 гексил, СБ-C)o-алкил, фенилзамещенный

С2-Се-алкил, или (С1-С4-алкилиден)-О-(ClС4-ал к ил); б) если Ar — 4-индолил, то Z не должен представлять собой фенилзамещенный Сг—

Св-алк ил. (С1-C4-алкилиден)-О-(С1— - C4-ал1795965

30 кил) или группу — (андо-2-норборнанил), или их- фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые являются антагонистами серотонинового 5-НТ> рецептора и оказывают минимальное влияние наф-рецептор, Известны некоторые пропаноламины, например, пиндолол и пропранолол, являющиеся 5-НТ< антагонистами. Однако, эти ее- 10 щества не являются селективными агентами на серотониновый-рецептор из-за их P -áëoêèðóþùåé активности.

Целью изобретения является разработка доступного способа получения соединений формулы или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые являются антагонистами серотонинового 5-НТ1 рецептора и оказйвают мини- 20 мальное влияние наф-рецептор.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения соединений . формулы I или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, который 25 заключается в том, что эпоксисоединенйе формулы

О

Аг-О-СН -CH-CH

2 2 подвергают взаимодействию с амином формулы HEINZ,. где Аги2имеют вышеуказанное значение, с последующим выделением целевого. продукта в виде свободного основания или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, Изобретение йллюстрируется следующими примерами, 40

Пример 1. 1-(1-Hàôòàëèíèëoêñè)-3циклооктиламино-2-пропанол этандиоат.

Смесь, содержащую 3,17 г 3-(1-нафталинилокси)1,2-эпоксипропана и 2;01 г циклооктиламина., нагревают с обратным 45 холодильйиком в среде метанола в течение ночи, Полученную смесь охлаждают., кон- . центрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и обрабатывают раствором оксалиновой кислоты в этилацетате. Пол- 50 ученный в результате осадок выделяют . . фильтрацией и перекристаллиэовывают из смеси этилацетат/диэтиловый эфир с пол. учением 4,3 г целевого продукта, т.пл. 14748оg 55

Следующие ниже соединения получают аналогичным методом из соответствующего

"арилоксиэпоксипропана и соответствующего амина:

1-(1-нафталинилокси)-3-циклогептиламино-2-пропанол зтандиоат, выход 47, т.пл. 161-162 С;

1-(4-индолилокси)-3-(зндо-2-норборнан иламино)-2- пропанол этандиоат;

1-(2-циклопентилфенокси)-3-циклогептиламино-2- пропанол этандиоат, выход 47, т.пл. 192 — 194 С;

1-(2-ци клоп ентилфе но кси)-3-циклооктиламино-2- пропанол этандиоат, выход 10%;

1-(2-метил цикл о гекс ил)-3-(2,2-диметил-3бутиламино)-2-пропанол этандиоат, выход

9%

1-(2-циклопентилфенокси)-3-(1,1- диметилбутиламино)-2-пропанол этандиоат, выход

21%;

1-(2-ци клопе нтилфенокси)-3-мирта ниламино-2- пропанол этандиоат;

1-(4-индолилокси)-3-циклогексиламино-2пропанол малеат, выход 55%, т.пл. 134135ОС;

1-(2-цикл о пентил фе н о кси)-3-циклогексиламино-2- пропанол этандиоат, выход 77, т.пл, 214 — 215 С; .:

1-(2-циклоп е нтил фен о к си)-3-(2,2-диметил-3бутиламино)=2-.пропинол этандиоат, выход

50%, т.пл, 153-155ЯС;

1-(2-циклопентилфенокси)-3-миртаниламино-2- пропанол этандиоат, выход 73, т,пл.

151 — 153 С;

1-(1-нафталинилокси)-3-(1,1-диметилбутиламино)-2- пропанол этандиоат, выход 66, т.пл. 222-223 С;

1-(1-нафталин ил окси)-3-(2,2-диметил-3-бутиламино)- 2-пропанол этандиоат; выход

63%, т.пл. 195 — 196 С;

1-(1-нафтали нило кси)-3-(2,4,4-триметил-2пентиламино)-2-пропанол этандиоат, выход

64%, т.пл. 210 — 211ОС;

1-(1-нафталин ил о кси)-3-(2-метилци клогексиламино)- 2-пропанол этандиоат, выход

35, т.пл, 110 — 112 С;

1-(1-нафтал и нил о кси)-3-(2-метокси-1- метилэтиламино)-2-пропанол этандиоат, выход .49%, т.пл, 121 — 122 С;

1-(1-нафталин ило кс и)-3-(2-фен этил)-2-и ропанол этандиоат, выход 48%, т.пл. 193194 С, Соединения, полученные по способу изобретения являются антагонистами серотонинового 5-НТ1 рецептора и оказывают минимальное влияние на /3-рецептор. Соединения изобретения оценивали на следующих тестовых системах.

Методика радиолигандного рецепторного анализа.

Самцов крыс разновидности Sprague-.

Dawley весом 110-150 г подвергали декапитации и сразу >ке вынимали мозги. У телят с бойни быстро вынимали мозги. Кору голо1795965 а5

20

50

55 вного мозга препарировали при 4 С и гомогенизировали в 0,32 M сахарозе..После центрифугирования под действием силы тяжести 1000х г в течение 10 минут и затем в течение 20 мин при 17,000 х г происходил седиментация сырой синаптосомальной фракции. Осадок после центрифугирования суспендировали в 100 объемах 50 мМ трисHCI буфера при рН 7,4, инкубировали в течение 10 минут при 37 С и центрифугировали в течение 10 минут под действием силы в 50,000 х r. Процесс повторяли и конечный осадок после центрифугирования суспендировали в охлажденном льдом 50 мМ трис-HCI буфера при рН 7,4.

Связывание Н-8-гидрокси-2-(ди-н-проз пиламино)тетралина (ЗН-8ОНДРАТ) с серотониновым-1А рецептором осуществляли согласно методу описанному Вонгом с сотр. в J.Nanral Transm, 71 207 (1988). Кортикальные мембраны (300 мкг протеина), выделенные из крысиного мозга, инкубировали в течение 30 минут при 28 С в 2 мл среды содержащей 50 мМ трис-HCI буфер с рН 7,4;

10 мкМ паргилина; 0,6 мМ аскорбиновой кислоты; 5 мМ хлористого кальция; 0,4 нМ

ЗН-8ОНДРАТ; и различные концентрации испытуемого соединения. Связывание прекращали путем фильтрации образцов при пониженном давлении через стекловолокнистые (GFB) фильтры. Фильтры дважды промывали 5 мл охлажденного льдом буфера и помещали в сцинтилляционные ампулы содержащие 10 мл PCS.(Amersham/Searle) сцинтилляционной жидкости, Радиоактивность измеряли на жидкостном сцинтилляционном спектрометре. Удельное связывание 3Н-80НД-PAT определяли как разность радиоактивной полосы в отсутствии и присутствии 10 мкМ спиперона. Концентрацию соединения, требуемую для осуществления 50 g, ингибирования (значение 1С о) ЗН-80НДРАТ связывания, рассчитывали на компьютере методом линейно-регрессионного анализа и эти значения приведены в таблице 1 как 5НТ А1Сво, Связывание ЗН-дигидроалпренолола с

Р -андренергическими рецепторами осуществляли согласно методу Вонга. Корковые мембраны (500 мкг протеина) телячьего мозга инкубировали в течение 20 минут при

20 С в 2 мл среды содержащей 50 мМ трисHCI буфера с рН 7,4; 2нМ ЗН-дигидроалпренолола; и различные концентрации испытуемого соединения, Связывание прекращали путем фильтрации образцов через стекловолокнистые (GFC) фильтры. В отдельные образцы вводили 10 мкМ 1-пропранолола с целью детекции неспецифического связывания. Другие условия были теми же, что и описаны для связывания ЗН-80НДРАТ. Результаты такого испытания приведены в таблице 1 под заголовком бета-1С5о.

Примеры соединений, которые оценивались на таких тестовых системах, приведены в таблицах 1,2 и 3. В. целях сравнения приведены данные испытаний пропранолола, т.е. соединения-аналога в котором Z представляет собой иэопропил. Приведены также соотношения соответствующих эначений 1С5о.

Как можно видеть иэ представленных результатов испытаний, производные име- ющие более длинные и/или более раэветвленные заместители на аминогруппе проявляют тенденцию к большему сродству к 5-НТ1А рецептору и обладают повышенной селективностью в сравненйи с селективностью к)3-рецептору. Так, например, в циклоалкильной серии увеличение размера кольца с 5 до 6 и до 7 углеродных атомов приводит в результате к увеличению отношения в ряду 2,8, 40,4 и 99, соответственно.

Аналогичным образом те алициклические заместители„которые содержат большое число разветвлений, т,е, имеют множество метильных групп по сравнению с нормальным углеводородом, являются более мощными агентамй и проявляют более высокую селективность, чем их неразветвленные гомологи. Интересно отметить, что втор.-бутильные и изобутильные производные укаэанные выше, соответственно, в 28 и почти в 200 раэ более селективны, чем пропранолол, который представляет собой производные изопропила.

Из-эа селективного сродства к -HTlA рецептору, соединения, используемые в настоящем изобретении, могут использоваться для лечения большого числа таких болезненных состояний, как ожирение, повышенное чувство голода, гипертония, старение, потеря памяти, сексуальная дисфункция, возбудимость, шизофрения, расстройства желудочно-кишечного тракта, головная боль и нарушения сердечно-сосудистой системы. Типичная дневная доза для лечения таких состояний будет содержать фармацевтически эффективное количество одного из соединений формулы I. Термин

"фармацевтическое количество" используемый в тексте относится к количеству соединений формулы 1, которое способно оказывать влияние на 5-НТ д рецептор млекопитающих. Конкретная доза применяемого соединения, разумеется, будет определяться конкретными обстоятельствами сопутствующими применению, включающими природу применяемого со1795965 единения, способ применения, состояние подлежащее лечению, и прочие условия. Типичная дневная дозировка содержит от 0,01 мг/кг до 20 мг/кг соединения формулы I.

Соединения могут применяться различными способами, включающими оральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенйый; внутримышечный или внутриносовый маршруты применения. Соединения изобретения могут применяться s фармацевтических рецептурах, включающих соедийение формулы! совместно с одним или более фармацевтически применимйми эксипиентами, разбавителя. мй или носителями. Такие рецептуры хорошо известны в данной области и они могут быть:приспособлены для получения.единичной дозировочнай формы в зависимости от пути применения и других факторов упомя нутых выше.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предусматриваются фарма- . цевтические композиции, включающие соединение формулы t и один или более фармацевтически применимых наполнителей, разбавителей или носителей;

Соединения или рецептуры настоящего изобретения могут применяться оральным или ректальным маршрутами, локально, парентерально, например, путем инъекции или непрерывного или периодического вли вания, в виде, например, таблеток, микстур, подъязычных таблеток, облаток, эликсиров, капсул, суспензий, аэрозолей, мазей, содержащих, например, 1 — 107ь вес,активного соединения в подходящей основе, мягких и твердых желатиновых капсул, свечей, рас.. творов для инъекций и суспензий в физиологически применимой среде, а .также в аиде стерильно упакованных порошков адсорбированных на материал-подложку для получения растворов для инъекций. Подходящие для этой цели комйозиции могут выпускаться в единичной дозировочной . форме, причем, предпочтительно, чтобы каждая-единичная дозировка содержала 5—

500 мг (5-50 мг в случае парентерального или ингаляционного применения и 25-500 мг в случае орального или ректального применения) соединения формулы I. Могут.применяться дозировки 0,5-300 мг/кг в день, предпочтительно, 0,5-20 мг/кг активного ингредиента, хотя совершенно понятно, что действительное количество соединений формулы 1, подлежащее применению. будет определяться терапевтом на основании всех сопутствующих обстоятельств, включа- ющих состояние подлежащее лечению, подбор соединения подлежащего применению и выбор пути применения и поэтому указанный выше предпочтительный интервал дозировок никоим образом не ограничивает сферы изобретения.

Рецептуры настоящего изобретения обычно содержат, по крайней мере, одно соединение формулы I в смеси с носителем, или это соединение может быть разбавлено носителем, завернуто или закапсулировано в съедобный носитель в виде капсулы, об10 латки, бумаги или в другой контейнер, либо соединение помещают в такой контейнер, как ампула. Носитель или разбавитель может представлять собой твердый, полутвердый или жидкий материал, который служит

15 связующим средством, наполнителем или средой для активного терапевтического.вещества,В качестве примеров разбавителей или цевтических композициях настоящего изобретейия можно указать лактоэу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, пропиленгликоль, жидкий парафин, белый мягкий парафин:, каолин, диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, силикат кальция, поливинилпирролидон, цетостеариловый спирт, крахмал, модифицированные крахмалы, аравийскую камедь, фосфат

30 кальция, масло какао, этоксилированные эфиры, арахисовое. масло, альгинаты, трагант, желатин, сироп, метил целлюлозу, полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, атил лактат, метил и пропил гидроксибензоат, сорбитан триолеат. сорбитан полуолеат и олеиновый спирт, а также пропелланты, как трихлормонофторметан, дихлордифторметан и дихлортетрафторэтан. В случае таблеток в композицию может вводиться

40 смазывающий агент для предотвращения загущения и связывания порошкообразных ингредиентов в мундштуке и.штемпеле таблетирующей машины, Для этой цели можно, например, использовать стеараты алюми45 ния, магния или кальция, тальк или минеральное масло.

Предпочтительными фармацевтически ми формами настоящего изобретения являются капсулы, таблетки, свечи, растворы для

50 инъекций. кремы и мази, Особенно предпочтительными являются рецептуры для ингаляционного применения, такие как аэрозоль, а также для орального переваривания, 55 В следующих рецептурйых примерах в качестве активных соединений могут использоваться любые соединения настоящего изобретения. Эти примеры приведены лишь в целях иллюстрации и они не ограничивают сферу Hr ñòîÿùåão изобретения.

20 носителя, которые используются в фарма1795965

1-(1-Нафталинокси)-3-циклооктиламино-2-пропанол этандиоат 250

Крахмал . 200

Стеарат магния 10

Указанные ингредиенты смешивают и заполняют ими твердые желатиновые капсулы в количестве 460 мг.

Пример 3. Таблетки готовят с использованием укаэанных ниже ингредиентов:

Количество (мг/таблетку) 1-(1-Нафталинокси)-3-циклогептиламино-2-пропанол эта ндйоат 250

Микрокристаллическая целлюлоза

Диоксид кремния, дымящий, 10

Стеарат магния 5

Указанные компоненты смешивают и прессуют с получением таблеток весом 665 мг каждая.

П р и. м е р 4. Аэрозольный раствор готовят из следующих компонентов:

Мас. $

1-(2-Ци клопентилфенокси)-3-(циклогептиламино}-2-пропанол этандиоат 0,25 . Этанол 30,00

Пропеллант 11 (трихлорфторметан)

Пропеллант 12(дихлордифторметан) 29,75

Пропеллант 114 (дихлортетрафто рата н) 29,75

Активное соединение растворяют в этаноле и полученный раствор добавляют к пропелланту 11.охлажденномудо-30 С,после чего переносят в наполнительное устройство. Затем требуемое количество вводят в контейнер и затем контейнер заполняют предварительно смешанными пропеллантвми 12 и 114 с помощью метода холодного заполнения или наполнения под давлением. Затем на контейнер монтировали клапанные ячейки.

Пример 5. Таблетки содержащие по

60 мг активного ингредиента получают следующим образом:

1-(2-Циклопентил400

10,25

Пример 2. Твердые желатиновые капсулы готовят с использованием следующих ингредиентов:

Количество. (мк/капсулу). фенокси)-3-(1,2,2-диметил-2-пропиламино)пропанол этандиоат 60 мг . Крахмал 45 мг

5 Микрокристаллическая целлюлоза 35 мг

Поливинилпирролидон (в виде 10 ) раствора в Hz0) . 4мг

10 Натрий карбоксиметил крахмал 4,5 мг

Стеарат магния 0,5 мг

Тальк Д ч

Всего 150 мг

15 Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито М 45 меш США и тщательно перемешивают; Раствор поливинил пирролидона смешивают с полученным в результате floðîøêîì, который затем

20 пропускают через сито М 14 меш США. Пол. ученные таким образом гранулы сушат при

50-60 С и пропускают через сито М 18 меш

США. Натрий карбоксиметил крахмал, стеарат магния и тальк; предварительно пропу25 щенные через "сито 1Ф 60 меш США затем добавляют к гранулам; которые после перемешивания прессуют на таблетирующей машине с получением таблеток весом 150 мг каждая.

30 Пример 6, Капсулы, каждая из которых содержала 80 мг медикамента получают следующим образом:

1-(4-И ндолилокси)-3-(эндо-2-норборнанил35 амино)-2-пропанол этандиоа.т 80 мг

Крахмал 59 мг

Микрокристаллическая целлюлоза 59 мг

40. Стеарат магния Д

Всего 200 мг

Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеаратмагния смешивают, пропускают через сито N. 45 меш США и заполняют

45 смесью твердые желатиновые капсулы, в количестве 200 мг;

Пример 7. Свечи, каждая из которых содержала 225 мг активного ингредиента, получают следующим образом:

50 1-(2-Циклопентилфенокси)-3-циклогексиламино-2-пропанолэтандиоат 225 мг

Глицериды ненасы55 щенных или насыщенных жирных кислот 2,000 мг

Активный ингредиент пропускают через сито t4 60 меш США и суспендировали в глицеридах жирной кислоты, которые предварительно располагают при минимальном

1795965

HzNZ, Таблица1

Действие соединений формулы! на антагонизацию 5-НТ А и бета-рецепторов подводе тепла. Затем эту смесь переливают в форму для изготовления свечей.с номинальной емкостью 2 г и дают остывать, Пример 8, Суспензии, каждая из которых. содержит 50 мг медикамента в дозировке 5 мл; готовят следующим образом:

1-(2-Циклопентилфенокси}3-циклогек- . сил а мино-2-и ропанол этандиоат 50 мг

Формула изобретения

Способ получения производных пропаноламина общей формулы где Ar — 1-нафтильный, 4-индолильный и 2циклопентилфенильный радикалы; .

Z — (Св-Сз-циклоалкйл)4, где G — простая связь или С1+Сд-алкилиден; Св-С1о-алкил, фенилзамещенный Cz-алкил, (С1-С -алкилиден).-О-(Ci-C4-алкил) или (эн. до-2-норборнанил)-групйа, при условии, что: а) если Ar — 1-нафтил, то 2 не должен представлять собой циклогексил, Св-Cio-алкил, фенилзамещенный Cz-Св-алкил, или (C>-C4-алкилиден)-О-(C1-С4-алкил); б) если

Ar — 4-индолил, то Z не должен представлять собой фенилзамещенный Сг-Св-алкил, (C>Натрий карбоксиметилцеллюлоза 50 мг

Сахар 1 г

Метил парабен 0,05 мг

5 Пропил парабен . 0,03 мг .Отдушка q.v

Цветовой агент цм

Очищенная вода 5 мл

8се новые соединения, полученные по

10 описанному способу, являются соединениями средней. токсичности.

15 С4-алкилиден)-О-(С1-С4-алкил) или группу (энда-2;норборнанил), или йх фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что эпоксисоединение общей фор20 мулы ./

А! -0-CH -CH-(:g ьу

25 подвергают взаимодействию с амином формулы

30 где Ar u Z имеют указанное значение, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой кислотноаддитивной соли.

14

1795965, с Продолжение табл. 1 Ф

Таблица2

Влияние соединений формулы I на способность антагонировать 5-НТ1д и бета-рецепторы

ОСИ2СНСН2ВНЕ

ОН

3C5g (< ) ТаблицаЗ

Влияние соединений формулы I на антагонирование 5-НТ1д и бета-рецепторов оси снсн мн ои so () Отношение бета

1 Cso/5-НТ1д-1 Сы

5-НТ1 д

Beta

5,4

10,3

56 иклогексил