Способ получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата)



Способ получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата)
Способ получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата)
Способ получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата)

 


Владельцы патента RU 2469040:

Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" (RU)

Изобретение относится к способу получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(2)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) формулы (I). Способ осуществляют кристаллизацией 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата из его водных или водно-органических растворов путем введения в раствор хлорида натрия в количестве, обеспечивающем концентрацию хлорида натрия в образующемся растворе в интервале от 10,0 до 15,0%. Затем выделившийся в осадок дигидрохлорид цефепима фильтруют, промывают и сушат. Технический результат - усовершенствованный способ получения цефепима дигидрохлорида моногидрата. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к получению высокоэффективного антибиотика цефалоспоринового ряда -7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата), соответствующего формуле

Известные имеющие промышленное значение способы получения цефепима основаны на ацилировании 7-амино-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата гидроиодида или гидрохлорида син-изомером 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетилхлоридом гидрохлоридом [ЕР 0533047, СА 2077780, RU 2039059] или 2-бензтиазолилтиоэфиром 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимоноуксусной кислоты (МАЕМ), [ЕР 1618114, CN 101735251, CN 101337971] с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы разбавлением водного или водно-метанольного раствора большим объемом ацетона.

Наиболее близким к заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения цефепима дигидрохлорида моногидрата способом по патенту ЕР 1832593. Получение технического дигидрохлорида моногидрата цефепима в способе по ЕР 1832593 осуществляется введением в реакционную массу, содержащую 65 г цефепима в форме внутренней соли 3-кратного избытка соляной кислоты и 10-кратного разведения полученного раствора ацетоном. Получают технический дигидрохлорид моногидрат цефепима с выходом 81,0% и чистотой 84,7%.

Для получения стерильного дигидрохлорида моногидрата цефепима в способе по ЕР 1832593 технический продукт растворяют в метаноле, раствор подвергают стерилизующей фильтрации и выделяют цефепим разбавлением полученного раствора ацетоном в соотношении 25 мл ацетона на 1 г цефепима.

Существенными недостатками способа по патенту ЕР 1832593 является необходимость применения больших объемов органического растворителя: количество вводимого в реакционную массу ацетона превышает 44 л на 1 кг технического продукта и 25 л на 1 кг очищенного цефепима. Выделение цефепима из столь разбавленных растворов (2-3% целевого продукта) делает проблематичным достижение декларируемого в способе по ЕР 1832593 высокого выхода продукта (около 80-90%) при его реализации в промышленном масштабе.

Заявляемый способ направлен на снижение затрат органических растворителей и упрощение технологического процесса в производстве 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата).

Поставленная задача достигается проведением процесса получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) путем его кристаллизации из водных или водно-органических растворов при введении в раствор хлорида натрия в количестве, обеспечивающем концентрацию хлорида натрия в образующемся растворе в интервале от 10,0 до 15%, фильтрации выделившегося в осадок дигидрохлорида цефепима, промывки осадка и сушки.

Используемые в заявляемом способе водные и водно-органические растворы 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата получают в результате синтеза цефепима известными способами преимущественно взаимодействием 7-амино-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата гидроиодида или гидрохлорида с 2-бензтиазолилтиоэфиром 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимоноуксусной кислоты (МАЕМ) или путем растворения технического продукта в воде.

Отличительными признаками заявляемого способа являются:

- Проведение процесса кристаллизации в водной или водно-органической среде в присутствии хлорида натрия,

- Количество введенного в раствор хлорида натрия, необходимое для обеспечения концентрации вспомогательного электролита в образующемся растворе от 10, 0 до 15%.

Совокупность перечисленных выше отличительных признаков обеспечивает достижение положительного результата в заявленном способе: процесс кристаллизации цефепима дигидрохлорида моногидрата осуществляется без применения больших количеств растворителя из концентрированных по целевому продукту растворов.

Положительный результат в заявленном способе достигается за счет следующих выявленных в процессе разработки особенностей кристаллизации цефепима дигидрохлорида:

- Равновесная растворимость цефепима дигидрохлорида в водных растворах вспомогательного электролита резко снижается при превышении концентрации хлорида натрия 10,0%.

- Кристаллизация цефепима дигидрохлорида из водных растворов хлорида натрия происходит при комнатной или пониженной температуре в форме моногидрата.

- Верхний предел концентрации хлорида натрия, вводимого в раствор цефепима дигидрохлорида (15%), обеспечивает возможность полного удаления электролита из выделившегося в осадок продукта в процессе его фильтрации и промывки. При превышении концентрации вводимого в раствор электролита величины 15% от объема раствора возможно загрязнение продукта хлоридом натрия.

Пример 1

Получение 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо] -3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) кристаллизацией из реакционной массы

720 мл водно-ацетонового раствора, содержащего 52,0 г (0,108 моль) цефепима в форме внутренней соли, полученного в результате синтеза ацилирования 7-амино-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата 2-бензтиазолилтиоэфиром 2-(2-амино-тиазол-4-ил)-2-син-метоксиимоноуксусной кислоты (МАЕМ) обесцвечивают активированным углем и фильтруют. Из фильтрата при комнатной температуре под вакуумом отгоняют ацетон и при перемешивании вводят 18-20 мл концентрированной соляной кислоты до достижения величины водородного показателя среды 1.0-1,5 рН.

В полученный водный раствор цефепима в объеме 360 мл при перемешивании из капельной воронки вводят в течение 40-60 минут 400 мл 26% раствора хлорида натрия. Концентрация NaCl в образующемся растворе составляет 14,7%.

В раствор вводят затравку (0,1 г цефепима дигидрохлорида моногидрата) и перемешивают образовавшуюся суспензию при комнатной температуре около 3 часов. Затем продукт отфильтровывают, тщательно отжимают от маточного раствора, промывают на фильтре ацетоном и сушат под вакуумом. Получают 54,2 г цефепима дигидрохлорида моногидрата с чистотой 98,5%, выход 92,7% в пересчете на содержащийся в реакционной массе цефепим.

Пример 2

Получение 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) из технического продукта

В круглодонную колбу вместимостью 250 мл загружают 110 мл пригодной для приготовления инъекционных растворов воды и 50,0 г цефепима дигидрохлорида моногидрата, содержащей 98,5% основного вещества (0,0861 моль). Полученный раствор фильтруют через фильтр для стерилизующей фильтрации с размером пор 0,22 мк. В условиях, обеспечивающих сохранение стерильности реакционной массы, при включенной мешалке при температуре около 15°С через капельную воронку вводят 90 мл (108 г, 28,08 г в пересчете на 100% вещество) 26% стерильного раствора хлорида натрия. Концентрация NaCl в образующемся растворе составляет 10,5%. Скорость введения раствора хлорида натрия должна находиться в пределах 40-50 мл/час. После появления осадка в реакционной массе, что наблюдается после загрузки 40-50% расчетного количества раствора хлорида натрия, подачу раствора NaCl прекращают и дают выдержку при перемешивании в течение 20-30 минут. В течение этого времени происходит формирование кристаллов цефепима дигидрохлорида моногидрата. Затем в образовавшуюся суспензию продолжают подачу оставшегося раствора хлорида натрия. После введения всего расчетного объема раствора хлорида натрия реакционную массу перемешивают 30-40 минут и, соблюдая требования к поддержанию стерильности реакционной массы, осадок фильтруют, промывают на фильтре 30-50 мл ацетона и сушат под вакуумом при температуре не выше 40°С. Получают 46,3 г стерильного 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата), содержащего 99,8% основного вещества. Выход продукта составляет 93,9% от теории в пересчете на загруженный технический цефепим.

1. Способ получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) кристаллизацией его из водных или водно-органических растворов, фильтрацией, промывкой и сушкой осадка, отличающийся тем, что кристаллизацию целевого продукта осуществляют путем введения в раствор хлорида натрия.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что хлорид натрия вводят в раствор в количестве, обеспечивающем концентрацию вспомогательного электролита в образующемся растворе от 10,0 до 15,0%.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к органической химии, в частности к цефемовым соединениям, замещенным в положении 3 циклической аминогуанидиновой группой формулы I в которой W обозначает СН или N; V обозначает NO; R 1 обозначает водород или (С1-С4)алкил, необязательно замещенный галогеном; R3 обозначает водород или остаток сложного эфира; R2 обозначает группу формулы где Х, R5, R6, R’6, R 7 и Hal имеют значения, указанные в формуле изобретения, в свободном виде, в виде соли и/или сольвата, или, если такая форма может существовать, в виде внутренней соли, четвертичной соли или их гидратов, обладающие антимикробной активностью.

Изобретение относится к новым производным цефалоспорина общей формулы I, в которой R1 обозначает водород или сложноэфирную группу, R2 обозначает группу формулы (IIа, IIb, IIс), Y обозначает водород, алкил, замещенный алкил или ацил, R4 обозначает водород, фенил, циклоалкил или алкил, R5 обозначает водород, фенил, циклоалкил, низший алкил, насыщенный или ненасыщенный 5-6-членный гстероциклил, необязательно замещенный алкилом, трифторалкилом, оксо или аминогруппой, бензотиазолил или группу формулы (IId, IIe, IIf), R7 обозначает алкил, R8 обозначает водород, циклоалкил или алкил, R9 обозначает водород или алкил, R10 обозначает водород, алкил, замещенный алкил, где заместитель выбран из трифторалкила, пиридила, гидрокси, алкокси, галогена, амино или остатка сульфоновой кислоты; гидрокси, амино, фенил, алкенил, циклоалкил или группу формулы -N=CH-Phe, где Phe обозначает фенил, замещенный гидрокси, или R9 и R10 вместе с атомом азота обозначают насыщенный, ненасыщенный или замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий один или два атома азота или кислорода, причем заместитель выбирают из формила или алкила и т.д.

Изобретение относится к способу получения производных цефема общей формулы I (I) где R1 - амино или защищенная аминогруппа, R2 - низший алкил или фторированный метил, R3 - COO- , карбокси или защищенный карбокси, R4 - гидрокси(низший)алкил или защищенный гидрокси(низший)алкил, R5 - амино или защищенная аминогруппа, R6 - водород или метил, или его аддитивной соли трифторуксусной кислоты, его аддитивной соли серной кислоты, или его соли с трифторацетатом, обладающих антибактериальной активностью.
Изобретение относится к области биотехнологии и касается производства антибиотика широкого спектра действия цефалоспорина С. .

Изобретение относится к новому способу ферментативного получения цефалоспорина общей формулы (I), где R0 представляет собой водород или C1-3 алкокси; Y представляет собой СН2, кислород, серу или окисленную форму серы; R1 представляет собой любую из групп, выбранных из группы, включающей водород, гидрокси, галоген, насыщенный или ненасыщенный, прямой или разветвленный алкил (1-5 атомов углерода; необязательно замененных одним или несколькими гетероатомами), необязательно замещенный гидрокси, галогеном, арилом, алкокси (1-3 атома углерода) или ацилом; и т.д., и R2 выбран из группы, включающей адипил (1,4-дикарбоксибутан), сукцинил, глутарил, пимелил, суберил, 2-(карбоксиэтилтио)ацетил, 3-(карбоксиэтилтио)пропионил, высшие алкиловые насыщенные и высшие алкиловые ненасыщенные дикарбоновые кислоты, из сложной смеси, содержащей, помимо соединения общей формулы (I), 6-аминопенициллановую кислоту (6-АПК) и необязательно одно или несколько N-замещенных -лактамовых соединений, включающий стадии: (а) подкисления сложной смеси до значения рН ниже 6,5 и выдерживания смеси при рН ниже указанного значения при температуре между 10oС и 150oС; и/или (б) необязательного взаимодействия сложной смеси с источником диоксида углерода; и (в) выделения из смеси, образуемой после стадий (а) и/или (б), производного цефалоспорановой кислоты формулы (I).

Изобретение относится к получению цефалоспоринового промежуточного соединения, в частности, к дезацетил-7-глутариламиноцефалоспориновой кислоте, которую получают в виде концентрированного водного раствора не менее 10 вес/%/об.

Изобретение относится к новым цефалоспоринам и комплексам карбоцефалоспорин/парааминобензойная кислота, методам их получения и в особенности выделения и очистки антибиотиков, содержащих бета-лактамное кольцо.

Изобретение относится к способу выделения цефаклора из реакционной смеси ферментативного ацилирования путем добавления антрахинон-1,5-дисульфокислоты или ее соли с щелочным металлом к названной смеси с последующим при необходимости подкислением соляной кислотой для выделения соли цефаклор/ антрахинон-1,5-дисульфокислоты в соотношении 1:2.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к выделению кислот пенициллиновых и цефалоспориновых антибиотиков из водных растворов после получения их биологическим или химическим синтезом и используемых для химиотерапии бактериальных инфекций.
Наверх