Средство, обладающее антидепрессантной и ноотропной активностью

 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии. Предложено средство N-ацетил-DL-аспарагиновая кислота, обладающее антидепрессантной и ноотропной активностью, которое может быть использовано в качестве лекарственного препарата при лечении психических заболеваний. 4 табл.

Изобретение относится к химии аминокислот и их производных, а именно к N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоте формулы HOOC-CHOH которая в виде динатриевой соли обладает антидепрессантной и ноотропной активностью.

Известные антидепрессантные и ноотропные препараты, применяемые в настоящее время для лечения психических заболеваний, обладают рядом существенных недостатков.

Например, препарат имипрамин формулы является одним из самых эффективных антидепрессантов, оказывающим также дополнительно психостимулирующий эффект. Однако, имипрамин вызывает многочисленные побочные эффекты: головные боли, головокружение, атаксию, аритмию, кожные аллергические реакции, запоры и т.д. [Машковский М. Д. Фармакология антидепрессантов. М. Медицина, 1983, с. 174; Машковский М.Д. Лекарственные средства, Т. 1, М. Медицина, 1986, с. 94] Другой препарат, широко применяемый антидепрессант с седативным действием, амитриптилин формулы также вызывает такие расстройства, как сонливость, тремор рук, аллергию, аритмию, нарушение зрения и т.д. [Машковский М. Д. Фармакология антидепрессантов. М. Медицина, 1983, с. 176; Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 1, М. Медицина, 1986, с. 96] Известное ноотропное средство пирацетам [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. 1. М. Медицина, 1986, с. 117] формулы не является достаточно эффективным для коррекции памяти у лиц старческого возраста, страдающих дегенеративными и склеротическими поражениями головного мозга [Heise G.A. Trends Pharmacol. Sciene, 1987, v. 8, р. 65-68] Это находит отражение в экспериментальных работах, в которых показано, что пирацетам не устраняет нарушения памяти на модели скополаминовой амнезии, соответствующей нарушению памяти у лиц в старческом возрасте [Petkov V. Vuglenova Y. Acta physiol. pharmacol. Bulg. 1985, v. 11. p 37; Tobe A. Yamaguchi T. Nagai R. Egava M. Jap. J. Pharmacol, 1985, v. 39, р. 153-161] Аспарагиновая кислота и ряд ее производных проявляют высокую биологическую активность.

α -Алкиловые эфиры аспарагиновой кислоты и ее 2-алкилпроизводных общей формулы HOOC-CH₂-)-COO-R₂ где R₁, R₂ H, алкил используются в качестве антигипертензивных препаратов [Пат. США N 4065572 (1977), кл. 424/273 R]
Дипептиды аспарагиновой кислоты, например, метиловый эфир α-L-аспартил-L-фениланалина формулы
HOOC-CH₂--NH-OO-CH₃
[Пат. США N 4333872, кл. 260/112.5R (1982)] или другие низшие алкиловые эфиры α-L-аспартил-L-фенилаланина [Пат. США N 4332718, кл. 260/112.5R (1982)] используются в качестве подслащивающих веществ.

Диамиды N-ациламинокислот, в том числе и аспарагиновой кислоты общей формулы
(CH₃)₂N--(CH₂) предложены в качестве пероральных противоязвенных препаратов [Яп. заявка N 57-134452, кл. C 07 C 103/84, A 61 K 31/165 (1983)]
N-фосфоноацетил-L-аспарагиновая кислоты формулы
HOOC-CH в виде динатриевой или тетранатриевой соли ингибируют биосинтез пиримидиновых нуклеотидов и проявляет противоопухолевую активность [Пат. США N 4267126, кл. 260/942 (1981); Заявка ФРГ N 2752287, кл. C 07 C 101/22 (1979)]
N-Ацетиласпарагиновая кислота является продуктом метаболизма нервной ткани организма и находится в больших количествах в головном мозге [Trackenmiller M. E.J.Neurochem. 1985m c. 45, p. 1658-1662] Однако функциональная роль N-ацетиласпарагиновой кислоты в обмене веществ в мозговой ткани остается невыясненной. Высказываются предположения, что N-ацетиласпарагиновая кислота участвует в биосинтезе ацетилхолина и миелина в нейронах, способствует выделению возбуждающих аминокислот-медиаторов. Содержание N-ацетиласпарагиновой кислоты в головном мозге изменяется при черепно-мозговой травме и других патологических воздействиях [Промыслов М.Ш. Обмен веществ в мозге и его регуляция при черепно-мозговой травме. М. Медицина, 1984, с. 50-66; Гекчан К.Г. Априкян Г.В. Исследование глутаматергических синапсов. Л. Наука, 1987, с. 50] Сведения о фармакологических эффектах, в частности, об исследовании антидепрессантной и ноотропной активности N-ацетиласпарагиновой кислоты отсутствуют.

В качестве базового объекта по антидепрессантной активности выбран препарат имипрамин, широко применяемый при депрессивных состояниях различной этиологии, например, при эндогенной депрессии, инфолюционной климактерической депрессии, депрессивных состояниях при психопатиях, неврозах, а также при алкогольных депрессиях. Существенным недостатком имипрамина являются многочисленные побочные эффекты: головные боли, головокружение, атаксия, аритмия, кожные аллергические реакции, запоры, задержки мочеиспускания, потливость, нарушение аккомодации, бессонница и т.д. [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. 1, М. Медицина, 1986, с. 94]
В качестве базового объекта по ноотропной активности выбран препарат пирацетам, использующийся при ухудшении памяти, недостаточности мозгового кровообращения, хроническом алкоголизме, черепно-мозговых травмах и т.д. [Машковский М. Д. Лекарственные средства. Т. 1. М: Медицина, 1986, с. 117] Недостатком пирацетама является его низкая эффективность при коррекции памяти у лиц старческого возраста, страдающих дегенеративными и склеротическими поражениями головного мозга.

Целью предлагаемого изобретения является разработка нового малотоксичного психотропного препарата, обладающего антидепрессантной и ноотропной активностью.

Сущность предлагаемого изобретения заключается в использовании N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоты в виде динатриевой соли в качестве психотропного препарата, обладающего антидепрессантной и ноотропной активностью.

Синтез N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоты осуществляют ацетилированием DL-аспарагиновой кислоты уксусным ангидридом в среде ледяной уксусной кислоты при 80-100^оС.

П р и м е р 1. N-Ацетил-DL-аспарагиновая кислота. 20,0 г (0,150 моль) DL-аспарагиновой кислоты, 17,5 мл (0,185 моля) уксусного ангидрида и 150 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают при температуре 80-90^оС в течение 4 ч, охлаждают, отфильтровывают нерастворимые примеси, уксусную кислоту и избыток уксусного ангидрида отгоняют на кипящей водяной бане в вакууме, получая 24,6 г стеклообразного светло-желтого вещества, выход 93,5%
ПМР-спектр, δ, м.д. 1,90 с (3Н), 2,89 д (7 Гц, 2Н); 4,89 кВ (7 Гц, 1Н); (Tesla BS-567А, 100 МГц, 20% раствор в диметилформамиде D7).

П р и м е р 2. N-Ацетил-DL-аспарагиновая кислота, 25,0 г (0,147 моль) хлоргидрата DL-аспарагиновой кислоты, 12,5 г (0,152 моль) ацетата натрия, 17,5 г (0,185 моль) уксусного ангидрида и 150 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают при 90-100^оС в течение 4 ч, охлаждают, отфильтровывают нерастворимые продукты реакции, уксусную кислоту и избыток уксусного ангидрида отгоняют в вакууме на кипящей водяной бане, выход N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоты 23,7 г (92,1%).

П р и м е р 3. Динатриевая соль N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоты (АцАК). 10,0 г (0,057 моль) N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоты и 4,5 г (0,113 моль) едкого натра растворяют при охлаждении в 50 мл воды и доводят рН раствора до 11-12 добавлением 20% раствора едкого натра. Добавляют 2 г активированного угля, перемешивают 10 мин при комнатной температуре, фильтруют, фильтрат выливают при перемешивании в 250 мл ацетона, выделившееся желтое масло трижды растирают с 50 мл безводного ацетона и сушат в вакууме при остаточном давлении 1-2 мм рт.ст. и температуре 100-120^оС, получая 12,2 г светло-желтого кристаллического гигроскопичного продукта, расплывающегося на воздухе.

Нами исследована антидепрессантная и ноотропная активность динатриевой соли N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоты (АцАК). Изучение психотропной активности АцАК проводили на белых беспородных крысах-самцах массой 150-200 г и мышах-самцах 18-20 г, полученных из питомника АМН СССР "Белый мох".

Влияние АцАК на спонтанную двигательную активность и ориентировочно-исследовательское поведение животных изучали в тесте "открытое поле". Установка "открытое поле" представляла собой круглую площадку белого цвета диаметром 100 см с имеющимися на полу 16 отверстиями. Пол был расчерчен на 24 квадрата. Эксперименты проводили при освещенности площадки 60 Лк и регистрировали следующие показатели поведения крыс: количество пересеченных квадратов (двигательная активность), количество вставаний на задние лапы и заглядываний в отверстия (ориентировочно-исследовательская активность) и количество дефекаций (эмоциональность). Спустя 1 ч после внутрибрюшинного введения АцАК в дозах 10 и 50 мг/кг не оказывало влияния на поведение крыс в тесте "открытое поле, а в дозе 100 мг/кг повышало ориентировочно-исследовательскую активность (количество вставаний на задние лапы) и эмоциональный уровень (количество дефекаций) животных (табл.1).

Для изучения антидепрессантной активности АцАК использован метод [Porsolt R. D. Bertin A. Yalfre M. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1977, v. 229, p. 327-333] в модификации [Schmidt J.Biomed. Biochim. Acta. 1985, v. 44, p. 755=761] согласно которому основным показателем состояния "поведенческого отчаяния" мышей является время иммобилизации (отказ от поиска выхода из сосуда, заполненного водой). Сокращение длительности иммобилизации расценивали как проявление антидепрессантной активности вещества. Результаты изучения антидепрессантной активности АцАК по тесту "поведенческого отчаяния" у мышей представлены в табл.2. АцАК в дозах 1, 50 и 100 мг/кг значительно сокращало длительность иммобилизации животных, что может считаться повышением активности мышей по поиску выхода из аверсивной ситуации. Следует отметить дозо-зависимый характер антидепрессантного эффекта АцАК. При сопоставлении антидепрессантной активности АцАК в качестве препарата сравнения был выбран антидепрессант имипрамин, широко используемый в настоящее время в клинической практике. По тесту "поведенческого отчаяния", который наиболее часто применяется для оценки антидепрессантной активности, имипрамин оказывает выраженный антидепрессантный эффект в дозе 10 мг/кг, что составляет 1/7 от ЛД₅₀. АцАК проявляет антидепрессантную активность, в 3-4 раза превосходящего активность имипрамина, в дозах 1, 50 и 100 мг/кг, что составляет всего лишь 1/2660-1/26 от ЛД₅₀, т.е. в дозах, в 3,7 380 раз менее токсичных, чем у эталонного препарата.

Изучение ноотропной активности АцАК проводили на модели нарушения условной реакции пассивного избегания (УРПИ). В качестве амнестического воздействия использовали введение М-холинолитика скополамина в дозе 1,5 мг/кг за 30 мин до воспроизведения УРПИ [Tobe A. Yamaguchi T. Nagai R. Egawa M. Jap. J.Pharmacol, 1985, v. 39, p. 153-161] Оценку антиамнестического эффекта исследуемого вещества проводили по изменению двух показателей УРПИ латентного периода захода в темный отсек и времени нахождения в темном отсеке. Сопоставление ноотропных свойств АцАК проводили с эталонным препаратом пирацетамом, широко используемым в клинике как ноотропное средство. Данные об антиамнестическом действии пирацетама взяты из указанной работы Tobe A. с соавторами, в которой использован точно такой же метод исследования ноотропной активности.

Введение скополамина в дозе 1,5 мг/кг за 30 мин до воспроизведения УРПИ вызывало нарушение памяти животных, что выражалось в сокращении латентного периода захода в темный отсек и увеличении времени нахождения в темном отсеке. АцАК в дозе 10 мг/кг не влияло, а в дозе 50 мг/кн увеличивало латентный период захода в темный отсек и сокращало время нахождения в нем по сравнению с группой животных, которым вводился только скополамин (табл.3). Это свидетельствует о том, что АцАК оказывает антиамнестическое действие на модели скополаминовой амнезии. Эта модель часто используется для изучения ноотропной активности веществ [Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов с ноотропным типом действия. М. Медицина, 1986, с. 11] и адекватна нарушению памяти у людей при старении [Bartus R.T. Dean R.L. Beer B. Lippa A.S. Science, 1982, v. 217, p. 408-414] Эталонный препарат пирацетам в дозе 100 мг/кг, которая в 2-5 раз выше терапевтической дозы, не устраняет амнезию УРПИ, вызванную скополамином (табл.3).

Результаты определения острой суточной токсичности (ЛД₅₀) исследованных веществ на белых беспородных мышах при внутрибрюшинном введении по методу Прозоровского В.Б. [Прозоровский В.Б. Прозоровская М.П. Фармакология и токсикология, 1980, N 6, с. 733] представлены в табл.4.

Таким образом, АцАК, будучи в 40 раз менее токсичным, чем имипрамин, превосходит его в 3-4 раза антидепрессантной активности в дозах 1-100 мг/кг, и в дозе 50 мг/кг превосходит пирацетам по ноотропной активности на модели нарушения УРПИ при введении скополамина. Сочетание выраженных антидепрессантных и ноотропных свойств у N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоты позволяет считать это соединение перспективным для лечения целого ряда психических заболеваний.

Формула изобретения

Применение N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоты в качестве средства, обладающего антидепрессантной и ноотропной активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2