Ноотропное вещество

 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакотерапии нарушений когнитивных процессов. Цель изобретения - повышение специфической ноотропной активности . Для этого при нарушении когнитивных процессов в организм вводят 2,6-диметил-3,5-бис/(2 -пропокси)этоксикарбонил/-4-(2 -дифторфеноксифенил/-1,4- дигидропиридин в качестве ноотропного вещества. 5 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 А 61 К 31/44

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4911892/14 . (22) 15.02.91 (46) 30.03.93. Бюл. ¹ 12 (71) Институт органического синтеза Латвийской АН (72) Г,Я.Дубур, Э,А.Бисениекс, С.К.Германе, B.Е.Клуша, Э.Я.Блейделис и И,Л.Мисане (56) М,Д.Машковский, Лекарственные средства. М.: Медицина, 1987, изд. Х, т,1, с. 1 I7118, Изобретение относится к области медицины, конкретно к ноотропным средствам.

Цель изобретения — ноотропное средство, обладающее более высокой эффективностью и низкой токсичностью по сравнению с известными средствами.

Поставленная цель достигается применением в качестве ноотропного средства соединения 1,4-дигидропиридинового ряда—

2,6-диметил-3,5-бис-/(2 -и ропокси)этоксикарбон/-4-(2"-дифторфе нокси фен ил)-1,4 дигидропиридина (1). Ранее известно, что это соединение обладает гипотензивной и коронарорасширяющей активностью, проявляетт церебровазодилактивирующее действие (3,4). Впервые в ряду дигидропиридиновых соединений обнаружено, что в очень малых дозах (микрограммах) они ока.. зывают существенное и длительное влияние на процессы обучения и памяти, Экспериментальное изучение ноотропных свойств соединения I проведено в опытах на мышах линии Icr:Icl, BALB/С и белых беспородных крысах — самцах, Действие 1 сравнивалось с известными производными

1,4-дигидропиридина — нимодипином (П), „„5Q 1804845 А1 (54) НООТРОПНОЕ ВЕЩЕСТВО (57) Изобретение относится к медицине, а именно к фармакотерапии нарушений когнитивных процессов. Цель изобретения— повышение специфической ноотропной активности, Для этого при нарушении когнитивных процессов в организм вводят

2,6-диметил-3,5-бис/(2 -пропокси)этоксикарбонил/-4-(2 -дифторфеноксифенил/-1,4дигидропиридин в качестве ноотропного вещества. 5 табл.

2,6-диметил-3-изопропоксикарбонил-5-ме— токсикарбонил-1.4-дигидропиридин) и ни- ) кардипином (tll, УС-93, 2,6-диметил-З-метоксикарбонил-5-(N-бензил-N-метил- амино) этоксикарбонил-4- (м-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин) и эталонным ноотропным препаратом - пирацетамом (IV, 2-оксо-1- Я пирролидинилацетата).

Исследуемые вещества в виде водных суспензий, приготовленных при помощи твина-80, вводили внутрибрюшинно в разные сроки до начала тестирования. Конт- С) рольным животным делали инъекцию или ф, вводили в желудок дистиллированную воду с прибавлением соответствующей концент- р рации типа-80 в те же сроки и в том же объеме, что и исследуемые вещества.

Ноотропные свойства соединения 1 оценивали по следующим тестам:

1. Влияние на нормобарическую гипо- а ксическую гипоксию создавали путем помещения каждого животного в отдельную гермокамеру объемом 220 см без поглощез ния COz.

При этом регистрировали проявление первых нарушений дыхания, развитие гипо1804845 ксических судорог и сроки гибели каждого досеансаобучения, СохранностьУРАИпроживотного в гермокамере. веряли (при включении только условного

2. Влияние на память и антиамнестиче- сигнала} через 5 (17), 10 (22) и 20 (32) дня скую активность. после прекращения введения исследуемых

Влияние на память изучали на модели 5 веществ и сеансов обучения. условного рефлекса пассивного избегания Все экспериментальные данные обра(УРПИ). Время пребывания животного вэкс- батывали статистически и вычисляли средние периментальной двухсекционной камере арифметические величины и стандартную составляло 180 сек, по истечении которых в ошибку этих средних (М+а). Для оценки затемненном отсеке животным наносили 10 значимости различия между средними велинеустранимое электроболевое раздраже- чинами использовали критерий "t" по Стьюние через пол камеры. Степень сохранения денту. Различия считали достоверными при

УРПИ оценивали через 24 часа, При этом уровне вероятности.Р< 0,05. учитывали число и продолжительность жи- .. Результаты сравнительного изучения ватных, зашедших в затемненный отсек и "5 соединений (I), нимодипина (11), никардипиразницу между временем захода в затем- на(!11) и пирацетама(И} приведены втаблиненный отсек через 24 часа и первым захо- це 1 — 5. . дом в затемненное отделение (Л1}. Из данных таблицы 1 следует, что соеРетроградную амнезию вызывали макси- динение l обладает наиболее высокой мальным электрошоком, нанесенным не- 20 антигипоксической активностью, чем сравпосредственно сразу (в течение 10-15 сек) ниваемые препараты. При этомдействиесопосле сеанса обучения. единения 1 проявляется уже через 30 мин и

3, Влияние на скорость, выработку и достигаетмаксимумачерез1час. Вотличие сохранность условного рефлекса активного от сравниваемых препаратов статистически избегания(УРАИ}. 25 достоверный антигипоксический эффект

Крысы во время опыта содержались в при действии соединения I проявляется в стандартных условиях вивария по 7 особей очень малых дозах — 0,005 — 0,05 мг/кг и с в клетке со свободным доступом к воде и повышением его доз соответственно активкорму. ность возрастает.

Влияние препаратов на процесс обуче- 30 . Соединение 1 также проявляет высокую ния оц HNsBJlM в автоматической установке активность при выработке условного ре"нцо Ваз!1е" списьменнойрегистрациейсо- флекса пассивного избегания (УРПИ) и обответствующих показателей реакции живо- . ладает выраженным антиамнестическим тных, Программирующие и записывающие действием (66,6 — 100 предупреждает реустановки аппарата находились в светлой 35 троградную амнезию) (табл.2), В тоже сакомнате, а две 2-х камерные клетки с живо- мое время параллельно исследованные тными — в акустически изолированной тем- препараты имеют гораздо меньшую активной комнате, Каждое животное до обучения ность, Так, нимодипин статистически энапроходило подготовительный период, т.е. чимые показатели имеет в 20 раэ больших на 10 минут помещалось в клетку. 40 дозах и только в 66,7 предупреждает

Выработка УРАИ проводилась в 2-х ка- ретроградную амнезию, а никардипин мерйой клетке, снабженной визуальным вовсе не обладает заметной активностью стимулятором (свет), служащим условным по данному тесту и пирацетам только в дозе сигналом. Через 3 сек после включения ус- 100 мг/кг имеет некоторое достоверное ловного сигнала животное получило беэус- 45 действие. . ловное подкрепление-ударэлектрическим В отношении условных рефлексов актоком (напряжение до 150 в, частота 50 Гц, тивного избегания (УРАИ) выяснено, что длительность 4 сек) через стержни пола действие соединения I сильно зависит от клетки,. Каждое животное ежедневно под-. введенной дозы (табл.3-5). Так, под влиявергалось 40-минутному сеансу обучения; 50 нием соединения 1 в малых дозах (0,005— состоящему из 20 сочетаний условного и 0,05мг/кг)стимулируется выработка УРАИ, безусловного раздражителей. Критерием а в более высоких дозах(1,5 мг/кг) наоборот, оценки обучения служил правильный (80- замедляется(табл,3-5). Параллельноиссле1007, случаев) ответ при включении услов- дованные эталонные вещества(нимодипин, ного сигнала, т,е. длительность латентного 55 никардипин в дозе 0,05 мг/кг, пирацетам в периода на условный сигнал и число пра- дозе 100 мг/кг) имеют заметно меньшую вильных ответов. Выработка условного ре- активность (табл.4) по каждому тесту, чем флекса проводилась ежедневно s течение соединение I.

12 дней. Исследуемые зещества вводились Очень важное преимущество соединевнутрибрюшинно или перорально эа 1 час ния l перед эталонными веществами заклю1804845 на выработку УРАИ и УРПИ. а также его высокий антиамнестический эффект, предложенное производное 1,4-дигидропиридина может найти применение в медицине

5 в качестве ноотропного средства для продолжительного улучшения обучения, памяти, нарушенных различными факторами— гипоксия, инсульт, церебральная травма, старение, нейродегенеративные процессы

10 идр. чается в том, что выработанная УРАИ у животных, получавших соединение I в дозах

0,005-0,05 мг/кг в течение 12 дней, сохраняется после отмены препарата и прекращения тренировки гораздо дольше, чем у контрольных и у животных, получавших эталонные препараты (табл.3 — 5). таКим образом, из приведенных данных следует, что 2,6-диметил-3,5-бис/(2 и ропокси)этоксикарбонил/-4-(2

-дифторфеноксифенил)1,4-дигидропиридин обладает значительно более выраженной ноотропной активностью, которая проявляется при применении его в очень малых дозах.

Учитывая выраженную антигипоксическую активность, активирующее действие

Формула изобретения

Применение 2,6-диметил-3.5-бис((2 15 пропокси)этоксикарбонил)-4-{"-дифторфеноксифенил)-1,4-дигидропиридина в качестве ноотропного вещества.

Таблица!

Лнтигмлоксическая активность соединения ИОС-1.1212 (I), нимодилине (II), никардилина (Ш) и лирвцетама (IV) лрн енутрнбрсоинннх и лероральннх введениях в олитах на инвахсанцах линий Icr: Ici и ВИ.В/с иассой !9-23 r (n 6, c - 21-25»C) Нииод>е>ин (II)

}Им

Доэа, нгlкг

Никардилмн (III) })имия нивотауть введения еекестаа

ИОС-1.1212 (I) йирецетам (IV) 30 иин

60

1не> 2

}Bm И>>е .. 1 В

}1tm.. 1.......

Контроль! 21,3в0,5 (1002)

19,6»1,5 92,0

19>6}2,1 92,0

22,8r2>0 107 ° l

28>3- 2,4 132,2 27,1+1,9 127,3

27,521,7" 129,1

25>543>0 119>730,12З,6 147,343,514 ° 9 204,3 »

47 6 -2,7 203,5 23, 711,3 11 l 3 48,6 3,4" 229>t 24>5+1>5 115,0

24 ° Вч,2 16,4

52,6Ф,5" 246,0 26,at >7" 132,5

3ALB/c в/бр

30,0»2,5

32,913,8"

33,0,5

140, 8

154, 5

154,9

90;О

104,7 18,5- 1,9

112,2 20,7Г1,5

135,7

«>>»

»!!

66,9

It»

l> н

97,2

«II»

»и«

38,121 ° 9 178,9

27,7+-3,5

141,8

140,3

163, 1

130, а н л/о

«н» н» н

Icrtlc1 . в/бр

27,9}3,0»

29t0i2>4

32>0- 6,2"

34,816,2

139,9

136,1l

154, О

163,8

125,З

144,6

148,8

146,3

«н»

»>>б

«л

«и»

»>!»

«> !»

142,9

135,7

ВЮ.В/с

«н»

«н»

n/o

30,527,1

26,9 3,5

32,7+3,8

«> !

153, 5

---г""----- — --г- — ->

Рааличия ло сравнение с контролем статистмиескм достовер>е> в пределах р 0,05-0 ° 001 0,005

0,05

0,5

1,5

5,0

0,1

t,0

5,0

0,05

0i5

1,5

5 0

25,0

100,0

250,0

19>223,0

25 1в4> 1 117 В 22 ЗН 7

33,6r4,5»157> 7 23,912,6

28,924,0

32,913>5" 154,530,2ьз, 5

29,914,3

39,014,7

26 ° 7}2,9

30>Вт1>4 31 712>3"

29,3И,9

1804845

>ь

Таблица2

Сравнительные данные о способностях соединения ИОС-1.1212 (!), нимодипина (II), никардипина (Ш) и пирацетама (IV) предупреждать нарушение УРПИ при действии максимального электро" шока в качестве амнезирующего фактора. Опыты проведены на мышах-самцах линии BALB/ñ массой 19-23 г (п 10, t " 22-23 С) Антиамнести-, ческая активность, 6

УРПИ, с

Доэа, мгlкг

Препарат

3 ч

l ч 3ч

H t m P 8+m P

Контроль: 13, О 8, 9 (1 aors) ИОС-1.1212

48,3+15,6

"9,5213т5

68,3216,0

122, 1+12> 1

6,6+5,0

29,2»19,2

50,0+12,2

56,0+15,2

3,0И,8

18,5»10,4

25,5 13,7

14 024 6

24,5+6,9

30,8+14,1

58,6 -20,8

85>2817,2

66;6

75,6

85,6

100,0

16,6

50,0

66,7

10,0

30,0

30,0

55,6

40,0

16,6

33,3

66,6

83,3

0,05

О 5

<0>05

<О,аг

< 0,01 с 0,001

>0,5

>0,5 (0,0! с 0,05

> 0,5

> 0,5

>0,1

> 0>5

> 0,25

>0,25 с 0,05 с 0,05

98,5Ы2,1 (03 05

Нимодипин

46,5+16,2

>0,1

Нихардипин

>О 5

19,0 7,1

Пирацетам таблица3

Влияние соединение ИОС-1.1212 на скорость выработки и сохранность условнод реакции активного избегания (УРАИ) в опытах на белых беспородных крысах-самцах иассод 200 10 г. Исследуемое еез1ество вводили внутрибрюаннно и перорально(»я) в течение 12 днед за 1 ч до сеанса обучемия (n 8, t i 21-23»C) реакции активного избегания, (В о), с (2) Латентныд период условной

«ь»

Контроль

Сроки исследован., дни

Доза соедимення ИОС-!.1212, w/w

0 05 О 05 0 5 l 5

0>005 >

77,4t12 ° 1

55>3t13,4

51,7+12,5

45,8+7,9

43,723,8., 39,6 -3,6"

38,022>9

35,183,4"

34,103,9"

34,6+5,3»

32 5ts 5»

34,4+2,Ь

42>9з6,3

40,8з2,6

50,8012,5"

»

Различия по отноеение к контроля статистически достоверны при р 60,05

2 3

5 б

9, 10

11 l2

15 (5) 22 .(10) 32 (20) 78,846,9

77,046,3

68,9з6,4

61,2ь6,2

59,7- 6 1

52>5»7,4

52.9 4,7

53>226,0

53,0>4,7

49,2 4,8

49,6з4,6

49, 1+4,6

69.724,5

8o,2+9,1

89 ° 9t4,5

l,0

5,0

0,05

0,5

1,0

5,0

0,05

0,5

i>0

5,0

5,0

50,0

100>0

250> 0

72,2з9,0

54 ° 0313>4

46>6011>3

47,061,6

41>622>9

40,202>9

40>3>2,5

41,312,8

40,6>2,4

41,3t2,4

40,941,6

38,6*3,7

54,3t5,5"

51,5t3 ° О

55,9412 ° 5" (91,7) (80,1) (67,9) (76 ° 7) (69, 6) (76,5) (76>1) (77,6) (76,6) (83,9) (82,4) (78,6) (77,9) (69,2) (62,2) (98,4) (71,8) (75,0) (74,9) (73,2) (75, 8) (71,7) (65,9) (64,3) (70,2) (65,6) (70,1) (61,5) (56,9) (56,3) 79>927,8

65,429,9

60 3+7>8

54,8-5,2

52,0+7,6

49>5т6,7

42 ° 124>0

40 ° 6+3,3"

39,7-2,4

38>222 ° 9"

36,1+2,4

37 > 5 =з,З"

35,426> 7

48 ° 8- 5,1»»

45,5- 8, О (101, 1) (84,9)

187, 4) (89,5) (87,o) (94,3) (79, 5) (77,o) (75, О) (77,7) (72,91 (76, Ч (50>6) (60 ° 8) (50>6) 72,00а14,3

61.5>11 ° 9

60,0410,0

60,9210,9 51,148,7

50,629,1

S4 ° 9t12>3

54,6МЗ,Ç

55,5Ь10 ° 3

54,8з2,3

46,4ИО,б

43,6»8,4 .62,9211,4

67 ° ltlo,s

77,2tl 1,4 (91,2) (79,8) (87,0) (99 ° 5) (86,2) (77,7) (103,7) (102,6) (1o4,7) (111,4) (93,5) (86 7) (90, 2) (108,6) (85,8) 75,2t11,4

95, 3 11,3

85,1210,5

86,2414,о

66,5+11,7

67,9»12,4

71,3ь15,6ь

68>9t14 ° 2

79,6с15,4

76,8з14,5

56,1з13>5

76,8з15,S

96,8213,6

96> Оз16,9

109,0з19,4 (95 5) (123,6) (123,S) (140,8) (114 ° 7) . (129>Э) (134,7) (129,5) (150,2) (156,1) (113,1) (156, 4) (1Э8,9) (119,7) (121 ° 2) 1804845

:S z,3

l"

v гл л

0О еь

- о о

О>

LA К»

° ь л в о о о л с) л л а

СО Ol сп а л а . °

01 00

0 01 л л

Л О

00 со

-4 О л а

CA 0O

CA Л

» л 01 л

01 н н а а, л о сО л л ь4» ф. а

44.. +!

° е Се1

° ь а

o cO

О а л л

C.f м а

Ю а сЧ л л сО

+! н

О м а л О м а LA а л л а л О.

+! н

LA л л

cO О

=3

0 1 01 л л сО

3 + сО 00 л а сО .Ф

1 LA

СО Л е ° л

О Л н +>

0 0Ъ е л м О\ а - » н а»/

) О еь ° ч» О л л

0О Ф л а.4 О аО (h м

a a с"1 -Ф л ч» сч л о л сч о л а а О

00 СО

0О Ф а л

00 сЧ сО а л

0> л л

За

O е» а л

° с) -с) ° е> +1

LA сЧ л °, ОЪ м

>)а л

-0 . с (л л м

-э

О> л а а» н +> сО л л сО Л м а сО л а м

+ +!

01 0О л °

01 а л

-1 сч л а.

00 -0

ilk»1 а о л а о 00

° ь а а 3

+1 +L ч» л

° ь Еь м м

-0 М о а а еь ч» а +N ф1

- Ф О л а а

-1. е 3

X I I

1 !

1 г-л

I O

1 а

t сч

I Ch

1

f

I O л

l 01 и

f C7l

3 а

I сЧ

=Г I

М f ффе 1

I г

>z) н

О

X I

»)..Ц с 2

О ) z

X l а)

Ф I

С I

О\ Ф л а а со

0О СО

Ch ч» л О

Л О

М О а л

01 ч» со л

00 л еь

О 4 аО Л

Ч» LA л л а л а

Л Л О а» м л л

4л сч л а е» л ф м ю л л а м и, н о в а л

° л

- 3

СО ) О л а л м

0О л

4 3.! о л а

О сч м а л Ф

X м л ° ф л

О>

+(еь ° л ь о О О сч

a a

0O CA

+f +1 сЧ 01 л л

cO о

Ч» ч» сч м л .а

Л 3.

° Нь +, Л 00 л л

-Ф LA

LA 3 а

Се ь1

А, м> л

С»

Ф

-»: - 3

34 н +l о сч а а а л

00 00 3 м м м

% ь

) 01

) a

1 ъО аае! л

I л! cO

) л х

I» 1

X 1 ф 1 .0

1- 1 С

e t o

С ) а

1 It X

О

М 3 л а О О и +с ь С)1 а л л 00 л к»

Сч а а л О, О ц сс л а

01 О LA

3 л л н

LA сЧ

Л 00 л л л

° 3 -4

* +с

О сЧ О а еь еь м ОЪ CFl а -0 -0 л о а а О м и

01 сЧ л л сч м а а ч» а а л

-э. -»

C i -И л а л

C7L 0 ъО е а л л

01 н +!

01 л а о д

00 СО

I а сС l

X )

X X I

ez1

m Ц I а- сЧ

О

Ц I! . I

1 I

I X Ф

1ОО

> ) л ), I

; I

3 i, ; I а>к с. аф Е

x z ца I

Х С»

a I

z -о

Ц 1

g ф 3 I

Охе сфх

o» s ф ф 3=

LD l- X

Ц I хmа

Б е охz

I еэх

Z Я ° 1

c1 е

XLO X.

ezs

)- а 3= 1 л f- z

3=»Ц

О х Ое

m z

Z Х 1

С cf:cc >с)

O О О

» m cf:L.l ща p )

f3; e oI

s moot

X l-Оа-! е о0 с фм) I

LO F I eI ф CV 1

m mа» к сч e!

Э I" I

ОЛИ ф)

3» е x I оф m)

z»uа) (6 Ц Xt

« ; ф а с..) .f- ©со .)

e v t1 д . 1

X ° I

=3 t .1

Ы )С е а х ф " X I д Н ф 3

О»

>z о. » )

О сЧ )О

О

m >x 1

РОоЕ 1. о ох,)

»еe 3

S ф

0 О

1- Х оеО

= Ц I

zey

m o

C1 ) а» ) оее

ove

I

)

1

I ! °

I л а

I а а

) о

l ° (Fl

».е

1

I

I О е

I a л

I О -с)

1 Ф) Ф>

I с0

) a a

1 hl сч

I СО

f

I

I

1 -0 0

l ° е, о

01 CO

Зс л сч а а л

Ch

ФМ +li

Я3 е» л а

iО CV

К) 1

I

3 !

I г

t н

I

I Е

I 1I Ф

I =1

l e î

I S

v )

t

Я I аа ь

I м °

)

)С I

X 1

X I 1)

Е)Н

1 I W ф I I са t 1 са) t X 1

X I X t

L l

О ).Z

Ц я 1 а 1 и ) М 1

X 1 S )

I t X: I

У ) 1

Е I I

l ) а

О О

LA а ЪФ

М 3 а сО Л СО а О СЧ Л СЧ сЧ сч м

I

I

I

I

I

I

1

1

)

I

1

I

I !

I LA

) o

I л

t o

1 CL

I X

l CL

I 3"

) З

I X ! CL

I ф

l Ф

О

) fО

О

Ц

I

О ф з ! z

I 1О

1 )I Е

I tv

I Я с

О

< а

) )t z

О

3

1 М

1 52

1 X

I Ф

3 B

I Я

I 1О

О

I

l cc

I X

3 у

I Е

1 С

I m ! е

1 С>

l q

1804845 твблицв5

Число правильных отаетоа при выработке УРАН е опытах нв крысах-самцах при енутрибревинном и пероральном (+) введениях исследуемых веществ

Соединение ИОС-1.1212, И2

I (6I Нимодипин

I. !

Контроль

О О, 005

Сроки исслеикврдипин

0,05 0,05

05 15 005

0 05 доввн„ дни

М вм

Ф

Различия статистически достоверны h0 сравнению с контролем при рЕО,О5

Составитель Г. Дубур

Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор 3. Салко

Редактор А. Егорова

Заказ 912 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35. Раушская наб.. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород. ул,Гагарина, 101

2

5

7

9

11

12

17 (5)

22 (10)

32 (20) 3012

7,4+1,3

10,8б1,4

12,511, 1

I3,2t1 4

l3,6t1,1

14,461,1

l 5,5Ф!, О

15,320,8

14,5tl, О

14;720,8

14,8 1,0

11,0tt,4

8,821 5

7;7а2,0

5,0а1, О

10,0е1,6

10,522,5 !

0i7t1,2

15,120,8

15,8б0,7

15,5а0,9

14,8i0,9.

16,540,8

16,8+1, 1

18, 1ь1, О

17,5 -Ii3

t7i4tt,2

14 5+0,6

11, От0,6

8,1ь2ФЗ

12,8+1,6

15боь! 2

13,А!,8

15е2б117

17.,3 1,3

17,0б0,9"

15 0<1б2

17,О О;8

15а541,8

17 Зь1,3" !

7.3-1,7

16,3 -1,3"

15,8-0,8

13,3t1,5ь

5,1 1,6

8,9t2,1

9 322,1

9>7-2,2

1 1,92!ю8

14,5-2,2

13>6t! 6 I5,2t1,6

15, 0tt>4

15i2t1i1

17,7а0,5"

17,7е0,5

17,2И,6 !

5,7ь1,2"

15,9- 1,5.

7,5,8

9,Оь2>2

9,1t2il

11 2 2, 1

12,7б2,4

13,5б2,3

13,7а2,1

13712

13,5!2,4

IItj3t2,З !

5,6 2э5

15,8 1,7

15,2а2 О

7 ° 6+-2 ° 1

8,4 -2,4

4,221,9

3,4tt,1

4,1 1,2

5,7ь2,2

9,212,0

10i2t2,1

10,2>1б8

10i 2б2, О

9i0t2i1Ф

8,7:1,1

9, Об1,3 "

8,642,2" !

О;442i2

7,7а2 3

4,7 2,3

6,421,6

9,922>! !

2,5tt,8.

14,3tt 6

14,4>I,1

15,6 -1,0

15,2-2,4

15,7И,9

15,6б1,8

16,0б 0,8

16,940,7

17,7е0,8

13,0б1,5 ! 2,А!,6

101221,7

5,6а3,2

9>8t3,6

12,8б2 ° 1

14,4t2,4 !

3,8б2,3

t5,5t2,2

16,8ь1,9

14,5t2,8

15i4t I >9

15 3+1,О

16, ОИ,В

i4,3t2,8

13,2т-!)6

13,122,4

9, 3+2,4