Производные син-изомера цефалоспорина, их оптически активные антиподы или рацемическая смесь, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли

 

Сущность изобретения: предложены производные син-изомера цефалоспорина общей формулы (I), где R^⊕₁ означает гетерил, группа CH₂R^⊕₁ может находиться в конфигурации E или Z, а также их оптически активные антиподы или рацемическая смесь, и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Предложенные соединения проявляют высокую антибиотическую активность. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым биологическим активным соединением, в частности к производным цефалоспорина формулы (I), приведенной в конце описания где R² представляет собой атом водорода, (C₁-C₄) алкил, (C₁-C₄) алкокси, атом галогена или аминогруппа, R³ представляет собой атом водорода, (C₁-C₄) алкил, (C₁-C₄) алкокси, этилтиогруппу или аминокарбонильную группу, R⁴ аминогруппа, R⁵, R⁶ и R⁷ одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или (C₁-C₄) алкил, который может быть замещен аминокарбонильной группой, цианогруппой, аминогруппой или (C₁-C₄) алкилзамещенный аминогруппой, или R⁵ и R⁶, взятые вместе, могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, пирролидиновый цикл, и R⁷ в этом случае представляет собой (C₁-C₄) алкил, группа -CH₂R^⊕₁ может иметь конфигурацию E или Z, их оптически активным антиподам или рацемической смеси, а также к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным слоям.

Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, в которых R₁ выбирают из группы, содержащей: Предметом изобретения являются, в особенности, соединения: -[6R-[3(E), 6α, 7b (Z)] 5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси 2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] тиазоло[4,5-c]пиридиний в виде R или S или смеси R, S в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочно-земельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами, -[6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси 2-оксоэтокси] имино]ацетил] амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]тиено[2,3-b/пиридиний в виде R или S или смеси R, S в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочно-земельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами и, в том числе, в виде S, -[6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 2-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси 2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] изохинолиний в виде R или S или смеси R, S в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочно-земельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами, -[6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси 2-оксоэтокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 1-метил пирролидиний в виде R или S или смеси R, S и в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочно-земельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами,
-[6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 1-[3[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси 2-оксоэтокси) имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2, O]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 6,7-дигидро 5H-1-пиридиний в виде R или S или смеси R, S в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочно-земельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами,
-[6R-[3[E), 6a, 7b (Z)] N-(2-амино-2-оксоэтил) 3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси 2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2, O] окт-ен-3-ил] N,N-диметил 2-пропен-1-аминий в виде R или S или смеси R, S в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочно-земельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами.

Соединения согласно изобретению могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II), приведенной в конце описания.

Син-изомер рацемат или оптически активная форма или функционального производного соединения формулы (II), где R_a атом водорода или защитная группировка аминогруппы, R'_b и R'_c одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или алкил или защитную группировку гидроксильного радикала, R_d представляет собой атом водорода или остаток легко расщепляемой сложно-эфирной группировки, с соединением формулы (III), приведеннолй в конце описания,
где Hal атом галогена, A'' атом водорода или остаток легко удаляемой сложно-эфирной группировки, а волнистая линия означает, что группировка CH₂Hal может иметь конфигурацию E или Z, с получением соединения общей формулы (IV), приведенной в конце описания,
которое подвергают взаимодействию с реактивом, способным ввести радикалы R₁ для получения продукта формулы (V), приведеннолй в конце описния,
которое, при желании, разделяют на составные E или Z изомеры или преобразуют изомеры Z в изомеры E, соединение формулы (V) при необходимости подвергают в любом порядке одной или нескольким из следующих реакций:
а) отщепление, при помощи гидролиза или воздействием тиомочевины, всех или части сложно-эфирных группировок или защитных группировок аминогруппы или гидроксильных радикалов,
б) превращение карбоксильного или карбоксильных радикалов в сложный эфир или в соль при помощи основания,
в) превращение в соль кислотой аминогруппы,
г) разделение соединений в виде смеси R, S на R или S изомеры.

Под реактивом, способным вводить радикал R₁, понимают если R₁ представляет собой четвертичный аммоний, реактив, состоящий из самого радикала R₁, не находящегося в виде четвертичного аммония, так, если надо ввести радикал пиридиний, надо использовать для этого пиридин.

Среди предпочитаемых реактивов можно назвать реактивы, соответствующие следующим формулам:
a
Сложно-эфирными, легко удаляемыми группировками, возможно представляемыми A'' и R_d, могут являться, например, сложные эфиры, образованные вместе с радикалами бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, валерилоксиметил, пивалоилоксиметил, 2-ацетоксиэтил, 2-пропионилоксиэтил, 2-бутирилоксиэтил.

Можно также назвать радикалы 2-иодоэтил, 2,2,2-трихлороэтил, винил, аллил, этинил, пропинил, бензил, 4-метоксибензил, 4-нитробензил, фенилэтил, тритил, дифенилметил, 3,4-диметоксифенил.

Можно также назвать радикалы фенил, 4-хлорфенил, толил, трет-бутилфенил.

Для R_d отдается предпочтение радикалу дифенилметил, а для A''-4-метоксибензил или дифенилметилу.

Защитной группировкой аминогруппы, представляемой R_a, может, например, быть алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно такой, как трет-бутил или трет-амил.

R_a может также представлять собой алифатическую, ароматическую или гетероциклическую ацильную группировку или карбамойльную группу. Можно назвать низшие алканойльные группировки, такие как, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, оксалил, сукциноил, пивалоил.

R_a может также представлять собой алкоксигруппу или низший циклоалкоксикарбонил, такой как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1-циклопропилэтоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, бутилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил, бензоильную, толуолильную, нафтоильную, фталоильную, мезильную, фенилацетильную, фенилпропионильную группу, аралкоксикарбонильную группу такую, как бензилоксикарбонил.

Ацильные группировки могут, например, быть замещены атомом хлора, брома, йода или фтора. Можно назвать радикалы хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, бромацетил или трифторацетил.

R_a может также представлять собой низшую аралкильную группировку, такую как бензил, 4-метоксибензил, фенилэтил, тритил, 3,4-диметоксибензил или бензгидрил.

R_a может также представлять собой галоалкоильную группу, такую как трихлороэтил.

R_a может также представлять собой хлоробензоильную, пара-нитробензоильную, пара-трет-бутилбензольную, феноксиацетильную, каприлильную, н-деканоильную, акрилоильную, трихлороэтоксикарбонильную группировку.

R_a может также представлять собой метилкарбамоильную, фенилкарбамоильную, нафтилкарбамоильную группировку, а также соответствующие тиокарбамоилы.

Предпочтение отдается тритильной группе.

Ниже перечислены защитные группировки гидроксильных радикалов, представляемые R'_b и R'_c:
R'_b и R'_c могут представлять собой ацильную группу, такую как, например, формил, ацетил, пропионил, хлорацетил, бромацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, бензоил, бензоилформил, п-нитробензоил. Можно также назвать этоксикарбонильную, метоксикарбонильную, пропоксикарбонильную, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, 1-циклопропилэтоксикарбонильную, тетрагидропиранильную, тетрагидротиопиранильную, метокситетрагидропиранильную, тритильную, бензильную, 4-метоксибензильную, бензгидрильную, трихлорэтильную, 1-метил-1-метоксиэтильную, фталоильную группировки.

Можно также назвать другие ацилы, такие как бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, оксалил, сукциноил и пивалоил.

Также можно назвать фенилацетильный, фенилпропионильный, мезильный, хлорбензоильный, пара-нитробензоильный, пара-трет-бутилбензоильный, каприлильный, акрилоильный, метилкарбамоильный, фенилкарбамоильный, нафтилкарбамоильный радикалы.

Также можно назвать алкокси-алкоксиметил-радикалы, такие как метокси-этокси-метил.

В качестве функционального производного соединения формулы (II) можно использовать галогенид, симметричный или смешанный ангидрид, амид, азид или активированный сложный эфир.

Примером смешанного ангидрида может служить смешанный ангидрид, образуемый изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, смешанный ангидрид, образуемый хлоридом пивалоила и карбоксильно-сульфоновые смешанные ангидриды, образуемые хлоридом сульфонильного паратолуола. Примером активированного сложного эфира может служить сложный эфир, образуемый 2,4-динитрофенолом, и сложный эфир, образуемый гидроксибензотиазолом.

Примером галогенида может служить хлорид или бромид.

Ангидрид можно образовывать на месте, используя N,N'-двузамещенный карбодиимид как, например, N,N-дициклогексилкарбодиимид.

Реакция ацилирования производится предпочтительно в органическом растворителе как метиленхлорид. Можно, однако, использовать другие растворители, такие как тетрагидрофуран, хлороформ, или диметилформамид.

При использовании кислотного галогенида и, как правило, при освобождении молекулы галогенводородной кислоты во время реакции, осуществляется предпочтительная реакция в присутствии такого основания, как едкий натр, едкое кали, карбонаты и бикарбонаты натрия или калия, ацетат натрия, триэтиламин, пиридин, морфолин или N-метилморфолин.

Температура реакции обычно ниже или равна комнатной.

Можно также подвергнуть соединение формулы (II) взаимодействию с соединением формулы (III) в присутствии такого карбодиимида, как диизопропилкарбодиимид. Ниже в экспериментальной части приводится пример такого способа.

Взаимодействие реактивов, способных ввести радикал R₁, с веществом формулы (IV) реализуется в следующих условиях.

В случае, если Hal представляет собой, например, атом хлора, можно осуществить на месте или отдельно замещение атома хлора атомом иода в присутствии иодистого натрия, затем добавить желаемый реактив в присутствии или без присутствия органического растворителя такого, как ацетонитрил или тетрагидрофуран. Примеры таких реакций приводятся ниже в экспериментальной части.

Можно также подвергнуть соединение формулы (IV), где Hal атом хлора, воздействию с желаемым реактивом в присутствии тетрафторбората серебра. В экспериментальной части приводится также пример такого способа.

Изомерия продуктов формулы (V) может отличаться от изомерии продуктов формулы (IV), первоначально используемых. В случае, если выделяют изомер Z, можно превратить такой изомер в изомер E обычными способами, в частности воздействием иода.

В зависимости от значений R_a, R'_b, R'_c, R_d и A'' соединения формулы (V) могут образовывать продукты формулы (I).

Соединения формулы (V) образуют соединения формулы (I) в случае, если R_a представляет собой атом водорода, а R'_b и _c не представляют собой защитную группировку гидроксильного радикала, подлежащего удалению, т.е. когда R'_b и/или R_c представляет собой водород, а R_d И A'' не представляют собой сложно-эфирных легко расщепляемых группировок, подлежащих удалению.

В остальных случаях обработка соединения формулы (V) одним или несколькими гидролитическими, гидрогенолитическими агентами или тиомочевиной имеет целью удаления радикалов R'_b и R'_c, когда они представляют собой защитную группировку гидроксильных радикалов, и/или удаление радикалов R_d и A'', когда они представляют собой подлежащую удалению группировку.

Характер используемых в данном случае реактивов хорошо знаком специалисту. Примеры таких реакций приводятся дальше в экспериментальной части.

Например, во французской заявке на патент B.F.2499995 имеется описание различных методов устранения защитных группировок.

Поскольку используются следующие предпочтительные защитные группировки, как тритил для R_a, метоксиэтоксиметил для R'_b и R'_c дифенилметил для R_d и 4-метоксибензил или дифенилметил для A'', предпочтительно используют трифторуксусную кислоту без растворителя или в растворителе, таком как анизол, или смеси растворителей, такой как анизол/метиленхлорид. При этом получается соль с трифторуксусной кислотой. Можно получить свободное основание при воздействии такого основания, как карбонат триэтиламина.

Превращение в соль соединений можно осуществить обычными способами.

Можно осуществить превращение в соль, например, путем воздействия на продукт в виде кислоты или на сольват, такой как, например, этанольный сольват или гидрат этой кислоты, неорганическим основанием, таким как гидроокись натрия или калия, карбонат или бикарбонат натрия или калия. Можно также использовать соли неорганических кислот, такие как тринатрийфосфат. Можно также прибегнуть к солям органических кислот.

Соединения формулы (I) содержат несколько асимметрично расположенных атомов углерода. В цефемовом ядре, содержащем два асимметричных углерода, оба углерода находятся в конфигурации R. С другой стороны, имеющийся в оксиимино-функции радикал содержит также асимметричный углерод
b
который может находиться в виде R или S или в виде смеси R, S. Разделение обоих диастереоизомеров может осуществляться знакомыми специалистам методами, например при помощи хроматографии.

Продукты общей формулы (I) обладают хорошим антибиотическим воздействием на грамположительные бактерии, такие как стафилококки, стрептококки и, особенно, на устойчивые к пенициллину стафилококки. Эффективность таких соединений на грамотрицательные бактерии, в том числе на палочковидные бактерии, на бактерии типа klebsiella, сальмонеллы, протейные бациллы и pseudomonas исключительно высока.

Эти свойства делают данные продукты, а также их кислотные соли фармацевтически приемлемыми для использования в качестве средств для лечения заболеваний, возбудителем которых являются восприимчивые бациллы, в том числе стафилококковых заболеваний таких, как стафилококковый сепсис, злокачественные стафилококкции лица или кожи, пиодермиты, гнилостные или гноящиеся раны, сибирская язва, флегмоны, рожа, первичные или постгриппозные острые стафилококкции, бронхопневмонии, легочные нагноения.

Эти продукты могут также использоваться в качестве лекарственных средств против колибациллеза и связанных с ним инфекций, против протейных, klebsiella и сальмонельных инфекций, а также против других поражений, возбудителями которых являются грамотрицательные бактерии.

Соединения формулы (I), а также их соли с кислотами могут использоваться для приготовления фармацевтических препаратов, содержащих такие соединения в качестве действующего начала.

Соединениям изобретения придают твердую или жидкую формы и выпускают в виде таблеток или драже, пилюль, гранул, свечей, инъекционных препаратов, мазей, паст, линиментов, их изготовляют обычными способами. Активный компонент можно включать в обычно употребляемые в фармацевтике соединения, такие как тальк, гуммарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло-какао, водные или неводные носители, жиры животного или растительного происхождения, парафиновые производные, диолы, различные увлажняющие вещества, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.

Эти композиции могут находиться в виде порошка, предназначенного для разбавления в надлежащем растворителе, таком как, например, стерильная апирогенная вода.

Соединения формулы (IV) и соединения формулы (V), где R_a представляет собой защитную группировку аминогруппы, являются новыми продуктами.

Продукты формулы (II) известны из литературы, в том числе из европейских патентных заявок EP 0238061 или EP 0266060, или изготавливаются по обычным методам.

Продукты формулы (III) также известны из литературы, в том числе из британских патентных заявок GB 2134522 или немецких заявках DE 3512225.

Приводимые ниже примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая, однако, его объем.

Пример 1. [6R-[3(E), 6, 7 (Z)] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3-b)пиридиний трифторацетат тетрафторбората.

Стадия A: дифенилметилкарбоксилат[6R-[3(E), 6α, 7b (Z)]дифенилметил 7-[[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил] 2- (дифенилметокси)2-окосоэтокси] имино][2-[(трифенилметил)амино]4- тиазолил]ацетил]амино]3-(3-хлор-1-пропенил) 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

0,372 см³ диизопропилкарбодиимида в 1 см³ диизопропилкарбодиимид в 1 см³ метиленхлорида добавляют к смеси 1,876 г син-изомера [3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил] (дифенилметоксикарбонил)метокси]имино][2-[трифенил-метиламино) 4-тиазолил] уксусной кислоты, описанного в европейском патенте EP 239061, 0,955 г дифенилметил 7-амино-3-(3-хлор-1-пропенил) 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-2-карбоновой кислоты, описанной в немецком патенте DE 3512225, и 200 см³ высушенного метиленхлорида.

В течение 45 мин перемешивают, затем при пониженном давлении и путем хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид 87,5 этилацетат 12,5) выпаривают сольвент.

Получают 2,1 г продукта желтого цвета (R_f=0,42 при тонкослойной хроматографии, элюент: метиленхлорид-этилацетат (8/2)). Далее данные приведены в табл. 1.

Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]7-[3-[7-[[[1-[3,4-бис[(2- метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси)2-оксоэтокси]имино][2- [(трифенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино]2-[(дифенилметокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] тиено[2,3-b]пиридиний тетрафторбората.

Смесь 55,9 мг тетрафторбората серебра, 38,8 мг тиено [2,3-b] пиридина и 5 см³ метиленхлорида подвергают обработке ультразвуком, затем добавляют 136 мг полученного на стадии А слегка разбавленного в метиленхлориде продукта и перемешивают в течение 1 ч 15 мин.

Затем фильтруют, выпаривают, регенерируют остаток эфиром, получается твердый продукт, который промывают 3 раза 3 см³ эфира, в результате получают 207 мг продукта, который очищают путем хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-метанол). Фракции выпаривают и получают 62 мг продукта. R_f= 0,28 при тонкослойной хроматографии (элюент: метиленхлорид-метанол (9/1). Далее см. табл.2.

Стадия В: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] тиено[2,3-b]пиридиний, трифторацетат тетрафторбората
При 0^oC смешивают два раствора:
а) 0,180 г полученного на стадии Б продукта, 4,3 см³ метиленхлорида и 0,86 см³ анизола,
б) 8,6 см³ трифторуксусной кислоты и 4,3 см³ метиленхлорида.

В течение 1 ч смесь перемешивают при 0^oC.

Смесь выпаривают, полученный продукт регенерируют эфиром, получают сгущенный продукт. Его фильтруют, промывают эфиром и получают 100,6 мг продукта, который помещают в 3,3 см³ трифторуксусной кислоты, содержащей 10% анизола.

В течение 1 ч перемешивают при 0^oC, выпаривают, затем осаждают полученный продукт эфиром. Его фильтруют, прополаскивают и получают 87,9 мг целевого продукта.

Пример 2. [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] тиено[2,3-b]пиридиний в виде внутрикомплексной соли.

В колонке с кремнеземом типа RP 18 извлекают при помощи смеси CH₃CN-H₂O (50/50), смесь 89,4 мг полученного продукта (как в примере 1), 2,84 см³ ацетонитрила и 2,84 см³ 0,1 н. раствора карбоната триэтиламина.

Представляющие интерес фракции лиофилизируют и получают 50,8 мг целевого продукта. Далее см. табл.3.

Пример 3. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] тиазоло[4,5-c]пиридиний трифторацетат иодида.

Стадия А: дифенилметилкарбоксилат [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] дифенилметил 7-[[[1-[3,4-бис[(2-метокси-этокси)метокси] фенил] 2-(дифенилметокси)2-оксоэтокси] имино] [2-[(трифенилметил)амино]4- тиазолил]ацетил]амино]3-(3-йодо-1-пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты
В течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре смесь 650 мг полученного на стадии A примера 1 продукта, 19,1 см³ ацетона и 216,3 мг иодида натрия, выпаривают сольвент, затем выделяют остаток 26,5 см³ этилацетата.

Раствор промывают 3 раза 15 см³ тиосульфата натрия, затем 2 раза 15 см³ воды.

Затем высушивают на сернокислом магние, фильтруют и выпаривают, извлекают смесью метиленхлорида с этилацетатом (7/3), добавляют 5,3 г кремнезема, перемешивают в течение 5 мин, затем фильтруют и прополаскивают.

Получают 445 мг продукта после выпаривания (R_f=0,54 при тонкослойной хроматографии, элюент метиленхлорид-этил-ацетат (7/3).

ЯМР (CDCl₃)
a
Стадия Б: [6R-[3(E), 6b, 7 (Z)] 5-[3-[7-[[[1-(3,4-бис[(2 -метоксиэтокси)метокси] фенил] 2-[(дифенилметокси)2-оксоэтокси] имино] [2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] ацетил] амино] 2-[(дифенилметокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиазоло[4,5,c]-пиридиний иодида.

В течение 5 ч перемешивают смесь 445,2 мг полученного на стадии А продукта в наименьшем, по возможности, количестве диметилсульфоксида и 48,2 мг тиазоло [4,5,c] пиридина, затем сольвент удаляют при пониженном давлении.

Вязкий остаток промывают 3 раза 7 см³ эфира. Получают 374,6 мг твердого продукта, который очищают на кремнеземе (элемент - метиленхлорид-метанол (92/8).

В результате получается 24 мг продукта, обладающего изомером Z, 21,2 мг смеси E + Z и 154,3 мг продукта, обладающего изомером E (R_f 0,18 при тонкослойной хроматографии, элюент метиленхлорид-метанол (9/1)).

ЯМР (CDCl₃)
α
Стадия В: [6R-[3(E), 6b, 7 (Z)] 5- [3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино] ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиазоло[4,5-c]пиридиний трифторацетат иодида
При 0^oC смешивают и перемешивают в течение 1 ч два следующих раствора:
а) 238,6 мг полученного на стадии Б продукта, 5,7 см³ метиленхлорида и 1,14 см³ анизола и
б) 11,4 см³ трифторуксусной кислоты в 5,7 см³ метиленхлорида.

Сольвенты выпаривают, затем продукт осаждают эфиром. Затем его фильтруют, промывают и получают 0,124 г продукта, который смешивают с 4,14 см³ трифторуксусной кислоты и 0,46 см³ анизола. В течение 40 мин перемешивают смесь, поддерживая температуру 0^oC. После этого продукт выпаривают и осаждают эфиром. Продукт высушивают и получают 95,8 мг целевого продукта. Далее см. табл. 4.

Пример 4. [6R-[3(E), 6α, 7b (Z)] 5- [3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил)амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиазоло[4,5-c] пиридиний в виде внутрикомплексной соли.

В колонке с кремнеземом RP18 пропускают раствор 95 мг полученного в примере 3 продукта, 3,6 см³ ацетонитрила и 3,8 см³ карбоната триэтиламина. Колонку вымывают смесью ацетонитрил-вода (50/50). Представляющие интерес фракции высушивают в вакууме и получают 63,8 мг целевого продукта. Далее см. табл. 5.

Пример 5. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 4- [3-[[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси-2- оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2(Е)-пропенил] тиено[3,2-b] пиридиний трифторацетат тетрафторбората
Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 4-[3-[7-[[[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] 2-(дифенилметокси) 2-оксоэтокси]имино] [2-(трифенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино] 2-[(дифенилметокси) карбонил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2(Е)-пропенил] тиено[3,2-b] пиридиний тетрафторбората
Поступают, как на стадии Б, пример 1, используя первоначально 1,2 г приготовленного, как указывается на стадии А пример 1, продукта и 346 мг фторбората серебра в 44 см³ метиленхлорида и в 0,24 см³ тиено[3,2-b] пиридина и получают после хроматографии на кремнеземе (элюент - метиленхлорид-метанол 92/8 затем 96/4) 337 мг целевого продукта. Далее см. табл. 6.

Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 4- [3-[[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси-2- оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил] 2(Е)-пропенил] тиено[3,2, -b] пиридиний трифторацетат тетрафторбората.

Поступают, как на стадии B в примере 1, используя вначале 316,1 мг полученного выше на стадии А продукта, 1,51 см³ анизола в 7,5 см³ метиленхлорида и 13,7 см³ трифторуксусной кислоты в 7,5 см³ метиленхлорида. Получают 183 г продукта, в который снова добавляют 6,3 см³ трифторуксусной кислоты, содержащей 10 анизола, и продолжают перемешивание при 0^oC в течение 1 ч. Сольвент выпаривают, остаток выделяют эфиром, осадок фильтруют, промывают эфиром и высушивают при пониженном давлении. Получают 124,1 мг целевого продукта. Далее см. табл. 7.

Пример 6. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 4- [3-[[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси-2- оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил] 2(Е)-пропенил] тиено[3,2, -b] пиридиний трифторацетат тетрафторацетата.

Стадия А: дифенилметилкарбоксилат [6R [3(E), 6a, 7b (Z)] дифенилметил 7-[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] 2-(дифенилметокси) 2-оксоэтокси] имино] [2-[(трифенилметил)амино] 4- тиазолил]ацетил]амино] 3-(3-иодо-1-пропенил) 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты
Поступают, как на стадии А в примере 3, используя 3 г полученного на стадии А в примере 1 хлорсодержащего продукта в 100 см³ ацетона и 1,0 г иодида натрия. Получают 3,3 г иодпроизводного, одинакового полученному в примере 3 и используемого в том же виде на следующей стадии.

Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 4-[3-[7-[[[1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] 2-[(дифенилметокси) 2-оксоэтокси] имино] [2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино] 2- [(дифенилметокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3- ил] 2-пропенил] тиено[3,2,-b] пиридиний иодида
Поступают, как на стадии Б в примере 3, используя 3,3 г полученного на стадии A иодпроизводного, 1,5 см³ тиено[3,2,-b] пиридина и замещая диметиленсульфоксид метиленхлоридом. Получают 1,08 г целевого продукта. Далее см. табл. 8.

Стадия В: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 4- [3-[[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2(Е)-пропенил] тиено[3,2-b] пиридиний трифторацетат тетрафторацетата
При 0^oC смешивают и перемешивают в течение 1 ч оба следующих раствора:
а) 55 см³ трифторуксусной кислоты, 5,5 см³ анизола и 25 см³ метиленхлорида,
б) 1,19 г полученного продукта на стадии Б, в 20 см³ метиленхлорида и продолжают синтез, как указывается на стадии В в примере 3. Получают 0,62 г целевого продукта.Далее см. табл. 9.

Пример 7. [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси-2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] пиридиний трифторацетет иодгидрата.

Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z) 1-[3-[7-[[[1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] 2-[(дифенилметокси) 2-оксоэтокси] имино] [2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино] 2- [(дифенилметокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] пиридиний иодида.

Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя вначале 1,47 г иодпроизводного, полученного, как на стадии А в примере 3, и 480 мкл пиридина. Получают 0,640 г целевого продукта. Далее см. табл. 10.

Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 1-[3-[7-[[2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси)имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] пиридиний трифторацетат иодгидрата.

Поступают, как на стадии В в примере 6, используя 0,638 г полученного производного на стадии А выше, и получают 0,314 г целевого продукта. Далее см. табл. 11.

Пример 8. [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 6-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксиэтокси]имино]ацетил]амино] 2 -карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] тиено[2,3-c] пиридиний трифторацетат иодгидрата
Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 6-[3-[7-[[[1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси) 2-оксоэтокси] имино][2-[(триенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино] 2- [(дифенилметокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен- 3-ил]2-пропенил]тиено[2,3,c]-пиридиний иодида.

Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя вначале 2,08 г приготовленного, как указывается на стадии А в примере 3 иодпроизводного и 1 г тиено[2,3-c]пиридина. Получают 0,98 г целевого продукта. Далее см. табл. 12.

Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 6-[3-[7-[[(2-амино-4- тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино] ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]тиено[2,3-c]пиридиний трифторацетат иодгидрата.

Поступают, как на стадии В в примере 6, используя 0,966 г полученного на стадии А выше иодпроизводного, и получают 0,487 г целевого продукта. Далее см. табл. 13.

Пример 9. [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[(1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 6,7-дигидро-5H-1-пириндиний трифторацетат иодида.

Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 5-[3-[7-[[[1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси)2-оксоэтокси]имино] [2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино]2-[(дифенилметокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил]2- пропенил-6,7-дигидро-5Н-1-пириндиний иодида.

Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя 1,33 г полученного на стадии А в примере 3 иодпроизводного и 0,585 см³ циклопентилпиридина. Получают 1,07 г целевого продукта.

Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 6,7-дигидро-5Н-1-пириндиний трифторацетат иодида.

Поступают, как на стадии В в примере 6, используя 1,053 г полученного на стадии А продукта, и получают целевой продукт. Далее см. табл. 14.

Пример 10. [6R-[3-(E), 6a, 7b(Z)] 2- амино-5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]тиазоло[4,5-c]пиридиний трифторацетат иодида.

Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 2-амино 5-[3-[7-[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-(дифенил-метокси) 2-оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино] 2-[(дифенилметокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] -окт-2-ен-3- ил] 2-пропенил]тиазоло[4,5-c] пиридиний иодида.

Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя полученное на стадии А в примере 3 иодпроизводное (употребляя 272 мг хлорпроизводного и 90 мг иодида натрия) и 30 мг аминотиазолопиридина. Получают 42 мг целевого продукта.

Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 2-амино 5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]тиазоло[4,5-c]пиридиний трифторацетат иодида.

Поступают, как на стадии В в примере 3, используя 130 мг полученного на стадии А выше продукта, и получают 11,5 мг целевого продукта. Далее см. табл. 15.

Пример 11. [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[3,2-с]пиридиний трифторацетат иодгидрата.

Стадия А: соль [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] п-метоксибензил-7- [[[1-[3,4-бис[(2-метокси/этокси)метокси] фенил] 2-(дифенилметокси) 2-оксоэтокси]имино] [2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино] 3-(3-хлоро-1-пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил карбоновой кислоты.

Взвесь, содержащую 3,75 г син-изомера [[(3,4-бис[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил]2-(дифенилметокси)2-оксоэтокси]имино][2- [(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] уксусной кислоты, описанного в европейском патенте ЕР 238061, и 1,81 г соли метоксибензил-7-амино-3-(3-хлоропропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (полученной, как указывается в европейском патенте ЕР 0333154) охлаждают до 0^oC в метиленхлориде и добавляют 0,920 г хлоргидрата N-(диэтиламинопропил) N'-этилкарбодиимида. Полученный раствор выдерживают при 0^oC и перемешивают в течение 30 мин. Органическую фазу промывают в водном растворе хлорида натрия, высушивают и удаляют сольвенты. После хроматографии на кремнеземе остатка (элюент: метиленхлорид-эфир 85/15) и сгущения изопропиловым эфиром, получают 4,546 г целевого продукта. Далее см. табл 16.

Стадия Б: соль [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] п-метоксибензил-7- [[[1-[3,4-бис[(2-метокси/этокси)метокси] фенил]2-(дифенил-метокси) 2-оксоэтокси]имино] [2-[трифенилметил)амин] 4-тиазолил] ацетил]амино] 3-(3-иодо-1-пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] карбоновой-2 кислоты.

В течение 1 ч при комнатной температуре перемешивают смесь полученного на стадии А продукта, 10 см³ ацетона и 341 мг иодида натрия и около 10 мг иода, сольвент выпаривают, затем выделяют остаток 80 см³ метиленхлорида. Органическую фазу промывают водным раствором тиосульфата натрия, затем водой. Ее высушивают, сольвенты удаляют, подвергают хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-этилацетат 8/2) и получают 853 мг целевого продукта. Далее см. табл. 17.

Стадия В: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 5-[3-(7-[[[1-(3,4-бис[(2-метокси/этокси)метокси]фенил]2-(дифенилметокси) 2-оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил] амино]2-[(параметоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[3,2-с]пиридиний иодида.

2,48 г иодпроизводного разбавляют в 10 см³ метиленхлорида и добавляют 1,2 г раствора тиено[3,2-с] пиридина в 2 см³ метиленхлорида и растирают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 70 см³ эфира, фильтруют осадок, промывают эфиром, хроматографируют на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-метанол 95/5) и получают 1,117 г целевого продукта.

Стадия Г: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)]) 5-[3-[7-[[ (2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[3,2-с]пиридиний трифторацетат иодгидрата.

Поступают, как на стадии В в примере 6, используя 1,117 г полученного на стадии В выше продукта, и получают 0,618 г целевого продукта. Далее см. табл. 18.

Пример 12. [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 2-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] изохинолиний трифторацетат иодгидрата.

Стадия A: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 2-[3-[7-[[[1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-(дифенилметокси)2-оксоэтокси]имино] [2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2- [(параметоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен- 3-ил]2-пропенил]изохинолиний иодида.

Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя 2,48 г приготовленного, как указывается на стадии Б примера 11, иодпроизводного и 1,04 см³ изохинолина. Получают 1,26 г целевого продукта.

Стадия Б: [6R-[3-E), 6a, 7b(Z)] 2-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] изохинолиний трифторацетат иодгидрата. Поступают как на стадии В в примере 6, используя 126 г полученного на стадии А выше продукта, и получают 0,673 г целевого продукта. Далее см. табл. 19.

Пример 13. [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] 2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридиний трифторацетат иодгидрата.

Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 5- [3-[7-[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-(дифенилметокси) 2-оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино] 2-[(параметоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридиний иодида.

Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя 1,92 г приготовленного, как указывается в стадии Б примера 11, иодпроизводного и 0,29 г 2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина. Получают 1,055 г целевого продукта.

Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z(] 5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетат]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]2-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридиний трифторацетат иодгидрата.

Поступают, как на стадии B в примере 6, используя 1,043 г полученного на стадии A выше продукта, и получают 0,608 г целевого продукта. Далее см. табл. 20.

Пример 14. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 3-[7-[[(2- амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] N,N,N-триметил-2-пропен-1-аминий трифторацетат иодида.

Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 3-[7-[[[1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси)2- оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2- [(параметоксибензолокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] N,N,N-триметил-2-пропен-1-аминий иодида.

В течение 40 мин при комнатной температуре перемешивают 365 мг иодпроизводного, полученного, как на стадии Б в примере 11, 0,7 см³ тетрагидрофурана и 220 мкл раствора триметиламина в эфире (2,37 моль/л). Добавляют 20 см³ эфира, отделяют осадок, хроматографируют на кремнеземе (элюент: метилен-хлорид-метанол 92/8), выделяют остаток эфиром и получают, после удаления сольвента, 276 мг целевого продукта. Далее см. табл. 21.

Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] N, N,N-триметил 2-пропен-1-аминий трифторацетат иодида.

В течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре 277 мг полученного на стадии А продукта вместе с 2,5 см³ трифторуксусной кислоты, содержащей 10% анизола. Затем добавляют 25 см³ изопропилового эфира, перемешивают в течение 10 мин, выделяют полученный осадок и высушивают при пониженном давлении и при 20^oC в течение суток. Получают 128 кг целевого продукта. Далее см. табл. 22.

Пример 15. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] [3-[7-[[(2- амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,5,0]окт-2-ен-3-ил] N-(цианометил) N,N-диметил 2-пропен-1-аминий)трифторацетат иодида.

Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] [3-[7-[[1-[3,4-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси)2-оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] ацетил] амино] 2 -[(п-метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил] N,N-диметил 2-пропен-1-аминий]иодид.

Поступают, как на стадии А в примере 14, используя 250 мг иодпроизводного и 250 см³ раствора диметиламиноацетонитрила в тетрагидрофуране (1/9). Получают 172 мг целевого продукта. Далее см. табл. 23
Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] [3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,5,0]окт-2-ен-3-ил] N-(цианометил) N,N-диметил-2-пропен-1-аминий]трифторацетат иодида.

Поступают, как на стадии Б в примере 14, используя 172 мг приготовленного на стадии А продукта. Получают 72 мг целевого продукта. Далее см. табл. 24.

Пример 16. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] N-(2-амино 2-оксоэтил) [3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2- гидрокси 2-оксоэтокси]имино]ацетил] амино] 2- карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил] N,N-диметил-2- пропен-1-аминий]иодид.

Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] N-(2- амино-2-оксоэтил)[3-[7-[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил] 2- [(дифенилметокси)2-оксоэтокси] имино] [2-[(трифенилметил)амино] 4- тиазолил]ацетил]амино]2-[(п-метоксибензилокси)карбонил]8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] N,N-диметил-2-пропен-1-аминий] иодид.

В течение 1 ч при 20^oC смешивают 350 мг иодпроизводного, полученного, как указывается на стадии Б в примере 11, вместе с 1,6 см³ ацетонитрила и 27 мг диметиламиноацетамида. Сольвенты удаляют при пониженном давлении, хроматографируют остаток на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-метанол 97/3 затем 92/8). Получают 300 мг целевого продукта. Далее см. табл. 25.

Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] N-(2-амино-2-оксоэтил)[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидрокси- фенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] N, N-диметил-2-пропен-1-аминий]трифторацетат иодида.

Поступают, как на стадии Б в примере 14, используя 285 мг полученного на стадии А выше продукта. Получают 152 мг целевого продукта. Далее см. табл. 26.

Пример 17. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 1- [3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]1-метилпирролидиний трифторацетат иодида.

Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] [3-[7-[[[1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси)2-оксоэтокси]имино] [2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] ацетил] амино] 2- [(п-метоксибензилокси)карбонил]8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропиенил]1-метилпирролидиний иодида.

При 20^oC растворяют 357 мг иодпроизводного, полученного, как на стадии Б в примере 11, в 7 см³ эфира и 1,3 см³ метиленхлорида. Затем добавляют 130 мкл метилпирролидина, прибавляют 5 см³ эфира, перемешивают в течение 10 мин, выделяют осадок и высушивают его при 20^oC и при пониженном давлении. Получают 300 мг целевого продукта.

Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 1-3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]1-метилпирролидиний трифторацетат иодида.

Поступают, как на стадии Б в примере 14, используя 290 г полученного на стадии А выше продукта. Получают 150 мг целевого продукта. Далее см. табл. 27.

Пример 18. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 7-[3- [7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[(R)1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2, O] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3-b)пиридиний трифторацетат иодгидрата.

Стадия А: соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] п-метоксибензил 7-[[[(R)1-[3,4-дигидрокси)фенил]2-(дифенилметокси)2-оксо-этокси] имино][2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] ацетил] амино]3-(3-хлор-1- пропинил]8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил]-2-карбоновой кислоты.

В течение 5 мин перемешивают 1,1 г син-изомера [[(R) (3,4-дигидроксифенил) (дифенилметоксикарбонил)метокси] имино] [2- (трифенилметиламино)4-тиазолил] уксусной кислоты (полученного, как указывается для изомера S в европейских патентах EP 22662060 и 0280521 или в немецком патенте DE 3742457A1) в 11,36 см³ метиленхлорида. Затем полученный раствор охлаждают до -5^oC, добавляют 403,4 мг дициклокарбодиимида, в течение 40 мин помешивают и добавляют 668 мг солянокислой соли п-метоксибензил-7- амино-3-(3-хлор-1-пропенил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2-0] октен-2- карбоновой-2 кислоты, полученной, как указывается в европейском патенте EP 0333154. В течение 3 ч перемешивают до достижения комнатной температуры, удаляют сольвенты, хроматографируют на кремнеземе остаток (элюент: метиленхлорид-этилацетат 9/1) и получают 712 мг целевого продукта. Далее см. табл. 28.

Стадия Б: соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] п-метоксибензил-7-[[[(R)-1-[3,4-[(дигидрокси)фенил]2-(дифенилметокси)2-оксо-этокси] имино][2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино]3-(3- иод-1-пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил] 2-карбоновой кислоты.

В течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре смесь 590 мг полученного на стадии А продукта, 11,9 см³ ацетона и 216 мг иодида натрия, выпаривают сольвент, затем выделяют остаток 5 см³ метиленхлорида. Раствор промывают 3 раза 10 см³ тиосульфата натрия, затем 2 раза 10 см³ водного раствора хлорида натрия. Продукт высушивают. Кристаллизуют в эфире и получают 456,6 мг целевого продукта. Далее см. табл. 29.

Стадия В: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 7-[3-[7-[[[(R)-1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси)2-оксоэтокси] имино][2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] ацетил] амино] 2- [(п-метоксибензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3-d]пиридиний иодида.

446 мг полученного на стадии Б иодпроизводного и 0,44 см³ тиенопиридина перемешивают и растирают в порошок при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют эфир и полученный твердый продукт сушат при пониженном давлении в течение суток. Получают 442 мг целевого продукта. Далее см. табл. 30.

Стадия Г: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[(R)1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил] тиено[2,3-d] пиридиний трифторацетат иодгидрата.

В течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре 632 мг полученного на стадии В продукта в 6,32 см³ раствора трифторуксусной кислоты, содержащей 10% анизола. Смесь охлаждают до +5^oC, добавляют к ней 65 см³ изопропилового эфира, перемешивают в течение 10 мин, фильтруют и сушат при пониженном давлении и при комнатной температуре в течение 16 ч. Получают 403 мг целевого продукта. Далее см. табл. 31.

Пример 19. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[(S)-1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси -2-оксоэтокси] имино] ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3-b] пиридиний трифторацетат иодида.

Стадия А: соль [6R-[3(E), 6a, 7b, (Z)] п-метоксибензил 7-[[[(S)-1-[3,4-[(дигидрокси)фенил]2-(дифенилметокси)2-оксоэтокси] имино][2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] ацетил] амино]3-(3-хлор-1- пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-карбоновой кислоты.

Поступают, как на стадии А в примере 18, первоначально используя 678 мг син-изомера [[(S) [3,4-дигидроксифенил) (дифенилметоксикарбонил)метокси] имино] [2-(трифенилметиламино)4-тиазолил] уксусной кислоты, полученного, как указывается в европейских патентах EP 0266060 и 0280521 или в немецком патенте DE 3732457A1, и 412 мг солянокислой соли п-метоксибензил-7-амино-3-(3-хлор-1-пропенил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

Получают 590 мг целевого продукта. Далее см. табл 32.

Стадия Б: соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] п-метоксибензил 7-[[[(S)-1-[3,4-[(дигидрокси)фенил]2-(дифенилметокси) 2-оксоэтокси]имино][2-[трифенилметил)амино] 4-тиазолил] ацетил]амино] 3-(3-иод-1-пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил] 2-карбоновой кислоты.

Поступают, как на стадии Б в примере 18, используя 850 мг полученного на стадии А выше продукта и 335 мг иодида натрия. Получают 595 мг целевого продукта. Далее см. табл. 33.

Стадия В: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 7-[3-[7-[[[(S)-1-[3,4 -бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенил-метокси)2-оксоэтокси] имино][2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] ацетил] амино] 2-[(п -метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3-b]пиридиний иодида.

Поступают, как на стадии В в примере 18, используя 430 мг полученного на стадии Б иодпроизводного и 470 мг тиенопиридина. Получают 438 мг целевого продукта. Далее см. табл. 34.2 Стадия Г: [6R-[3(E), 6a 7b (Z(] 7-[3- [7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[(S)-1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино] ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3-b]пиридиний трифторацетат иодида.

Поступают, как на стадии Г в примере 18, используя 400 мг полученного на стадии В продукта. Получают 275 мг целевого продукта. Далее см. табл. 35.

Пример 20. [6R-[3(E), 6a 7b (Z)] 5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2- гидроксифенил-2-оксоэтокси] имино] ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло [4,2, O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]1,2-диметилимидазо[4,5-с]пиридиний трифторацетат иодида.

Стадия А: [6R-[3(E), 6a 7b (Z)] 5-[3-[7-[[[1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси)2-оксоэтокси) имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2- [параметоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]-окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]1,2-диметилимидазо[4,5-с]пиридиний иодида.

В течение 1 ч перемешивают 1,08 г полученного, как указывается на стадии Б в примере 11, продукта вместе с 170 мг 1,2-диметил-4-азабензимидазола в 0,9 см³ ацетонитрила. Затем добавляют 40 см³ эфира, фильтруют осадок, промывают его в эфире и высушивают в течение 16 ч при умеренном давлении. После хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-метанол 94/6) получают 306 мг целевого продукта.

Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 5-[3-[7-[[2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2, O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]1,2-диметилимидазоло[4,5-с]пиридиний трифторацетат иодгидрата.

Поступают, как на стадии Б в примере 14, используя 297 мг полученного на стадии А выше продукта. Получают 155 мг целевого продукта. Далее см. табл. 36.

Пример 21. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]-окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]2,3-диметилимидазо[4,5-с]пиридиний трифторацетат иодгидрата.

Стадия А: [6R-[3(E), 6a 7b (Z)] 5-[3-[7-[[[1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси)2-оксоэтокси] имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2- [(параметоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]2,3-диметилимидазо[4,5-с]пиридиний иодида.

Поступают, как на стадии А в примере 20, используя 1,92 г полученного, как на стадии Б в примере 11, продукта и 303 мг 2,3-диметил-4-азабензимидола. Получают 877 мг целевого продукта.

Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]2,3-диметилимидазол[4,5-с]пиридиний трифторацетат иодгидрата.

Поступают, как на стадии Б в примере 14, используя 865 мг полученного на стадии А выше продукта. Получают 488 мг целевого продукта. Далее см. табл. 37.

Пример 22. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний трифторацетат иодгидрата.

Стадия А: [6R-[3(E), 6a 7b (Z)] 1-[3-[7-[[[1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси)2-оксоэтокси]имино] [2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2- [(параметоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]хинолиний иодида.

Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя 2,50 г полученного, как указывается на стадии Б в примере 11, иодпроизводного и 0,63 г хинолина. Получают 2,40 г целевого продукта, который очищают путем хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-метанол 95/5).

Стадия Б: [6R-[3(E), 6a 7b (Z)] 1-[3- [7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний трифторацетат иодгидрата. Поступают, как на стадии Б в примере 14, используя 1,65 г полученного на стадии А выше продукта, и получают 0,94 г целевого продукта. Далее см. табл. 38.

Пример 23. [6R-[3(E), 6a 7b (Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]4-этилтиопиридиний трифторацетат иодгидрата.

Стадия А: [6R-3(E), 6a, 7b (Z)] 1-[3-[7-[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси) 2-оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино] 2-[параметоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]4-этилтиопиридиний иодида.

Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя 2,50 г полученного, как указывается на стадии Б в примере 11, иодпроизводного и 1 см³ 4-этилтиопиридина. Получают 2,45 г целевого продукта, который очищают путем хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-метанол 95,5).

Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]4-этилтилпиридиний трифторацетат иодгидрата.

Поступают, как на стадии Б в примере 14, используя 1,54 г полученного на стадии А выше продукта, и получают 0,807 г целевого продукта. Далее см. табл. 39.

Пример 24. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси-(3,4- дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] фуро[2,3-b]пиридиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S).

Стадия A: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]7-[[[(дифенилметоксикарбонил) [3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]метокси]имино]- [2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] ацетил] амино] 3-(3-хлор-1- профенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4,2,O]окт-2-ен-3-ил-2-карбоксилат п-метоксибензила.

Охлаждают до 0^oC суспензию, содержащую 3,75 г син-изомера [[(дифенилметоксикарбонил)[3,4-бис[(2- метоксиэтокси)метокси]фенил]метокси] имино] [2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] уксусной кислоты (описанной в европейском патенте EP 238061) и 1,81 г 7-амино-3-(3-хлорпропенил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-2-карбоксилата п-метоксибензила (полученного согласно патенту EP 0333154) в дихлорметане и добавляют 0,920 г солянокислого N-(диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида. Полученный раствор встряхивают 30 мин при 0^oC. Органическую фазу промывают водным раствором хлористого натрия, высушивают и удаляют растворители. После силиконовой хроматографии осадка (элюент метиленхлорид эфир 85 15) и концентрирования в изопропиловом эфире получают 4,546 г ожидаемого продукта.

ЯМР (CDCl₃ 400 МГц в ч/млн)
5,10 5,32 CO₂-CH₂-Ar (Ar ароматическое кольцо)
3,80 Ar-O-CH₃
Стадия B: [6R[3(E), 6a, 7b (Z)]7-[[[[(дифенилметокси-карбонил)[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил]метокси]имино][2- [(трифенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино]3-(3-иод-1-пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O] окт-2-ен-3-ил-2-карбоксилат п-метоксибензила.

Встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре смесь продукта, полученного на стадии A, с 10 см³ ацетона и 341 мг иодистого натрия и приблизительно 10 мг иода, выпаривают растворитель, затем извлекают осадок 80 см³ дихлорметана. Органическую фазу промывают водным раствором тиосульфата натрия, поток водой. Высушивают, удаляют растворители, проводят силиконовую хроматографию (элюент дихлорметан-этилацетат (8 2)) и получают 853 мг ожидаемого продукта. Далее см. табл. 40.

Стадия C: (±) (цис)(Z)иодид 7-[3-[7-[[(2-амино -4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2- карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O]окт-2-ен-3-ил]2(E)- пропенил]фуро[2,3-b] пиридиния.

Встряхивают в течение 2,5 ч продукт, полученный на стадии B, 0,365 г фуро[2,3-b] пиридина и 2 см³ дихлорметана, добавляют 40 см³ серного эфира, отделяют осадок, споласкивают эфиром, высушивают и проводят силиконовую хроматографию в элюенте из смеси дихлорметана c метанолом (92 - 8); собирают 0,5106 г ожидаемого продукта. R_f 0,38. Далее см. табл. 41.

Стадия Д: Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b, (Z)]7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4- дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] фуро[2,3-b]пиридиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S).

Встряхивают в течение 1 ч 15 мин 0,516 г продукта, полученного на предшествующей стадии, 5,1 см³ раствора трифторуксусной кислоты с 10% анизола, потом добавляют 30 см³ серного эфира, снова встряхивают в течение 1,5 ч, фильтруют, ополаскивают и высушивают.

Собирают 0,261 г искомого продукта. Далее см. табл. 42.

Пример 25. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)]7 -[3[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]фуро[3,2-b]-пиридиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S).

Искомый продукт получают методом, аналогичным изложенному в примере 24, используя в качестве квартернизирующего агента фуро[3,2-b]пиридин. Далее см. табл. 43.

Пример 26. Внутрикомплексная соль (S) (цис) (Z)7-[3[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил] тиено[2,3-b]пиридиния.

Искомый продукт получают методом, аналогичным изложенному в примере 24, используя в качестве исходного продукта син-изомер [[(S)-(дифенилметоксикарбонил) [3,4-бис[[2-метоксиэтокси)метокси] фенил] метокси] имино] [2- [(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] уксусной кислоты (описанный в европейских патентах EP 0266060 и 0280521) и в качестве квартернизирующего агента тиено[2,3-b] пиридин.

R_f 0,5 /тонкослойная хроматография (ТСХ); элюент ацетон вода (4 1)/.

Альфа_D -11,5^o [концентрация (к) 0,9 в ДМСО] Далее см. табл. 44.

Пример 27. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b, (Z)]1-[3-[7-[[(2-амиино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]4-метоксипиридиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S).

Получают искомый продукт методом, аналогичным описанному в примере 24, используя в качестве агента квартернизации 4-метоксипиридин. Далее см. табл. 45.

Пример 28. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4- дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил)амино]2 -карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2-пропинил] 4-(аминокарбонил)пиридиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл. 46.

Пример 29. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 3-(аминокарбонил)пиридиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл. 47.

Пример 30. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6 a, 7b (Z)]6-амино-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4- дигидроксифенил)метокси]имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]хинолиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл. 48.

Пример 31. Внутрикомплексная соль [6R-/3(E), 6a, 7b (Z)]3-амино-1-[3- [7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4- дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил) амино)2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]хинолиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл. 49.

Пример 32. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a 7b (Z)]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]3-метилхинолиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл. 50.

Пример 33. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]4-метилхинолиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл. 51.

Пример 34. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6 a, 7b (Z)]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси (3,4-дигидроксифенил)метокси] имино]ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] 6-метилхинолиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл. 52.

Пример 35. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a 7b(Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 6-хлорхинолиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл. 53.

Пример 36. Внутрикомплексная соль [6R-[3E), 6a, 7b(Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-тиазолил) [[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропил]6-метоксихинолиния в форме (R) или (S) или смеси (R+S). Далее см. табл. 54.

Пример 37. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]3-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] амино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2 пропенил] тиазолия в форме (R) или (S) или смеси (R+S). Далее см. табл. 55.

Пример 38. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил) метокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]3-метилимидазолия в форме (R) или (S) или смеси (R+S). Далее см. табл. 56.

Пример 39. Внутрикомплексная соль (±) (цис) (Z) 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил]амино] 2 карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил]имидазо[1,2-b] пиридазиния в форме (R) или (S) или смеси (R+S). Далее см. табл. 57.

Пример 40. Внутрикомплексная соль (±)(цис)(Z)1-[3-[7-[[(2-амино-4- тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил] имидазо[1,2-b]пиридиния в форме (R) или (S) или смеси (R+S). Далее см. табл. 58.

Пример 41. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a 7b -[Z(R^*)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси (3,4-дигидроксифенил) метокси]имино]ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил]6,7-дигидро-5H-пириндиния
Стадия А: внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 1-[3-[7-[[[[(дифенилметоксикарбонил)[3,4-бис[(2-метоксиэтокси-)-метокси] фенил]метокси] имино] [2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил] 6,7-дигидро5H-пириндиния, (R+S).

Встряхивают в течение 5 ч 1,33 г производного иода, полученного на стадии В в примере 1, 0,585 см³ циклопентано /b/ пиридина в максимальном количестве диметилсульфоксида (ДМСО), удаляют растворитель, промывают и хроматографируют в элюенте, состоящем из смеси дихлорметана-метанола (9-1) и получают 1,07 г искомого продукта.

Стадия В: внутрикомплексная соль [6R-[3(E) 6a, 7b (Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил] 6,7-дигидро-5H-пириндиния.

Действуя, как на стадии D примера 24, но исходя из 1,053 г продукта, приготовленного на предшествующей стадии, получают 1,07 г ожидаемого продукта.

Стадия C: внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b [Z(R^*)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил] 6,7-дигидро-5H-пириндиния.

Продукт, полученный на стадии В, очищают при жидкостной хроматографии высокого разрешения в колонках Microbandpack C_18-300 (фабричная марка) 10 мкм и диаметром 0,0079 м в элюенте, состоящем из ацетонитрила с 0,025% трифторуксусной кислоты, и получают изомеры (R) и (S). Далее см. табл. 59.

Пример 42. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b [Z(S^*)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил]6,7-дигидро-5-H-пириндиния. Далее см. табл. 60.

Пример 43. Внутрикомплексная соль (±)(цис)(Z) 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил] 1-метил-пирролидиния в форме (R) или (S) или смеси (R+S). Далее см. табл. 61.

Пример 44. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]4-аза-1-азония-бицикло[2,2,2] октана в форме (R) или (S) или смеси (R+S). Далее см. табл. 62.

Пример 45. Внутрикомплексная соль (±)(цис)(Z) 3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси-(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино]ацетил]амино] 2 карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил]N,N,N-триметил 2(Е)-пропен-1-аминия в форме (R) или (S) или смеси (R+S). Далее см. табл. 63.

Пример 46. Внутрикомплексная соль (±)(цис)(Z) N-(2-амино-2-оксоэтил)3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]N, N-диметил-2-(Е)-пропен-1-аминия в форме (R) или (S) или смеси (R+S). Далее см. табл. 64.

Пример 47. Внутрикомплексная соль (±)(цис)(Z) 3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]N-(цианометил)N,N-диметил 2(Е)-пропен-1-аминия в форме (R) или (S) или смеси (R+S). Далее см. табл. 65.

За исключением противоположных указаний продукты из примеров с 28 по 47 получены способом, описанным в примере 24, с использованием соответствующего азотистого основания.

Пример. Препарат для инъекций следующего состава:
Продукт в примере 2 500 мг
Водный стерильный ексципиент в достаточном количестве для 5 см³
Пример
Препараты для инъекций:
Продукт из примера 7 500 мг
Эксципиент (основа) стерильная воды До 5 см³
Фармакологическое изучение продуктов изобретения Активность in vitro, метод разведения в твердой питательной среде.

Готовят серию чашек, в которые разливают равное количество стерильной питательной среды, содержащей возрастающее от чашки к чашке количество изучаемого продукта, потом каждую чашку засевают различными видами бактерий (штаммами). После инкубации на водяной бане в течение 24 ч при 37^oC, определяют ингибирование роста бактерий, оцениваемое по отсутствию развития бактерий, что позволяет определить минимальную ингибирующую концентрацию (МИК), выраженную в мкг/см³.

Результаты выражаются в МИК₉₀, что является минимальной концентрацией антибиотика, позволяющей ингибирование роста 90% изучаемых штаммов.

Результаты представлены в табл. 66 и 67.

Формула изобретения

1. Производные син-изомера цефалоспорина общей формулы I

где радикал, выбранный из группы, содержащей





где R² водород, С₁ С₄-алкил, С₁ - С₄-алкоксил, атом галогена или аминогруппа;
R³ водород, С₁ С₄-алкил, С₁ - С₄-алкоксил, этилтиогруппа или аминокарбонильная группа;
R⁴ аминогруппа;
R⁵, R⁶ и R⁷ одинаковые или различные, водород или С₁ С₄-алкил, который может быть замещен аминокарбонильной группой, цианогруппой, аминогруппой или С₁ С₄-алкилзамещенной аминогруппой, или R⁵ и R⁶, взятые вместе, могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, пирролидиновый цикл и R⁷ в этом случае представляет собой С₁ С₄-алкил;
группа может находиться в конфигурации Е или Z;
их оптически активные антиподы или рацемическая смесь, а также фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Соединение общей формулы I по п.1, отличающее тем, что выбирают из группы, содержащей



и предпочтительно
п

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55