Способ получения эстр-4-ен-3,17-диона

 

Использование: в качестве полупродукта в синтезе контрацептивных препаратов. Сущность изобретения: продукт - эстр-4-ен-3, 17-диона(эстредиона). Выход 95 - 96%, Т_пл. 167 - 170^oС. БФ C₁₈H₂₅O₂. Реагент 1: 17β - гидроксиэстр-4-ан-3-он. Реагент 2: CrO₃ в конц. H₂SO₄ 27 мл H₂O. Условия реакции: в среде при температуре от 20 до 45^oС. Способ позволяет исключить третичные амины и использование низких температур.

Изобретение относится к химии эстранов и касается усовершенствованного способа получения эстр-4-ен-3,17-диона (эстрендиона) формулы (I) (I) Эстр-4-ен-3,17-дион используется как полупродукт в промышленном синтезе норэтистерона и его ацетата [1] применяемых в медицине в качестве гестагенных средств или гестагенных компонентов в оральных контрацептивах.

Известен способ получения экстрендиона [2] заключающийся в том, что 19-нортестостерон (II) подвергают окислению хромовым ангидридом в среде 95% -ной уксусной кислоты (соотношение II:растворитель 1:70) при комнатной температуре (окисление в однофазной среде) согласно схеме: Выделение целевого продукта проводят следующим образом.

Реакционную массу концентрируют до половины объема, выливают в 1 м НСl (соотношение стероид: соляная кислота 1: 50) и экстрагируют этилацетатом (соотношение стероид: этилацетат 1: 200). После промывки этилацетатного экстракта раствором бикарбоната натрия, затем водой экстракт упаривают досуха.

Получают целевой продукт (I) с выходом 96% считая на (II), т.пл. 165-168^оС.

Недостатками способа-аналога [2] являются: использование для проведения окисления значительного количества уксусной кислоты (1:70) в связи с плохой растворимостью в ней 19-нортестостерона; экстракция целевого продукта большим количеством этилацетата (1:200); упарка значительных объемов водной уксусной кислоты; большой объем маточных растворов после фильтрации эстрендиона, содержащих смесь уксусной, соляной кислот и хромовых солей, а также промывных вод (на одну часть целевого продукта получают 85 объемов кислых маточных растворов).

Известно, что регенерация уксусной кислоты из ее водных растворов в малотоннажных производствах, к которым можно отнести и производство (I) экономически нецелесообразна, поэтому эти растворы необходимо уничтожать, что осложняет производство в экологическом отношении.

Наиболее близким по технической сущности и положительному эффекту к изобретению [3] является способ получения эстр-4-ен-3,17-диона (проходящий в двухфазной среде), заключающийся в том, что 17 β-гидроксиэстр-4-ен-3-он(19-нортестосте- рон,II) подвергают окислению хромовым ангидридом в водной серной кислоте (реактивом Джонса) в среде органического растворителя (хлорированные или ароматические углеводороды) в присутствии соли третичного амина и органической, или неорганической кислоты, или смеси этих кислот при 0-10^оС. Реакция идет 60 мин.

Предварительно готовят соль третичного амина путем обработки третичного амина концентрированной серной кислотой при температуре (-5 -0^оС). Количество триэтиламина не указано, но по количеству прибавленной серной кислоты для образования соли установлено, что количество триэтиламина соответствует весу взятого в реакцию стероида.

Выделение целевого продукта проводят следующим образом.

После перемешивания в течение 1 ч при 10^оС к реакционной массе прибавляют раствор бисульфита натрия (для удаления непрореагировавшего окислителя), отделяют водный слой, который экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают разбавленной серной кислотой, водой, затем удаляют хлороформ отгонкой с добавкой метанола (2-кратное количество) и последний упаривают досуха. Полученный остаток кристаллизуют из водного метанола.

Получают эстрендион с выходом 90% т.пл. 168-171^оС, (α)²⁰ + 141^о (С=1,0; СНСl₃).

Недостатками способа прототипа [3] являются: необходимость использования третичных аминов, причем в значительном количестве, соответствующем по весу взятому в реакцию стероида; необходимость предварительного приготовления соли третичного амина, причем с использованием низких температур (от минус 5 до 0^оС); проведение процесса окисления стероида II при низких температурах (0-10)^оС; трудоемкость выделения целевого продукта, связанная с экстракцией раствора хромовых солей растворителем, упаркой растворителя досуха, с применением второго растворителя (метанола) и последующей кристаллизацией целевого продукта из водного растворителя.

Учитывая недостатки, а также необходимость использования дефицитного сырья, такого как третичные амины (например, триэтиламина), указанный метод непригоден для применения его в промышленности.

Цель изобретения упрощение способа получения эстр-4-ен-3,17-диона (эстрендиона).

Поставленная цель достигается предлагаемым усовершенствованным способом получения эстр-4-ен-3,17-диона (I, эстрендиона), проходящим в двухфазной среде и заключающимся в том, что 17β-гидроксиэстр-4-ен-3-он (II,19-нортестостерон) окисляют хромовым ангидридом в водной серной кислоте (реактивом Джонса) в среде органического растворителя, в качестве которого используют этилацетат, при температуре 20-45^оС.

Выделение целевого продукта проводят следующим образом.

К реакционной массе добавляют воду, водный кислый слой отделяют, последовательно промывают этилацетатный слой 1%-ным раствором сульфита натрия, 1% -ным раствором бикарбоната натрия и водой, затем упаривают.

Получают целевой продукт с выходом 95-96% т.пл. 167-170^оС.

Полученный эстрендион без дополнительной очистки пригоден для синтеза норэтистерона (пример 8).

Исходный 19-нортестостерон (II) производится как полупродукт лекарственных препаратов феноболина [4] и силаболина [5]
Основным отличием заявленного способа от способа-прототипа [3] является использование этилацетата в качестве растворителя для двухфазного окисления стероида хромовым ангидридом в водной серной кислоте (реактивом Джонса).

Выявленная возможность двухфазного окисления гидроксильной группы стероидов (примеры I, А и Б) хромовым ангидридом в кислой среде с использованием этилацетата неочевидна. До настоящего времени в литературе отсутствуют рекомендации по использованию этилацетата для этой цели (6,3,7) из-за того, что этилацетат как сложный эфир в кислой среде гидролизуется с образованием уксусной кислоты и этилового спирта, а последний окисляется хромовым ангидридом. В связи с этим нельзя было предполагать, что реакция пройдет в нужном направлении (исходный стероид не будет вступать в реакцию из-за расходования хромового ангидрида на окисление этилового спирта).

Экспериментально обнаружено, что скорость окисления 19-нортестостерона (II) в среде этилацетата значительно выше скорости гидролиза этилацетата в присутствии реактива Джонса. Окисление протекает практически в режиме титрования (за время прибавления реактива Джонса к раствору стероида в этилацетате) и заканчивается в течение 5-10 мин.

Особенность этилацетата позволяет осуществить получение целевого продукта высокого качества и с высоким выходом в заявленных условиях, что свидетельствует о прохождении процесса с высокой селективностью благодаря использованию этилацетата.

Попытка использования для этих целей других сложных эфиров (например, бутилацетата) показала, что скорость окисления 19-нортестостерона (II) в бутилацетате значительно ниже, чем в этилацетате, и следовательно, селективность окисления меньше,что привело к получению целевого продукта низкого качества и с меньшим выходом (пример 4). Окисление исходного стероида реактивом Джонса в других растворителях хлорированных (хлористый метилен) и ароматических (бензол, толуол) углеводородах для двухфазного окисления (7,6,3) так же проходит со значительно меньшей скоростью (2-5 ч), с большим расходом окислителя и приводит к ухудшению качества и снижению выхода целевого продукта (примеры 5,6,7).

Применение этилацетата в описываемом способе позволяет упростить выделение целевого продукта, которое состоит в следующем: поскольку целевой продукт имеет ограниченную растворимость в этилацетате по сравнению с растворителями, указанными в прототипе [3] и [6,7] то оказалось достаточным для выделения целевого продукта из полученного в результате упарки этилацетатного концентрата только охлаждения последнего. При этом после фильтрации продукт получается хроматографически чистым с высокой температурой плавления 168-170,5^оС (пример 2) и может быть использован без очистки в синтезе лекарственного препарата норэтистерона и его ацетата (пример 8).

В то время как в прототипе выделение целевого продукта осложняется необходимостью полного удаления растворителя отгонкой, двухкратным добавлением второго растворителя и упаркой его досуха с последующей кристаллизацией из последнего, разбавленного водой.

П р и м е р 1. Получение эстр-4-ен-3,17-диона (I) из 17β-гидроксиэстр-4-ен-3-она. Растворитель этилацетат.

К раствору 20 г (0,072 г/моль) 17β-гидроксиэстр-4-ен-3-она (II) в 260 мл этилацетата при температуре 20^оС при перемешивании прибавляют раствор реактива Джонса, приготовленного из 9 г (0,09 г/моль) хромового ангидрида в 7,8 мл (14,35 г) концентрированной серной кислоты и 27 мл воды. Температура повышается до 40-45^оС, реакционную массу перемешивают 5-10 мин до отсутствия исходного стероида (контроль методом ТСХ).

К реакционной массе приливают 100 мл воды, отделяют этилацетатный слой, который промывают 60 мл 1%-ного водного раствора сульфита натрия, 60 мл 1% -ного раствора бикарбоната натрия и два раза водой (60 мл, 40 мл). Этилацетатный экстракт упаривают досуха.

Получают 19,16 г (96,5% теор. ) с т.пл. 167-170^оС, примеси менее 1% (α)_D²⁰ +138^о (С=1,0, СНСl₃).

П р и м е р 2. Получение эстр-4-ен-3,17-диона. Растворитель этилацетат.

20 г (0,072 г/моль) 17β-гидроксиэстр-4-ен-3-она (II) окисляют как описано в примере 1. После обработки этилацетатный экстракт упаривают до объема 20-25 мл, суспензию охлаждают 3 ч при 0 ± 5^оС и отфильтровывают осадок.

Получают 17,95 г 1(90,4% теор.), т.пл. 168-170,5^оС, (α)_D²⁰ +139,3^о (С= 1,0, СНСl₃), примеси менее 1% (метод ТСХ).

П р и м е р 3. Получение эстр-4-ен-3,17-диона. Растворитель-этилацетат (отгон).

Из 20 г (0,072 г/моль) II после окисления и обработки, описанными в примере 2 способом, получают 17,25 г I (86,9% теор.), т.пл. 166,5-168^оС, (α)_D²⁰ + 138,4^о (С=1,0, СНСl₃), примеси -0,5%
П р и м е р 4. Получение эстрендиона. Растворитель бутилацетат.

К раствору 5 г (0,018 г г/моль) II в 60 мл бутилацетата приливают 9 мл реактива Джонса (0,0225 г/моль хромового ангидрида) при температуре 20^оС. Температура повышается до 50^оС. В пробе, взятой из реакционной массы, через 30 мин обнаружено 10% исходного вещества II. После этого к реакционной массе добавляют еще 2 мл окислительной смеси и перемешивают 60 мин до отсутствия II.

После обработки, описанной в примере 1, получают 4,23 г (84,6% теор.) I, т.пл. 155-160^оС.

П р и м е р 5. Получение эстрендиона. Растворитель хлористый метилен.

К раствору 5 г (0,018 г/моль) II в 50 мл хлористого метилена при температуре 10^оС добавляют 8 мл реактива Джонса (0,02 г/моль хромового ангидрида) и через 2 ч еще 1 мл реактива Джонса до отсутствия II в реакционной массе. Общее время реакции 5 ч. После обработки, описанной в примере 1, получают 4,48 г (89,6% теор,), т.пл. 163-166^оС.

П р и м е р 6. Получение эстрендиона. Растворитель бензол.

К раствору 1 г (0,0036 г/моль) II в 10 мл бензола при температуре 10^оС добавляют 2 мл реактива Джонса (0,005 г/моль хромового ангидрида). Реакция заканчивается через 2 ч.

После обработки, описанной в примере 1, получают 0,81 г (81,1% теор.), т.пл. 164-167^оС.

П р и м е р 7. Получение эстрендиона. Растворитель толуол.

К раствору 5 г (0,018 г/моль) в 75 мл толуола при перемешивании при температуре 15^оС добавляют 8 мл реактива Джонса (0,02 г/моль хромового ангидрида). Температура поднимается до 30^оС. Через 2 ч к реакционной массе добавляют еще 2 мл окислителя. Реакция заканчивается через 5,5 ч.

После обработки, описанной в примере 1, получают 4,45 г (89,0% теор.), т.пл. 163-166^оС.

П р и м е р 8. Получение 17β-гидрокси-17 α-этинилэстр-4-ен-3-она (норэтистерона) из эстр-4-ен-3,17-диона (I).

В суспензию изобутилата калия, приготовленного из 11,21 г 85%-ного (9,52 г 100% 0,17 г/моль) едкого калия и изобутилового спирта (в 50 мл диоксана) пропускают ацетилен в течение 1,5 ч К полученному ацетилениду калия в диоксане прибавляют 10 г (0,036 г/моль) эстрендиона (с т.пл. 167-171^оС) в 65 мл диоксана, перемешивают в токе ацетилена при комнатной температуре в течение 30 мин до отсутствия эстрендиона в реакционной массе. Приливают при перемешивании 45 мл воды и массу перемешивают еще 15 мин. Отделяют водно-щелочной слой, а диоксановый раствор выливают в 1 л воды, подкисленной 5 мл соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции, затем эфиром, сушат.

Получают 9,56 г норэтистерона (87,3% теор.), т.пл. 200-202,5^оС, (α)_D²⁰ -24,3^о (С=1,0, СНСl₃).

По данным Британской фармакопеи [8] т.пл. 201-206^оС ( α)_D²⁰ 23-27^о (С= 1,0, СНСl₃).

П р и м е р А. Получение андрост-4-ен-3,17-диона. Растворитель этилацетат.

К раствору 1 г (0,0035 г/моль) 17β-гидроксиандрост-4-ен-3-она (тестостерона) в 30 мл этилацетата при температуре 20^оС добавляют 2 мл реактива Джонса (0,005 г/моль хромового ангидрида). Температура поднимается до 30^оС. Через 10 мин перемешивания тестостерон в реакционной массе отсутствует (метод ТСХ). После обработки, описанной в примере 1, получают 0,96 г андростендиона (96,0% теор.), т.пл. 171-173^оС.

Лит.данные: т.пл. 174^оС [9]
П р и м е р Б. Получение 3-метокси-1,3,5(10)-эстратриен-17-она. Растворитель этилацетат.

К 1 г (0,0035 г/моль) 3-метокси-1,3,5(10)-эстратриен-17β-ола в 200 мл этилацетата при перемешивании и температуре 20^оС прибавляют 3 мл (0,0075 г/моль хромового ангидрида) реактива Джонса. Температура поднимается до 25^оС. Через 15 мин перемешивания в пробе (метод ТСХ) отсутствует исходное.

После обработки, описанной в примере 1, получают 0,99 г (99,6% теор.), 3-метокси-1,3,5(10)-экстратриен-17-она, т.пл. 167-170^оС.

Лит.данные: т.пл. 167-170^оС [3]
Предлагаемые условия получения соединения I создают ряд положительных эффектов, а именно, позволяют исключить необходимость использования солей третичных аминов; сократить продолжительность реакции до 5-10 мин (в прототипе продолжительность реакции 60 мин); исключить использование низких температур (в заявляемом способе реакция проходит в интервале 20-45^оС, в прототипе 0-10^оС); упростить выделение целевого продукта (в заявляемом способе исключены: экстракция хромовых солей растворителями, использование второго растворителя-метанола для упарки хлороформа, кристаллизация из водного метанола); возможность повторного использования этилацетата, в количестве 78-80% от первоначального взятого в реакцию объема, без дополнительной очистки. Отгоны этилацетата практически не содержат этилового спирта, уксусной кислоты, а вода, содержащаяся в нем до 1% не влияет на процесс окисления.

В заявляемом способе на 1 часть исходного стероида берут 13 частей растворителя (этилацетата), в прототипе (3, пример 5) на 1 часть исходного стероида берут 70 частей растворителя (хлороформа); значительно сократить объем кислых сточных вод, содержащих хромовые соли, для обезвреживания.

По заявляемому способу весо-объемное соотношение конечного продукта и сточных вод 1:8 соответственно, по прототипу 1:50.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭСТР-4-ЕН-3,17-ДИОНА путем двухфазного окисления 17β -гидроксиэстр-4-ен-3-она хромовым ангидридом в водной серной кислоте в среде органического растворителя, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве органического растворителя используют этилацетат и процесс проводят при 20 - 45^oС.