Аминозамещенные бензоилгуанидины и способ их получения

 

Использование: в медицине, так как антиаритмическими свойствами. Сущность изобретения: продукт - аминозамещенные бензоилгуанидины формулы (I) , где R₁ и R₂ - NR₃R₄, R₃ и R₄ - H, C₁-C₆ алкил или R₃ - фенил - /CH₂/_p, p = 0 - 4, или R₃ и R₄ вместе образуют C₄-C₇ - метиленовую цепь, где CH₂ группа может быть замещена NH, R₁ или R₂ - H, F, Cl, C₁-C₄ алкокси или фенокси. Реагент 1. Реагент 2: гуанидин HN= C(NH₂)₂.

Изобретение относится к бензоилгуанидинам формулы I: где R(1) или R(2) обозначает амино-группу -NR(3)R(4), где R(3) и R(4) является одинаковыми или разными и обозначают H, C₁-C₆ алкил, или R(3) обозначает фенил (CH₂)_p "p", равным 0, -4.

R(3) и R(4) также вместе могут представлять собой линейную или разветвленную C₄ C₇ метиленовую цепь, причем -CH₂ - группа этой цепи может быть заменена группой NR алкил, другой заместитель R(1) или R(2) обозначает H, F, Cl, C₁ - C₄ алкил, C₁ C₄ алкоксил или фенокси, который может быть замещен одним или двумя заместителями, означающими метил, метокси, фтор или хлор, и где "m" равно 1, 2 или 3, а также к их фармацевтически совместимым солям.

Если один из заместителей R(1) R(4) содержит асимметрический центр, то изобретение относится к соединениям как в S-, так и также в R конфигурации. Соединения могут находиться в виде оптических изомеров, диастереомеров, рацематов или в виде их смесей.

Охарактеризованные алкильные остатки могут быть как линейными, так и также разветвленными.

Предпочтительными являются соединения формулы I, где один из обеих заместителей R (1) или R (2) обозначает аминогруппу NR (3) R (4), в которой R (3) и R (4) вместе обозначают метиленовую цепь (CH₂)_p с "p" 4, и соответствующий другой заместитель R (1) или R (2) обозначает хлор или фенокси.

Особенно предпочтительны: 4-хлор-3-/1-пирролидино/-бензоил-гуанидин, 4-метил-3-/1-пирролидино/-бензоил-гуанидин, 4-хлор-3-/1-пиперидино/-бензоил-гуанидин, 4-метил-3-/1-пиперидино/-бензоил-гуанидин,
4-фенокси-3-/1-пирролидино/-бензоил-гуанидин, а также
4-/2-хлорфенокси-3-/1-пирролидино/-бензоил-гуанидин и их фармакологически совместимые соли.

Соединения формулы I представляют собой замещенные ацилгуанидины.

Самым предпочтительным представителем ацилгуанидинов является пиразиновое производное амилорид, которое находит применение в качестве сберегающего калий диуретического средства в терапии. Многочисленные другие соединения типа амилорида описываются в литературе, как например, диметиламилорид или этилизопропиламилорид.

Амилорид: R', R'' H
Диметиламилорид: R', R'' CH₃
Этилизопропиламилорид: R' C₂H₅, R'' CH/CH₃/₂
Сверх того, известны исследования, которые указывают на антиаритмические свойства амилорида Circulation 79, 1257-1263, 1989). Широкому применению в качестве антиаритмического средства, однако, противостоит то, что этот эффект только слабо выражен и сопровождается наступлением понижающего кровяное давление и салуретического действия и эти побочные действия нежелательны при лечении нарушений ритма сердца.

Указания на антиаритмические свойства амилорида получены также в экспериментах на изолированных сердцах животных (Enr. Heart J. 9, доп. 1: 167, 1988, книга рефератов). Так, например, на сердцах крыс найдено, что искусственно возбужденное мерцание желудочков сердца за счет амилорида может полностью подавляться. Еще способным в качестве амилорида в этой модели является вышеупомянутое производное амилорида этилизопропиламилорид.

В патенте США 3780027 заявляются ацилгуанидины, которые структурно подобны соединениям формулы I. Решающее различие с предлагаемыми в изобретении соединениями 1 состоит в том, что речь идет о тризамещенных бензоилгуанидинах, которые производятся по образцу их замещения от продажных диуретических средств, как буметанид и фуросемид, и содержат важную для искомого салидиуретического действия амино-группу в положении 3, соответственно, 2, к карбонилгуанидиновой группе. Соответственно, для этих соединений указывается сильная салидиуретическая активность.

В европейском патенте 91416499, HOE 89/F 288 заявляются тензоилгуанидины, которые в соответствующем остатку R (2) положении несут SO_n остатки. Они обладают только еще антиаритмическими действиями.

Поэтому оказалось неожиданным, что предлагаемые в изобретении соединения не обладают никакими нежелательными и отрицательными салидиуретическими свойствами, однако, обладают очень хорошими антиаритмическими свойствами, которые помогают, например, при явлениях кислородной недостаточности. Соединения вследствие своих фармакологических свойств превосходно пригодны в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиопредохранительными компонентами для профилактики и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии Angina pectoris, причем они также предохранительно ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении ишемически индуцированных повреждений, в особенности при провоцировании ишемически индуцированных аритмий сердца. Из-за их защищающих действий против патологических гипоксических и ишемических ситуаций предлагаемые в изобретении соединения формулы I вследствие ингибирования целлюлярного Na + /H+ механизма обмена могут применяться в качестве лекарственного средства для лечения всех острых или хронических, вызываемых ишемией, повреждений или благодаря этому первично или вторично индуцированных заболеваний. Это касается их применения в качестве лекарственных средств для оперативных вмешательств, например, при трансплантациях органов, причем соединения могут применяться как для защиты органов у донора до и во время изъятия, для защиты изъятых органов, например, при лечении или хранении их в физиологических жидкостях, как также при перенесении в организм реципиента. Соединения являются также ценными предохранительно действующими лекарственными средствами при осуществлении ангиопластических оперативных вмешательств. Например, на сердце, как также на периферических сосудах. Соответственно их предохранительному действию против ишемически индуцированных повреждений, соединения также пригодны в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в особенности центральной нервной системы, причем они пригодны, например, для лечения инсульта или отека головного мозга. Сверх того, предлагаемые в изобретении соединения формулы I также пригодны для лечений форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.

Сверх того, предлагаемые в изобретении соединения формулы I отличаются сильным ингибирующим действием в отношении пролифераций клеток, например, пролиферации фибробластовых клеток и пролиферации гладких сосудистых мышечных клеток. Поэтому соединения формулы I пригодны в качестве ценных терапевтических средств для заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину, и поэтому могут использоваться в качестве антиатеросклеротических средств, средств против поздних диабетических осложнений, раковых заболеваний, фибротических заболеваний, как фиброза легких, фиброза печени или фиброз почек; гипертрофии и пигерплазии органов, в особенности при гиперплазии простаты, соответственно, гипертрофии простаты.

Предлагаемые в изобретении соединения являются ценными ингибиторами целлюлярного антиносителя натрий-протонов (Na + /H⁺ обмен), который при многочисленных заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т. д. ) также повышен в таких клетках, измерения которых легко доступны, как, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Предлагаемые в изобретении соединения поэтому пригодны в качестве превосходных и просты: научных "инструментов", например, при их применении в качестве диагностических средств, для определения и различия определенных форм гипертонии, однако, также атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний и т.д. Сверх того, соединения формулы I пригодны для предохранительной терапии предотвращения генеза высокого кровяного давления, например, эссенциальной гипертонии.

Изобретение относится, далее к способу получения соединений формулы I, отличающемуся тем, что соединение формулы II:

вводят во взаимодействие с гуанидином формулы III:

где R (1) и R (2) имеют указанное значение и X обозначает легко нууклеофильно замещаемую удаляемую группу.

Активированные производные кислоты формулы II, где X обозначает алкокси-, фенокси-группу, фенилтио-, метилтио-, 2 -пиридилтио-группу,предпочтительно метокси-группу, азотсодержащий гетероцикл, предпочтительно 1-имидазил, получают предпочтительно само по себе известным образом из лежащих в их основе хлорангидридов карбоновых кислот (формула II, X Cl), которые со своей стороны снова само по себе известным образом можно получать из лежащих в их основе карбоновых кислот (формула II, X OH), например, с помощью тионилхлорида.

Наряду с хлорангидридами карбоновых кислот формулы II (X Cl) также можно получать другие активированные производные формулы II само по себе известным образом непосредственно из лежащих в их основе производных бензойной кислоты (формула II, X OH), как, например, сложный метиловый эфир формулы II с X OCH₃ путем обработки газообразным HCl в метаноле: имидазолиды формулы II путем обработки с помощью карбонилдиимидазола X 1 имидазолил, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367, 1962; смешанные ангидриды формулы II с помощью Cl-COOC₂H₅ или тозилхлорида в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, как также путем активирования бензойных кислот с помощью дициклогексилкарбодиимида (ДЦК). Ряд пригодных методов для получения активированных производных карбоновых кислот формулы II указан в J. March, Advanced Organic Chemistry 3-е изд. John Wiley and Sons 1985, с. 350.

Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы I с гуанидином формулы III осуществляется само по себе известным образом в протонном или апротонном, полярном, однако инертном органическом растворителе. При этом оказалось пригодным взаимодействие метилового эфира бензойной кислоты (II, X OMe) с гуанидином в метаноле или ТГФ при температуре от 20^oC до температуры кипения этих растворителей. В случае большинства взаимодействия соединений II с гуанидинами III в качестве свободных оснований предпочтительно работают в апротонных инертных растворителях, как ТГФ, диметоксиэтан, диоксан. Однако также можно применять воду в качестве растворителя при взаимодействии II и III.

Когда X хлор, предпочтительно работают при добавке улавливателей кислот, например, в форме избыточного гуанидина для связывания галогенводородной кислоты.

Часть положенных в основу производных бензойной кислоты формулы II и применяемый гуанидин формулы III известны и описаны в литературе. Неизвестные соединения формулы II можно получать по известным из литературы способам, тем, что, например, метиловый эфир бензойной кислоты II с R (1) и R (2) в упомянутом вначале значении, специально с R (3), R (4), равными H, а также X, например, равным OCH₃, с помощью ангидрида дикарбоновой кислоты, как, например, ангидрид глутаровой кислоты или ангидрид янтарной кислоты, переводят в соединение формулы IV, где R (1) или R (2) обозначают теперь циклический имид формулы IVa с "п" в метиленовой цепи, равным 3 7.

Этот имид (IVa) после этого путем воздействия бораната натрия и эфирата трифторида бора переводят в соответствующий метиловый эфир бензойной кислоты формулы IVб. Последний далее непосредственно можно вводить во взаимодействие с гуанидином с получением соединений формулы I.

Бензоилгуанидины I в общем являются слабыми основаниями и могут связываться с кислотами при образовании солей. В качестве солей присоединения кислот принимают во внимание соли всех фармакологически совместимых кислот, например, как галогениды, в особенности гидрохлориды, лактаты, сульфаты, цитраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, п-толуолсульфонаты.

Лекарственные средства, которые содержат соединение формулы I, при этом можно применять орально, парентерально, внутривенно, кишечно или путем ингаляции, причем предпочтительное применение зависит от соответствующей картины проявления заболевания. Соединения I при этом могут найти применение индивидуально или вместе с галеновыми вспомогательными веществами, а именно, в ветеринарии, так и также в медицине человека.

Вспомогательные вещества, которые пригодны для желательного формулирования лекарственного средства, известны специалисту на основании его знания. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами свечей, вспомогательными веществами для таблеток и другими носителями биологически активных веществ можно применять, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, улучшающие вес вещества, консерванты, агенты растворения или красители.

Для оральной формы применения, активные соединения смешивают с пригодными для этой цели добавками, как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами доводят до пригодных для приема форм, как таблетки, драже, разъемные капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно применять, например, гуммиарабик, магнезию, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмалы, особенно кукурузный крахмал. При этом можно осуществлять приготовление как в виде сухого, так и также влажного гранулята. В качестве носителей или в качестве растворителей принимают во внимание, например, растительные или животные масла, как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного применения активные соединения, в желательном случае вместе с обычными для этой цели веществами, как агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, переводят в раствор, суспензию или эмульсию. В качестве растворителей принимают во внимание, например, воду, физиологический раствор хлорида натрия или спирты, например, этанол, пропанол, глицерин, наряду с ними также растворы сахаров, как растворы глюкозы или маннита, или также смесь из различных указанных растворителей.

В качестве фармацевтической формулировки для введения в формуле аэрозолей пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии биологически активного вещества формулы I в фармацевтически безопасном растворителе, как в особенности этанол или вода, или смеси таких растворителей.

Формулировка по потребности может содержать также еще другие фармацевтические вспомогательные вещества, как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также рабочий газ. Такая композиция содержит биологически активное вещество обычно в концентрации примерно 0,1 10, в особенности примерно 0,3 3 мас.

Дозировка вводимого биологически активного вещества формулы I и частота приема зависит от силы действия и длительности действия применяемых соединений, кроме того, также от рода и силы излечиваемого заболевания, а также пола, возраста, веса и индивидуальной чувствительности излечиваемого млекопитающего.

В среднем суточная доза соединения формулы I в случае пациентов весом примерно 75 кг составляет по меньшей мере 0,001 мг, предпочтительно 0,01 мг
10 мг, предпочтительно 1 мг. В случае острых вспышек болезни, например, непосредственно после перенесения инфаркта сердца, также могут быть необходимы еще более высокие и прежде всего более частые дозы, например, вплоть до четырех разовых доз в день, в особенности при внутривенном применении, например, в случае "инфарктных" пациентов в стационаре могут быть необходимы вплоть до 100 мг в день.

Экспериментальная часть
Общая методика реакции (форстадия А) для превращения соединений формулы II с X в значении OCH₃ в бензоилгуанидингидрохлориды 1:
Способ А
0,02 моль сложного метилового эфира II растворяют в 50 мл метанола и в атмосфере защитного газа (аргон) смешивают с 3,6 г гуанидина. Кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, удаляют растворитель путем выпаривания в вакууме и остаток обрабатывают водой. Экстракция метиленхлоридом, выпаривание растворителя дают максимальный остаток, который после растворения в метанольном растворе HCl путем добавки эфира снова выделяют. Полученное таким образом масло очищают путем хроматографии на силикагеле (растворитель: метиленхлорид с метанолом 20:1).

Общая методика (форстадия Б) для получения бензоилгуанидинов (1) из бензойных кислот (II, X OH):
0,01 М производного бензойной кислоты общей формулы II (X OH) растворяют или суспендируют в 60 мл безводного ТГФ и затем смешивают с 1,78 г (0,011 моль) карбонил-диимидазола. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре в реакционный раствор вносят 2,95 г (0,05 М) гуанидина. После перемешивания в течение ночи отгоняют ТГФ при пониженном давлении (роторный испаритель), смешивают с водой, устанавливают p 6 7 с помощью 2н соляной кислоты и отфильтровывают соответствующее производное бензоилгуанидина (формула I).

Таким образом, полученные бензоилгуанидины путем обработки с помощью водной или метанольной соляной кислоты или других фармакологически совместимых кислот можно переводить в соответствующие соли.

Циклический имид IVa (0,05 М) растворяют в 50 мл диглима и смешивают с 14,1 мл (0,1144 М) эфирата трифторида бора. После охлаждения до 0 5^oC добавляют 4,3 г (0,1144 М) NaBH₄ максимально при 5^oC и смесь перемешивают 6 ч при температуре ниже 5^oC. Затем выливают в воду со льдом и отделившееся масло отделяют путем декантации. Обработка этилацетатом, высушивание над сульфатом и выпаривание растворителя дают желательный продукт, который в общем без дальнейшей очистки можно далее переводить к ацилгуанидин 1.

Общая методика получения циклических имидов IVa из аминов IVб:
0,1 моль амина формулы IVб, а также 0,3 моль ангидрида дикарбоновой кислоты, как ангидрид янтарной кислоты или ангидрид глутаровой кислоты, расплавляют вместе при 180^oC и при этой температуре выдерживают 10 ч. Затем обрабатывают и перимешивают в воду. Выкристаллизовавшийся продукт отсасывают и перекристаллизуют из этанола.

Пример 1. 4-фенокси-3-N-пирролидинобензоилгуанидин-гидрохлорид.

Из метилового эфира 4-фенокси-3-N-пирролидинобензойной кислоты и гуанидина. Т. пл. 225 227^oC; масс-спектр М (+) 324 (рассчитанный молекулярный вес 324,37), форстадия А.

Пример 2. 4-Метил-3-N-пирролидинобензоилгуанидин-гидрохлорид.

Из метилового эфира 4-метил-3-N-пирролидинобензоилбензойной кислоты и гуанидина (форстадия А). Т.пл. 235 238^oC; масс-спектр: M (+) 226 (рассчитанный молекулярный вес 226,67).

Пример 3. 4-Хлор-3-N-этиламинобензоилгуанидин-гидрохлорид.

Из метилового эфира 4-хлор-3-N-этиламинобензойной кислоты и гуанидина (форстадия А). Т.пл. 196 198^oC; масс-спектр: М (+) 240 (рассчитанный молекулярный вес 240,69).

Пример 4. 4-фенокси-3-N-пропиламиногуанидин-гидрохлорид.

Из метилового эфира 4-фенокси-3-N-пропиламинобензойной кислоты и гуанидина (форстадия А). Т.пл. 221 223^oC; масс-спектр: М (+) 312 (рассчитанный молекулярный вес 312,36).

Пример 5. 4-Хлор-3-N-пирролидинобензоилгуанидин-гидрохлорид.

Из метилового эфира 4-хлор-3-N-пирролидинобензойной кислоты и гуанидина (форстадия А). Т.пл. 268 270^oC; масс-спектр: М (+) 358 (рассчитанный молекулярный вес 266,73).

Пример 6. 4-Метокси-3-N-пропиламиногуанидин-гидрохлорид.

Из метилового эфира 4-метокси-3-N-пропиламинобензойной кислоты и гуанидина (форстадия A). Т.пл. 231-233^oC; масс-спектр: M (+) 250 (рассчитанный молекулярный вес 250,30).

Пример 7. 4-Хлор-3-N-бензиламиногуанидин-гидрохлорид.

Из метилового эфира 4-хлор-3-N-бензиламинобензойной кислоты и гуанидина (форстадия A). Т.пл. 91-93^oC; масс-спектр: M (+) 302 (рассчитанный молекулярный вес 302,76).

Пример 8. 4-/2-хлорфенокси/-3-N-пирролидинобензоилгуанидин-гидрохлорид.

Из метилового эфира 4-/2-хлорфенокси/-3-N-пирролидинобензойной кислоты и гуанидина (форстадия A). Т.пл. 121^oC; масс-спектр: M (+)358 (рассчитанный молекулярный вес 358,82).

Пример 9. 4-/2,3-Дихлорфенокси/-3-N-пирролидинобензоилгуанидингидрохлорид.

Из метилового эфира 4-/2,3-дихлорфенокси/-3-N-пирролидино-бензойной кислоты и гуанидина (форстадия A). Т.пл. 169-170^oC; масс-спектр M (+)391 (рассчитанный молекулярный вес 393,27).

Пример 10. 4-/2-Метилфенокси/-3-N-пирролидинобензоилгуанидин-гидрохлорид.

Из Метилового эфира 4-/2-метилфенокси/-3-N-пирролидинобензойной кислоты и гуанидина (форстадия A). Т.пл. 185-200^oC; масс-спектр: M (+) 338 (рассчитанный молекулярный вес 338,4).

Пример 11. 4-/4-Хлорфенокси/-3-N-пирролидинобензоилгуанидин-гидрохлорид.

Из метилового эфира 4-/4-хлорфенокси/-3-N-пирролидинобензойной кислоты и гуанидина (форстадия A). Т.пл. 120-135^oC; масс-спектр: M (+) 358 (рассчитанная молекулярная масса 358,82).

Пример 12. 4-/2-Метоксифенокси/-3-N-пирролидинобензоилгуанидингидрохлорид.

Из метилового эфира 4-/2-метоксифенокси/-3-N-пирролидинобензойной кислоты и гуанидина (форстадия A). Т. пл. 180-195^oC; масс-спектр; M (+) 354 (рассчитанный молекулярный вес 354,4).

Пример 13. Из метилового 4-/3-пиридилокси/-3-N-пирролидинобензойной кислоты и гуанидина (форстадия A). Т.пл.> 250^oC; масс-спектр: M (+) 325 (рассчитанный молекулярный вес 325,36).

Пример 14. 4-Xлop-3-N-пиперидинобензоилгуанидин-гидрохлорид.

Из метилового эфира 4-хлор-3-N-пиперидинобензойной кислоты и гуанидина (форстадия A). Т.пл. 210-212^oC; масс-спектр: M (+) 280 (рассчитанный молекулярный вес 280,76).

Пример 15. 4-Метил-3-N-пиперидинобензоилгуанидин-гидрохлорид.

Из метилового эфира 4-метил-3-N-пиперидинобензойной кислоты и гуанидина (форстадия A). Т.пл. 160-162^oC; масс-спектр: M (+) 260 (рассчитанный молекулярный вес 260,33).

Пример 16. 4-Хлор-3-N-пентиламинобензоилгуанидин-гидрохлорид.

Из метилового эфира 4-хлор-3-N-пентиламинобензойной кислоты и гуанидина (форстадия A). Т.пл. 80-82^oC. Масс-спектр: M (+) 282 (рассчитанный молекулярный вес 282,77).

Пример 17. 4-Диметиламино-бензоилгуанидин-гидрохлорид.

Из 4-диметиламино-бензойной кислоты и гуанидина (форстадия Б). Бесцветные кристаллы, Т.пл. > 285^oC.

Пример 18. 4-Пиперидино-бензоилгуанидин-гидрохлорид.

Из 4-пиперидино-бензойной кислоты и гуанидина (форстадия Б). Бесцветные кристаллы, т.пл. 189^oC.

Пример 19. 3-Хлор-4-пиперидино-бензоилгуанидин-гидрохлорид.

Из 3-хлор-4-пиперидино-бензойной кислоты и гуанидина (форстадия Б). Бесцветные кристаллы, Т.пл. 155^oC.

Пример 20 4-N-Метил-N-/2-фенилэтил/-амино-бензоилгуанидин-ацетат.

Из 4-N-метил-N-/2-фенилэтил/-амино-бензойной кислоты и гуанидина (форстадия Б). Бесцветные кристаллы, Т.пл. 173^oC.

Фармакологические данные.

Наркотизированные крысы с коронарной лигатурой.

а) Метод
Самцов крыс Sprague Dawley наркотизируют с помощью тиопентал-натрия в дозе 100 мг/кг интраперитонеально. После вскрытия и раздвижения грудной полости получают доступ к левой коронарной артерии и туда с помощью артрауматической иглы вводят шелковую полоску вокруг коронарной артерии. После периода уравновешивания 10 мин вводят вещество внутривенно и спустя 5 мин коронарную артерию перекрывают с помощью шелковой полости. Желудочковые экстрасистолы, желудочковые тахиаритмии, а также желудочковые мерцания определяют по направляющим линиям Zombeth Konvention (Лондон, 1987). Вещества вводят в смеси диметилсульфоксида с раствором хлорида натрия; причем такой раствор содержит 1 об. ДМСО. В контрольных экспериментах животных обрабатывают одним растворителем. Вводимый объем растворителя во всех случаях составляет 1 мл/кг.

б) Результаты
Вещество из примера 8 вводят в дозе 1 мг/кг.

Длительность желудочковой тахиаритмии: 4 ± 2 c (п=6)
В случае необработанных контрольных животных получают: 41 ± 19 с (п=4).

Формула изобретения

1. Аминозамещенные бензоилгуанидины общей формулы I

где R₁ или R₂ NR₃R₄;
R₃ и R₄ одинаковые или разные, H;
C₁ C₆-алкил или R₃-фенил-(CH₂)_p;
где p 0 4, или R₃ и R₄ вместе представляют собой C₄ C₇-метиленовую цепь, при этом -CH₂ группа этой цепи может быть замещена NH-группой; другой заместитель R₁ или R₂ означает H, F, Cl, C₁- C₄ алкил, C₁ - C₄ алкокси-или фенокси-, который может быть замещен одним или двумя заместителями, означающими метил, метокси, фтор или хлор, а также их фармацевтически совместимые соли.

2. Бензоилгуанидины по п.1, где один из заместителей R₁ или R₂ обозначает аминогруппу, -NR₃R₄, где R₃ и R₄ вместе представляют собой метиленовую цепь (CH₂)_p, где p 4, и соответствующий другой заместитель R₁ или R₂ обозначает хлор или фенокси.

3. Бензоилгуанидины по пп.1 и 2, представляющие собой:
4-хлор-3-(1-пирролидино)-бензоилгуанидин;
4-метил-3-(1-пирролидино)-бензоил-гуанидин;
4-хлор-3-(1-пиперидино)-бензоил-гуанидин;
4-метил-3-(1-пиперидино)-бензоил-гуанидин;
4-фенокси-3-(1-пирролидино)-бензоил-гуанидин, а также
4-[2-хлорфенокси-3-(1-пирролидино)] -бензоил-гуанидин, и их фармацевтически совместимые соли.

4. Способ получения аминозамещенных бензоилгуанидинов общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II

вводят во взаимодействие с гуанидином формулы III

где R₁ и R₂ имеют указанное значение;
X легконуклеофильно замещаемая удаляемая группа.

5. Аминозамещенные бензоилгуанидины общей формулы I по п.1, обладающие антиаритмическими свойствами.

6. Аминозамещенные бензоилгуанидины общей формулы I по п.1, обладающие кардиопротекторными свойствами.