Способ получения производных 14,17 @ -этано-14 @ - эстратриена

 

Использование: в качестве эстрогеноактипных веществ с более сильным действием этинияэстрадиола. Сущность: продукт производные 14, 17 / -этано-14 эстратриена формулы R2Q f RiO где Ri-H, СНз или ацил с Ci-Cia: или ацил Ст-С(2- Выход 80%. Реагент 1: соответствующий А 15,16 производное 1. Реагент 2: водород над Pd/C Условия реакции: в среде метанола при комнатной температуре с последующим или ацилированием, или расщеплением простой эфирной связи, или омылением сложноэфирной группы. 1 табл.

союз сонг ских

< оциллис1ичгских

pre.пуглик (я)л С 07 J 1/00, 53/00 госудлгстве+юг; гмтентнок ведомство ссср (rocf1hTFHT cccpj

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

В (21) 4613519/04 (22) 20.02.89 (46) 07.06.93. Бюл. hh 21 (31) P 3628189.1 (32) 20.08.86 (33) DE (71) Шеринг АГ Берлин (ОЕ) и Шеринг АГ

Бергкамен (DE) (72) Джеймз булл. Рассел Томсон (ZA). Генри

Лаурент, Гельмут Шредер и РудольфЗихерт

9/ч8) (56} ВоИ I,R. et al. Cycloaddition route to 14 а - formytestrone and дегЬед 14 а -substituted

products.— I.ñhåm. Soc. chem. Commun. 1986 (6), 451-3.

Solo АЛ, ес а!. ЙИщ О-bridged stегоid

anaiogs 11. The hign Clauberg activity of 19— йо -14 а, 17 а -ethano-4-pregnene-3,20dtone 1.of Med. В 16. М 3 (1973), р. 270-273. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 14;17- ф- 3ТАНО-14 Р-ЭСТРАТРИЕНА

Изобретение относится к новым эстрогеноактивным соединениям. в частности к способу получения производных 14,17 P- . этано-14 P - эстратриена общей формулы где R> — атом водорода, метил или ацил с

1 — 12 атомами углерода:

БУ, „1820910 А3 (57) Использование: в качестве эстрогеноактивных веществ с более сильным действием этинилэстрадиола. Сущность: продукт производные 14, 1? jJ этано-14 Д- эстратриена формулы где R> — Н, СНз или ацил с С вЂ” C>z; Rg-H или ацил С>-Сц. Выход 80 . Реагент 1: соответствующий Ь 15,16 — производное l. Реагент 2. водород над Pd/Ã. Условия реакции: в среде меганола при комна1ной температуре с последующим или ацилированием, или расщеплением простой эфирной связи, или омылением сложноэфирной группы. 1 табл.

Я вЂ” атом водорода или ацил с 1-12 атомами углерода; имеющих более сильную экстрогенную активность, чем известный этинилэстрадиол, Предлагаемый способ. заключается в том. что соединение общей формулы где Я l-Rs имеют указанные значения, 1Â20910

3 подвергают гидрированию с последующим в случае необходимости переведением полученного соединения формулы (!), где R!— метил, в соединение формулы. (I), где 81— атом водорода, путем расщепления эфирной группы или этерификацией полученного соединения формулы (!). где 81 и/или К в водород, или переведением полученного соединения формулы (!), где R1 и Rz — ацип, в соединение формулы (I), где В1 — водород, а

R2. — ацил, путем избирательного омыления, с последующим выделением целевого продукта.

Гидрирование проводят известными приемами. Предпочтительно его проводить в среде инертного органического растворителя в присутствии благородных металлов на инертном носителе в качестве катализатора.

Расщепление простого 3-метилового эфира осуществпяют обычными методами расщепления эфирных групп в стереоидах.

Так, например, расщепление простого 3-ме. тикового эфира можно, например, осуществ-. лять льюисовской кислотой в среде инертного растворителя при температуре кипения. В качестве льюисовских кислот пригодны, например, этерат бортрифторида или гидрид дийдобутилалюмииия. В качестве растворителя используют бензол, толуол, тетрагидрофуран, диоксан и другие, Для осуществления этерификации используют обычные в стереоидной химии методы, Предпочтительно реакцию осуществлять соответствующей кислотой или ангидридом соответствующей кислоты в присутствии сильной кислоты, например трифторуксусной кислоты, перхлорной кислоты или и-толуолсульфоновой кислоты, при комнатной температуре или незначительно повышенной температуре, При этерификации ангидридом в присутствии третичного эмина можно работать примерно при 20-80 С.

Если в качестве третичиых аминов совместно иСпользуют пиридин и 4-диметиламино-пиридин, то- этерификацию можно осуществлять предпочтительно при комнатной температуре, Избирательное омыление можно осуществлять известным образом, Так, напри. мер, омыление проводят основанием, например карбоиатом щелочного металла, в водно-спиртовом растворе при температуре, лежащей между комнатной температурой и температурой кипения реакционной смеси.

Исходные соединения общей формулы (!дополучают известными методами с использованием известных иэ литературы веществ.

Нижеследующие примеры поясняют предлагаемый способ.

Пример 1, 14,17 Р -этано-3-метокси14 Р -эстра-1,3,5(103- триеи-17 а-ол.

Раствор 61,2 мг14,17 f3--зтано-3-метокси-14 р -эстра-1,3,5(10), 15-тетраеи-17 а. ола в 6 мл этилацетата гидрируют в присутствии 20 мг палладия на угле (5 Р4) при комнатной температуре под атмосфер10 ным давлением. После снижения расхода водорода катализатор удаляют фильтрацией. Катализатор промывают этилацетатом и объединенные органические фазы упаривают под вакуумом. После фильтра15 ции в колонке на силикагеле с применением в качестве элюента смеси бензола и зтилацетата (9:1) получают 60 мг 14,17 Рэтано-3-метокси-14 Р-астра-1,3,5(10)-триен-17 а-ола.

Точка плавления составляет 121 С. (a)D=+ 45 С (хлороформ).

Исходное соединение можно получать следующим образом.

100 мл метанольного раствора едкого

25 кали (1 мл) добавляют при перемешивании и в атмосфере аргоиа к раствору 5,3 r ацетата 14; 17 Р-этано-3-метокси-14 Р -эстра1,3,5(10), 15-тетраен-,17 а-ола в 30 мл тетрагидрофурана, Затем перемешивают в течение часа при комнатной температуре, вливают в 200 мл ледяной воды, нейтрализуют разбавленной соляной кислотой. зкстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, органическую фазу су35 шат, сгущают под вакуумом и остаток перекристаллиэовывают иэ бенэола и гексана.

Получают 4.4 г 14,17 Р-этано-3-метокси-14

Р -эстра-1,3,5(10); 15-тетраен-.17 а -ола.

Т,пл.; 152ОС. (а )o=+143ОС (хлороформ).

Аналогично примеру 1 получают соединения: а). 14,17 Р-этано-14 Р -эстра-1,3,5(10)-триен- 3,17 а-диол.

Т.пл,: 24.1 С (хлороформ!метанол); (а)о=+ 46 С (хлороформ). б), Диацетат 14,17,В -этаио-14 Р -зстра1,3.5(103- триен-3,17 а-диола.

Т.пл.: 140 С (простой диэтиловый эфир/гексан). (а )о=+ЗООС (хлороформ). в). Ацетат 14,17 /3 -этано-3-метокси-14 Растра-1,3,5(10)-триен-17 а -ола.

Т.пл,: 124ОС (пентан). (а)о-+36 С (хлороформ).

r), Пропионат 14,17 Р-этано-3-метокси-14 Pастра-1,3,5(10)-òðèåí-17 а -ола.

Т.пл.: 98 С (пеитан). (а )о=+32 C (хпороформ). д). Дипропионат 14,17 Р-этано-14 /3-зстра1.3, 5(10)-триен-3,17 а -диола, 1820910

Г.пл.: 137"С (простой диэтиловый эфир/гексан). (a)r)= 27"С (хлороформ), е). Диундеканоат 14.17 /3-этано-14 Р -зстра-1,3. 5(10)-триен-3,17 а -диола.

Вязкое масло. (а)о== < 17 С (xnopo- 5 форм). ж). 17-ацетат 14,17 /3 -этано-14 /J -эстра-1,3, 5(10)-триен-3.17 а -диола.

1. пл.: 250 "С (дихлорметан/простой диизопропиловый эфир) 10 (а)0==+32" С (хлороформ), з). 17-проционат 14,17,6-этано-14 Р -эстра1.3, 5(10)-триен-3,17 а-дио»а.

Т.пл.: 237 С (дихлорметан/простой дииэопропиловый эфир/гексан)

15 (а)п=+ 33"С (хлороформа). и). 3-ацетат 14,17 Р-этано-14 f5-эстра-1,3, 5(10)-триен-3,17 а -диола.

T.nn.: 162 "С (дихлорметан/простой дииэопропиловый эфир), 20 (a )о — : 40,5"С (хлороформ). к). 3-пропионат 14,17 /3-зтано-14 j3-зстра1,3, 5{10)-трпен-3.17 а -диола.

T.ïë.: 145" С (простой диэтиловый эфир/гексан). (а )о==+ 41 "С (хлороформ), л). Бутират 14, t7 Р -этано-3-метокси-14 Рэстра- 1,3,5(10)-триен-17 а -ола.

Т.пл,: 85" С (пентан) (a )о=+32 С (хлороформ). м}. Деканоат 14,17 /3-этано-3-метокси-14

/3 - эстра-1,3,5(10)-триен-17 а -ола.

T.ïë.: 29"С (пентан) (rs)o=-+ 24 С (хлороформ). о). Дидодеканоат 14,17 /3-эгано-14 / -астра-1,3, 5(10)-триен-3,17 а-диола; вязкое

35 масло; (a )и=+15" С (хлороформ), n). Диформиат 14,17 Р-этано-14 j3-зстра1;3, 5(10)-триен-3.17 а -диола, т.пл. 168 С;, 0 (a/=+ 310 С(хлороформ).

Пример 2. 14.17 Р -этано-14Р -астра-1,3,5(10)-триен- 3,17 а -диол.

К раствору 129 мг 14,17 Р-зтано-3-метокси-14 р-эстра-1,3, 5(10)-триен-17 а-ола 45 в 5 мл толуолз добавляют при перемешивании в а1мосфере инертного защитного газа (аргона) 1,2 мл 1,2-молярного раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле. После нагревания в течение 24 ч с обратным хола- 50 дильником реакционную смесь охлаждают и разбавляют 5 мл 10 (,-го раствора соляной кислоты. Водную фазу отделяют и зкстрагируюг 3 раза 25 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 55 раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. После хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента хлороформа и метанола {19:1) получают 111 мг 14.17/)-зтано-14 /> эстра-13,5(10)-триен-3-17 адиола, который после перекристаллизации из хлороформа и метанола плавится при

241 "С. (a )D = + 46" С (хлороформ).

Пример 3. Диацетат 14.17 /> этано-14

P эстра-1,3,5(10)- триен 3.17 а-диола.

Раствор 1,ЛО г 14,17 /f -çòàíî-14 Р-эстра-1,3,5(10)-гриен-3.17 а -диола в 22 мл ацетангидрида смешивают с 50 мг и-толуолсульфоновой кислоты и перемешивают в тече».;л 15 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь GMeu.i sacr:: 200 мл воды, выпавший продукт отфильтровывают и поглощают в дихлорметане. Раствор сушат и уоаривают под вакуумом. Остаток кристаллизуют из простого диэтилового эфира и гексана.

Выход: 1,42 г диацетата 14,17 j -этано14 /3-эстра-1,3.5(10)- триена-1,17 а-диола.

Точка плавления: 140 C. (гк)п=-+30"C (хлороформ).

Пример 4. Ацетат 14,17 j3-этано 3метокси-14 /1 эстра-1, 3,5(10)-триен-17 аола.

Раствор 80 мг 14,17 P этано-3-метокси14 / -эстра-f,3,5(10)- триен-17 г."-о»а в смеси с 2 мл уксусной кислоты и 1 мл ацетангидрида смешивают с 8 мг и-толуолсульфоновой кислоты и оставляют стоять в течение

18 ч при комнатной температуре. Продукт реакции осаждают путем добавления 10 мл воды, отфильтровывают. промывают водой, сушат и кристаллиэуют из пентана.

Выход: 64 мг ацетата 14,17 /1-этано-3метокси-14 /3 -эстра-1,3, 5(10)-трион-17 а

-ола.

Точка плавления: 1240С, (v)D=-л3 6 С (хлороформ).

B р и м е р 5. Пропионат 14,17 /3-этано3-метокси-14 Р-эстра-1, 3,5(10)-триен-17 а -ола.

Раствор 300 мг 14. 17 j3-этано-3-метокси-14 Р -эстра-1,3,5(10)- триен-17 а -ола в 3 мл ангидрида пропионовой кислоты смешивают с 10 мг и-толуолсульфоновой кислоты и перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 10 мл воды и перемешивают в течение 5 ч. Выпавший продукт отфильтровывают и поглощают в простом диэтиловом эфире. Раствор сушат и упаривают под вакуумом, Остаток кристаллизуют из пентана при -20 C.

Выход: 232 мг пропионата 14,17 /)-этано-3-метокси-14 /3-астра-1,3,4(1 О)-триен-17 и-

-ола.

Точка плавления: 98 С. (a)o= +32 C (хлороформ).

1820910

Пример 6. Гексаноат 14,17 /?-этано3-метокси-14 Р -эстра- 1,3,5(10)-триен-17 а-ола, Этерификацию 14. 17 j? -этано-3-метокси-14 Р -эсгра-1,3.5(10)- триен-17 а-ола ангидридом капроновой кислоты осуществляют аналогично примеру 5, Получают гексаноат 14,17 /? -этано-3-метокси-14 /? -эстра-1,3,5(10)-триен-17 а -ола.

Пример 7, Дипропионат14,17 Р -этано-14 Р-эстра-t,3.5(10)- триен-3.17 а-диола.

Раствор 200 мг 14,17 /? -зтано-14 /?-астра-1,3,5(10)-триен-3,17 а- диола в 5 мг ангидрида пропионовой кислоты смешивают с

10 мг и-толуолсульфоновой кислоты и перемешивают в течение 15 ч при комнатной . температуре. К реакционной смеси добавляют 10 мл воды и перемешивают в течение часа, Выпавший продукт отфильтровывают . и поглощают в простом диэтиловом эфире.

Раствор сушат и упаривают под вакуумом.

Остаток кристаллиэуют из простого диэтилового эфира и гексана.

Выход: 222 мг дипропионата 14,17 /3этано-14 р-астра-1,3,5(10)- триен-3,17 адиола.

Точка плавления; 137 С, (а)о-+ 2 7 С (хлороформ), Пример 8. Дибутират 14,17 P -ýòàíît4 Р -эстра-1,3, 5(10)-триен-3,17 а -диола.

Этерификацию 14,17 j?-зтано-14 Р-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 а- диола ангидридом масляной кислоты осуществляют аналогично примеру 7. Получают дибутират

t4,17 Р-этано-14 j? -эсгра-1,3.5(10) триен3,17 а-диола.

П р им ер 9. Диизобутират14,17 Р-этано-14 р-зстра-1,3, 5(10)-триен-3,17 а-диола.

Этерификацию 14,17 Р-этано-14 /?-астра-1;3,5(t 0)-òðèåí-3,17 а - диола ангидридем изомасляной кислоты осуществляют аналогично примеру 7, Получают диизобутират 14,17 Р -этано-14 Р -эстра-1, 3,5(10)триен-3,17 а -диола.

fl p и м е р 10. Дигексаноат 14,17 Р-этано-14 /?-астра-1,3. 5(10)-триен-3,17 а-диола.

Этерификацию 14,17 /? -этано-14 ф -астра-1,3,5(10 триен-3,17 а - диола ангидридом капроновой кислоты осуществляют аналогично примеру 7, Получают дигексаноат 14,17 Р -этано-14 Р -1,3,5(10)- триен-3,17 а-диола.

Пример 11. Диундеканоат 14,17

Р -этано-14 /? -ýñòðà-1,3,5 (10)-триен-3,17 а-диола.

Раствор 250 мг 14.17 /? -этано-14 /? -зстра-1,3,5(10)-триен-3,17 а- диола и 30 мг диметиламинопиридина в 4 мл пиридина и 2 мл ангидрида ундекановой кислоты нагре5 вают до 60"С в течение 8 ч, После охлаждения реакционную смесь смешивают с 15 мл ледяной воды, перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и экстрагируют пентаном. Экстракт сушат, сгущают под

10 вакуумом и остаток подвергают хроматографии на силикагеле.

Выход, 273 мг диундеканоата 14,17 /?этано-14 /?-эстра-1,3.5 (10)-триен-3,17 а-диола в качестве вязкого масла.

15 (а)о=+17 С (хлороформ).

Пример 12. Дибензоат 14,17 /?-этано-14 Р-эстра-1,3,5(10)- триен-3,17 а -диола.

Этерификацию 14,17 /?-зтано-14 /?-эс20 тра-1.3,5(10)-триен-3,17 а- диола ангидридном бензойной кислоты осуществляют аналогично примеру 7, Получают дибензоат

14,t7 /?-этано-14 Р -эстра-1,3, 5(10)-триен3,17 а-диола.

Пример 13. 17-ацетат 14,17 /? -этано14 Р-астра-1,3,5 (10)-триен-3,17 а -диола.

Раствор 500 мг 3,17-диацетата 14,17 Pзтано- t4 Р -эстра-1.3,5 (10)-триен-3,17 адиола в смеси 12 мл метанола и 2,5 мл воды смешивают с 500 мг карбоната кальция и кипятят в течение 50 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают досуха под вакуумом и остаток кристаллизуют иэ дихлорметана и простого диизопропилового эфира. Выход: 174 w 17-ацетата 14,17 /?этано- 14 /? -эстра-1,3,5(10)-триен-3.17 адиола.

Точка плавления: 250 С. (а)п=-+ 32 С (хлороформ).

Пример 14, 17-пропионат 14,17 /?этано-14 /?-эстра-1,3, 5(10)-триен-3,17 а- диола.

Раствор 120 мг 3,17-дипропионата 14,17

-зтано-14-астра-1,3, 5(10)-триен-3.17 а -диола в смеси 5 мл метанола и 1 мл воды сме:шивают с 200 мг карбоната кальция и кипятят в течение 60 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают досуха под вакуумом и остаток кристаллизуют из дихлорметана (простого дииэопропилового эфира)гексана.

Выход . 76 мг пропионата,14.17 /? -ýòàно-14 /? -эстра-1,3,5(10)- триен-3.17 а -дио55

Точка плавления; 237 С. (a)o"+ ЗЗ С (хлороформа).

Пример 15. 3-ацетат 14,17 /?-этано14 /э -эстра-1,3.5(10)- триен-3,17 а -диола.

1820910

10

25

30 цетата (7:3). После перекристаллиэации из . (хпорофо рм).

Пример 20. Дидодеканоэт 14;17

j3-этано-14 /3-эстра-1,3, 5(10)-триен-3,17

Q -диола.

40 Раствор 150 мг 14,17 /3-этано-14 /3-эстра-1,3,5{10)-триен-17 а-ола в 3 мл пиридинэ и 1,5 мп ангидрида додекандикарбоновой кислоты смешивают с 25 мг 4-диметилэминопиридина и нагревают в течение

16 ч при 50 С. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 10 мп ледяной воды и смесь оставляют стоять в течение 24 ч при комнатной темпера уре, после чего экстрагируют гекспном..Экстракт сушат. сгущают под вакуумом и остаток подвергают хроматографии на силикагеле, Получают 177 мг: дидодеканоата 14,17 /3-этано-14 /3 -эстрэ1,3,5(10)-триен-3,17 а -диола в качестве вязкого масла.. (а)д-+15 С (хлороформ), Опыт по.Зппену и Дойзи по определению зстрогенной активности после подкожной и орэпьной апплйкации. При проведении

Раствор 270 мг 14,17 /3-этано-14-эстра1,3,5(10)триен-3,17 а-диопа в смеси 5 мл пиридина и 2,5 мп ацетангидрида перемешивают в течение 3 ч. и ри комнатной температуре, Реакционную смесь смешивают с 10 мл ледяной воды, выпавший продукт фильтруют и растворяют в дихлорметане. Раствор сушат, упаривают под вакуумом и сырой продукт кристаллизуют иэ дихлорметана и простого диизопропилового эфира.

Выход: 142 мг 3-ацетата 14;17 /3-этано14 Р -эстра-1,3,5(10)- триен-3,17 а -диола.

Точка плавления: 162 С. (а)o=+40,5 С (хлороформ).

П ри м е р 16. З-пропионат14,17 /3-эта- 1 но-14 Р -астра-1,3,5(10)-триен-3,17 а -диола.

Раствор 50 мг 14,17 Р-этано-14 /3-аст-. ра-1,3,5(10)-триен-3,17 а- диола в смеси 1 мл пиридина.и 0,5 мл ангидрида пропионовой кислоты оставляют стоять в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивают с 10 мл ледяной воды и перемешивают в течение часа. Выпавший продукт фильтруют и растворяют в дихлорметане, раствор сушат, упэривают под вакуумом и сырой продукт кристалпизуют из простого диэтилового эфира и гексана.

Выход: 52 мг 3-пропионэта 14,17 /3-этана-14 /3-эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17 а -диола.

Точка плавления: 145 С. (а)0= +41 С (хлороформ).

Пример 17. Бутират 14,17 Р-этано3-метокси-14 /3-астра-1. 3,5(10)-триен-17 3 а-опа, Раствор 200 мг 14,17 /3-зтэно-3-метокси-14 /3-эстра-1,3,5(10)-триен-17 а -ола в 2 мл пиридина и 1 мп ангидрида масляной кислоты смешивают с 20 мг диметиламинопиридина и оставляют стоять в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционн ю смесь смешивают с 10 мп ледяной воды и перемешивают в течение 3 ч. Выпавший .продукт фильтруют, промывают водой, сушат на воздухе и кристаппизуют из пентана при-20 С.

Выход: 119 мг бутирата 14,17 /3-зтано3-метокси-14 /3-астра-1, 3,5(10)-триен-17 а - опа.

Точка плавления: 85 С. (a)o- + 32 С (хлороформ).

Пример 18. Дека ноэт 14,17 /3 -зтано3-метокси-14 P - астра-1,3,5(10)-триен-17 а-ола, Раствор 200 мг 14,17,В -зтано-3-метокси-14 /3-эстра-1,3;5(10}- триен-17 а-ола в 3 мл пиридина и 1,5 мл ангидрида каприновой кислоты смешивают с 20 мг 4-диметиламинопиридинэ и нагревэктт в течение 6 ч при

60 С, После охлаждения к реакционной смеси добавляют 10 мл ледяной воды, перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и экстрагируют пентаном. Экстракт сушат, сгущают под вакуумом и остаток подвергают хроматографии на сипикагеле. Получают 264 мг маслянистого продукта, из которого после кристаплизации из пентэна при -70 С получают 68 мг деканоата 14.17,0 -этано-3-метокси-14 /3эстрэ-1,3,5(10)-триен- 17 а -оп а.

Точка плавления 29 С. (а)о= +2 4 С (хпороформ), Пример 19, Диформиат 14,17 /3-этано-14 /3-астра-1,3,5(10)- триен-3,17 а -диопа.

100 мг 14,17 /3-этано-14,8 -эстра1,3,5(10)триен-3,17 а-диола разбавляют в 2 мл безводной муравьиной кислоты и охпаждают до 0 С. К раствору порциями добавляют 500 мг дифосфорпентоксида. причем выделяется окись углерода. Затем реакционную смесь смешивают с 10 мл воды и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, сушат и упаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии с применением в качестве эпюента смеси гексана и этиладихлорметана и простого диизоппопипового эфира получают 67 мг диформиатэ 14,17 ф-этано- 14 /3-эстрэ-1,3,5{10)-триен-3.17

Q -диопа.

Точка плавления: 168" С. (a)o= + 31 опьпа по Эппену и Дойзи проводят оценку

1820010

R10

Й20

Опыт по Эллену и Дойзи

Составитель В.Назина

Техред М.Моргентал Корректор А. Козорез

Редактор

Заказ 2040 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 влагалищного секрета овариэктомированных крыс по истечении 3,4,5 и В дней после одноразовой аппликации испытуемого вещества. Различают следующие стадии цикла;

1 - диэструс (лейкоциты и ядросодержащие эпителиальные клетки}.

2 - прозструс (ядросодержащие эпителиальные клетки).

3- эструс (безядерные роговые комки)

4 = метэструс (беэядерные /комки, лейкоциты, зпителиальные клетки).

После оральной и подкожной аппликации эстрогенно-активные вещества приводят к пролиферации влагалищного эпиталия и к.ороговению поверхностных клеточных слоев.

В качестве порогового значения рассматривают такое количество зстрогена, при котором 50, животных достигает стадии 3. Биологические данные сведены в нижеследующей таблице.

Как видно по данным таблицы, после аппликации предлагаемых соединений по меньшей мере 50% животных достигает полной стадии 3, в то время как в контрольной группе (10 мкг этинилэстрадиола) ни у какой крысы не обнаруживается полная стадия 3. Таким образом новые соединения имеют лучшую эстрогенную активность.

Новые соединения относятся к категории малотоксичных веществ.

Формула изобретения

Способ получения производных 14,17

P этано-14 Р-эстратриена общей формулы I где R1 — атом водорода. метил или ацил с

t0 1 — 12 атомами углерода;

Rz — водород или ацил с 1-12 атомами углерода, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение общей формулы II

15 где R> и Rz имеют указанные значения, подвергают, гидрированию с последующим, в случае необходимости, переведением пол25 ученного соединения формулы 1, где Rt— метил, в соединение формулы I. где R>— водород, путем расщепления простой эфирной группы и этерификацией полученного соединения формулы 1, где Rl и/или Яр—

30 водород, или переведением полученного соединения формулы 1, где RI u Rz — ацил, в соединение формулы 1, где R> — водород, а

Rz — ацил, путем избирательного омыления с последующим выделением целевого про35 дукта.