Способ получения рентгеноконтрастного средства

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения рентгеноконтрастного средства Цель изобретения - повышение качества рентгеноконтрастного средства Способ получения рентгеноконтрастных гидрогелевых частиц заключается в том. что полимеры и сополимеры акрилатов и метакрилатов обрабатывают избытком растворителя, выбранного из группы в которую входят диоксан, диметилацетамид, диметилформамид, тетрагидрофуран и диметилсульфоксид, а котором растворено производное аминотрийодбензойной кислоты совместно с веществом вступающим в реакцию с образующимся галогенводородом, выбранным из группы третичных аминов полученную дисперсию нагревают до 100°С в течение до 150 ч частицы отделяют и высушивают (Л С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК у1) А 61 К 49/04

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (89) CS 255809 (48) 24,11,87 (21) 7773999/14 (22) 28.10.85 (46) 30.06.93. Бюл. N 24 (31) РЧ 9654-84 (32) 12,12.84 (33) CS

00 Э фь.

О (71) Ческословенска академие Вед. С (72) Горак Даниел, Металова Мария, Швец

Франтишек, Дробник Ярослав, Калал Ярослав (CS), M, È. Êóçèí, А.А.Адамян, Ю.В.Моисеевв и К.3. Гума р галие в а (S U) (56) Jolodovnlk V and coll. But. Pat. 2144327, 1985, (54) СПОСОБ ПОЛУ""=НИЯ РЕ НТГЕ НОКОНТРАСТНОГО СРЕДСТВА

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения рентгеноконтрастного средства.

Цель изобретения — повышение качества.

Способ осуществляют следующим образом.

Способ получения рентгеноконтрастных гидрогелевых частиц в соответствии с изобретением заключается в том, что гидрогелевые или зпоксидные группы, находящиеся на боковых цепоЧках полимерного скелета, набухают в избытке растворителя, выбранного из группы, в которую входят диоксан, диметилацетамид, диметилформамид, тетрагидрофуран и диметилсульфок„„ЯЦ„„1824197 А1 (57) Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности v. касается способа получения рентгеноконтрастного средства. Цель изобретения — повышение качества рентгеноконтрастного средства Способ получения рентгеноконтрастных гидрогелевых частиц заключается в том, что полимеры и сополимеры акрилатов и метакрилатов обрабатывают избытком растворителя, выбранного из группы, в которую входят диоксан, диметилацетамид, диметилформамид, тетрагидрофуран и диметилсульфоксид, в котором растворено производное аминотрийодбензойной кислоты совместно с веществом, вступающим в реакцию с образующимся галогенводородом, выбранным из группы третичных аминов, полученную дисперсию нагревают до 100"С в течение до 150 ч. частицы отделяют и высушивают. сид, в котором растворено производное аминотрийодбензойной кислоты общей формулы совместно с веществом, вступающим в реакцию с образующимся галогеноводородом, которое было выбрано, например. из группы третичных аминов, дисперсию нагревают до температуры вплоть до 100 С и подвергают реакции в течение времени вплоть до 150 ч, твердую фазу отделяют и промывкой очищают от растворимых веществ.

При этом поступают так. что реактивные группы суспензионного полимера сферических гидрогелей, сшитых до 5;(, бифункциональным мономером, подвергают химической реакции с рентгеноконтрастным веществом, В качестве рентгеноконт1824197 растного вещества используют такие органические вещества, которые способны вступить в реакцию, например, с гидроксильными группами 2-оксиэтилметакрилатв в гидрогеле или с реактивными группами других полимеров. Преимущественно в качестве рентгеноконтрастного вещества применяют соединение общей формулы

СОС1

МР1Р2, где Ri. Rz — водород, ацил с 1 — 3 атомами углерода или алкил с 1-10 атомами углерода, которое получают иэ вещества общей формулы

COOH

3 1 2

3 где R >, Rz — имеют значение, указанное выtue, или соединение общей формулы

СОМНСН2СН МН, :) !

ИР1R>

3 где R>, Rz имеют то же значение и которое получают иэ соединения.

Реакцию в соответствии с изобретением ведут так, что реактивное рентгеноконтрастное вещество в достаточном количестве растворяют в полярном апротическом растворителе, нерентгеноконтрастный гидрогель сферической формы подвергают в растворе набуханию и дают ему возможность в погруженном состоянии вступить в реакцию при повышенной температуре на определенное время, Реакцию можно преимущественно ускорить, используя агент, который снимает образующийся хлористый водород.

8 качестве агента, отнимающего хлористый водород, можно, например, использовать триэтиламин, пиридин и т.п. Для растворения рентгеноконтрастного вещества в принципе можно было бы воспользоваться любым растворителем, которое растворяет данное вещество, но не реагирует с ним, но на практике выгодно воспользоваться такими растворителями, в которых одновременно набухает гидрогель. т.е: например, диоксан, диметилацетамид, диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид и т.п, После реакции рентгеноконтрастный полимер промывают соответствующим растворителем до полного удаления всех низкомолекулярных веществ, По способу в соответствии с изобретением можно получить сферические гидроге10 ли, обладающие рентгеноконтрастными свойствами. беэ изменения остальных свойств, существенно необходимых для применения в медицинской практике, Рентгеноконтрастный характер является настолько выразительным, что можно получить иэображение имплантатов даже малых размеров, например, так называемых искусственных эмболов размерами менее 1 мм. Рентгеноконтрастные сфери20 ческие гидрогели отличаются высокой устойчивостью степени непрозрачности после имплантации в ткань живого организма, следовательно, ими можно преимущественно воспользоваться в тех случаях, когда рентгенографическое наблюдение имплантата будет желательным также спустя некоторое время после его внедрения или введения операционным путем.

Пример 1. В полимеризационный

30 реактор объемом в 250 мл вводили 25 мл смеси, состоящей из 9,8 мл 2-оксиэтилметакрилата. 0,2 мл этилендиметакрилата, О,1 мл 2,2 -азобис(иэобутиронитрила), 7,5 мя циклогексанола и 7,5 мл 1-додеканола.

35 К смеси приливали 75 мл 1 -ного водного раствора поливинилпиррОлидона (К-90, мол.м. 360000), Из смеси удаляли кислород, продувая через нее инертный газ, после чего реактор герметически закрыва40 ли. После запуска якорной мешалки (100150 об/мин) смесь нагревали до 70 С, и полимеризация затем протекала в течение

10 час, После окончания полимеризации образовавшиеся частицы повторно про45 мывали водой и спиртом, чтобы удалить непрореагировавшие мономеры и стабилизатор суспензии, и высушивали. Сухие сферические частицы сортировали на ситах на узкие фракции по размерам в пре50 делах 0,2 — 2 мм. 20 г этих частиц подвергали набуханию и погружали в раствор 20 r 3-ацетиламино-2.4,6-трийодбензоилхлорида в

60 мл сухого диоксана, добавляли 5,3 мл триэтиламина и качали в термостате при

55 60 С в течение 150 часов. Сферические частицы затем промывали диоксаном и при

100 С в дистиллированной воде, которую ежедневно меняли. Жидкость из промывки сферических частиц проверяли методом УФ спектрометрии, Промытые сферические ча1824197

Пример 4. Частицы получали по примеру 3, с той разницей, что в качесгве реактивного рентгеноконтрастного вещес гва испольэовали 2-аминоэтиламид 3-ацетиламино-2.4,6-трийодбензойной кислоты.

Элементарный анализ показал, что частицы содержат 13,6 мас.$ связанного йода, Предложенный способ получения рентгеноконтрастного средства по сравнению с известным обеспечивает повышение качества, поскольку не вызывают ни разрушительные дистроугические изменения, ни воспаления окружающей ткани.

Формула изобретения

Составитель А. Модль

Редактор Л. Павлова Техред М.Моргентал Корректор М. Андрушенко

Заказ 2204 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент". г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 стицы высушивали. Элементарный анализ показал наличие в частицах 29,1 мас, $ связанного йода.

Эти сферические частицы после стерилизации имплантировали пациентам при 5 окклюзии бронхиальных, почечных, масентерических, подгребных и других артерий с целью остановить крово ечение во внутренние органы и при эндоваскулярной эмболиэации в ходе лечения доброкачественных 10 опухолей из кровеносных сосудов, возникших вследствие нарушения развития, Пример 2. Частицы были приготовлены как описано в примере 1, с тем различием, что в качестве реактивного рентгеноконтрастно- 15 го вещества использовали хлорид 3-амино2,4,6-трийодбензойной кислоты в том же количестве. Элементарный анализ показал, что частицы содержат 26,6 мас. связанного йода, 20

Пример 3. Путем суспензионной радикальной полимеризации по примеру 1 с использованием глицидилметакрилата вместо 2-оксиэтилметакрилата были приготовлены исходные частицы. Получение рен- 25 тгеноконтрастных сферических гидрогелей велось по примеру 1, с той разницей, что при остальных одинаковых условиях 0,1 г сферических частиц сополимера глицидилметакрилат — этилендиметакрилат под- 30 вергали набуханию в растворе 0,6 2 г

2-аминоэтиламина З-амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты в 8 мл дистиллированного диметилформамида. Элементарный анализ показал, что частицы содержат 13,4 35

8 мас. связанного йода.

Способ получения рентгеноконтрастного средства путем взаимодействия активного вещества с- полимером, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что. с целью повышения качества, обрабатывают полимеры и сополимеры акрилатов и метакрилатов, а именно: 2-оксиэтилметакрилата и этилендиметакрилата, или глицидилметакрилата и этилендиметакрилата избытком растворителя-диоксана или диметилформамида, в котором растворено производное аминотрийодбензойной кислоты, представляющее собой 3-ацетиламино-2,4,6-трийодбензоилхлорид, или 3амино-2,4.6-трийодбензойную кислбтф йлй

2-аминоэтиламид З-амино-2,4,6-трийодбензойную кислоту, или 2-аминоэтиламид 3ацетиламино-2,4,6-трийодбензойную кислоту, полученную дисперсию нагревают до 100 С в течение до 150 ч, частицы отде ляют и высушивают.