Производные алкилбензоилгуанидинов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

 

Описываются новые производные алкил-бензоилгуанидинов формулы I где значения А, R1, R2 и R3, а также их физиологически совместимые соли, обладающие активным действием против аритмий и свойствами ингибиторов клеточного Na+/H+ - антипортера. Описывается способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе. 4 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к орто-замещенным производным алкилбензоилгуанидина формулы I R1 - означает A или Hal, Alk означает C1-C8-алкил с разветвленной или неразветвленной цепью C3-C8-циклоалкил, А означает C1-C6-алкил, Hal - F, Cl, Br или I, а также их фармацевтически приемлемые соли.

В основу изобретения поставлена задача найти новые химические соединения с ценными свойствами, в частности такие, которые могут быть использованы для изготовления лекарственных средств.

Было найдено, что соединения вышеприведенной формулы I и их физиологически совместимые соли при хорошей совместимости обладают энными фармакологическими свойствами.

Применительно к новым соединениям речь идет об ингибиторах клеточного Na+/H+ -антипортера, т. е. о таких активных веществах, которые тормозят Na+/H+ механизм обмена клеток (см. Duseng et al. Med. Klin. 87, 378-384 (1992)) и тем самым являются хорошими средствами против аритмии, пригодными, в частности, для лечения аритмий, возникающих вследствие нехватки кислорода.

Наиболее известным активным веществом группы ацилгуанидинов является амилорид. Однако эта субстанция обладает в первую очередь способностью понижать кровяное давление и салуретическим эффектом, что нежелательно, в частности, при лечении нарушения ритма сердечной деятельности, в то время как антиаритмические свойства этого препарата выражены весьма слабо.

Кроме того, известны и структурно аналогичные этому препарату соединения, например из европейского патента N 0416499.

Предметом данного изобретения являются соединения формулы I и их физиологически совместимые соли.

Такие вещества согласно изобретению обладают хорошим кардиозащитным действием и потому пригодны особенно для лечения инфарктов и их профилактики, а также для лечения Angina pectoris. Кроме того, эти вещества эффективны против всех патологических гипоксических и ишемических нарушений, так что появляется возможность лечения болезней, обусловленных такими нарушениями первично или вторичным порядком. Эти вещества хорошо пригодны также для превентивного использования.

Благодаря защитному действию этих веществ при патологических гипоксических или ишемических ситуациях появляются и прочие возможности их использования при хирургических вмешательствах для защиты временно пониженного питания органов тела оперируемых пациентов, при пересадке органов - для защиты извлеченных органов, при ангиопластических операциях на кровеносных сосудах и на сердце, при ишемии нервной системы, при терапии шоковых состояний, а также для профилактики эссенциальной гипертонии.

Далее, эти соединения могут быть использованы в качестве терапевтических средств при таких обусловленных пролиферацией клеток заболеваниях, как артериосклероз, поздние осложнения после диабета, опухолевые заболевания, фибротичные заболевания, в частности легких, печени и почек, а также гипертрофии органов и их гиперплазии. Кроме того, такие вещества пригодны для диагностического применения - для выявления заболеваний, сопровождающихся повышенной активностью Na+/H+ - антипортера, например в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах.

Воздействие этих соединений может быть выявлено с помощью известных самих по себе методов, о которых сообщали в специальной литературе (см. N. Escobales and J. Figueroa in Membrane Biol. 120, 41-49 (1991); Z. Counillon, W. Schol, H. J. Zang und J. Pouyssegur in Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993).

В качестве опытных животных при этом могут быть, например, мыши, крысы, морские свинки, собаки, кошки, обезьяны или свиньи.

Поэтому такие соединения пригодны для применения как лекарственные активные вещества в медицине и ветеринарии. Они пригодны и как промежуточные продукты при изготовлении прочих лекарственных средств.

В указанных формулах А означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу с 1-6, предпочтительно с 1-4, особенно с 1, 2 или 3 атомами углерода, в частности предпочтительно метил, даже предпочтительно этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, далее предпочтительно вторичн. бутил, трет. бутил, пентил, изопентил (3-метилбутил), гексил или изогексил(4-метилпентил).

В этих формулах R1 означает предпочтительно А или галоген, в частности бром или хлор.

Alk означает преимущественно C1- до C8-алкил или же C3- до C8-циклоалкил. Если Alk нецикличен, то этот радикал предпочтительно означает один из тех алкильных остатков, которые предпочтительны и для A. Особенно предпочтительные циклоалкильные радикалы для Alk: циклопропил, циклопентил, циклогексил или их производные, замещенные (однократно), через А, в частности метил, этил или изопропил.

Предметом изобретения является также способ получения соединений форумы I по пункту I формулы изобретения, а также их солеи, отличающийся тем, что соединение формулы II
в которой радикалы R1 R2, R3 и Alk имеют вышеназванные значения, а Q означает хлор, бром, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH или иную реакционноспособную этерифицированную ОН-группу или слегка нуклеофильно замещенную отщепляемую группу, взаимодействует с гуанидином, или тем, что бензоилгуанидин формулы III

в которой радикалы R1, R2 и R3 имеют вышеназванные значения, а R8 означает фтор, хлор, бром, йод или водород, взаимодействует с соединением формулы IV
Alk - R8'
в которой Alk имеет вышеназванное значение, а R8' означает водород, хлор, бром или йод, в присутствии катализатора после предварительного металлирования или трансметаллирования, или тем, что соответствующее обычно формуле I соединение, содержащее, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода одну или несколько редуцируемых групп и/или одну или несколько дополнительных связей C-C и/или C-N, обрабатывают восстановителем, или тем, что соответствующее обычно формуле I соединение, содержащее, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода одну или несколько сольволизируемых групп, обрабатывают сольволизируюoим средством, и/или тем, что полученное основание формулы I обрабатывают кислотой и тем самым преобразуют его в одну из его солей.

Соединения формулы I в остальном получают известными самими по себе методами, описанными в специальной литературе, например в таких стандартных публикациях, как Houben-Weyl; Methoden der organischen Chemie, Jeorg-Fhieme - Verlag, Stuttgart; Organic Reacfions, John Wiley & Sons, Inc., New York, а также в вышеприведенных патентных заявках и таким образом при таких условиях реакции, которые известны и пригодны для вышеназванных химических взаимодействий. При этом можно использовать также и сами по себе известные, не рассмотренные здесь ближе варианты.

Исходные материалы можно получать, при желании, и in situ таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а сразу, непосредственно преобразуют в соединения формулы I.

При предпочтительном способе получения соединений формулы I активированное производное карбоновой кислоты формулы 2, в которой Q особенно предпочтительно означает хлор или -O-CH3, взаимодействует с гуанидином. Особенно пригодны также варианты реакции, при которых свободная карбоновая кислота II (Q= OH) известным самим по себе способом преобразуется в соответствующее активированное производное, которое затем сразу, непосредственно, без промежуточного выделения вводят во взаимодействие с гуанидином. К методам, при которых отпадает необходимость в промежуточном выделении, относятся, например, активирование карбонилдиимидазолом, дициклогексилкарбодиимидом или вариант Макаямы (см. Angew. Chem. 91, 788-812 (1979)).

Карбоновые кислоты и их производные формулы II как правило известны. Их получают, в частности, посредством катализированных палладием перекрестных сочетаний. Предпочтительными катализаторами служат, например, Pd (PPh3)4, (Ph3P)2, Pd (CH3COO)2 или Pd (II)-[1,1-бис-дифенилфосфин)-ферросен] -хлорид, предпочтительно в присутствии Cul.

Карбоновые кислоты формулы II или, соответственно, их производные можно получать также путем металлирования и последующего взаимодействия с алкилгалогенидом формулы IV соответствующих производных бензойной кислоты формулы V

в которой R1, R2 и 3R имеют вышеназванные значения, a R означает H или А. Соответствующим основанием для металлирования служит, например, диизопропиламид лития.

При вышеупомянутых ранее перекрестных сочетаниях производное карбоновой кислоты или сложного эфира формулы V, в которой R8 означает хлор, бром или йод, взаимодействует с металлоорганическим алкильным соединением, получаемым in situ металлированием самим по себе известным металлирующим реагентом из соединения формулы IV, в частности из числа вышеназванных.

Это взаимодействие происходит по аналогии с реакцией соединений формул III и IV и описано ниже.

Взаимодействие реакционноспособного производного карбоновой кислоты формулы II с гуанидином происходит самим по себе известным путем, предпочтительно в протонном или апротонном полярном или неполярном инертном органическом растворителе.

Соответствующие растворители названы здесь в последующем для взаимодействия соединений III и IV. Однако особо предпочтительными растворителями являются метанол, THF, диметоксиэтан, диоксан или полученные из них смеси, а также вода.

Температура реакций находится в диапазоне от 20oC и температурой кипения растворителя. Длительность реакций составляет от 5 минут до 12 часов. При реакции целесообразно использовать кислотную ловушку. Для этого пригодны любые виды оснований, не нарушающие сам ход реакции. Однако особенно пригодны для использования неорганические основания, например карбонат калия, или органические основания, например триэтиламин или пиридин, или однако, избыток гуанидина.

Соединения формулы I по пункту I формулы изобретения могут быть получены, далее, путем взаимодействия бензоилгуанидина формулы III с соединением формулы IV. Исходные вещества формулы III могут быть получены несложным способом путем взаимодействия соответственно замещенных бензойных кислот или производных от них реакционноспособных кислотных производных, например кислотных галогенидов, сложных эфиров или ангидридов, с гуанидином, при условиях реакции, известных для получения амидов и общепринятых: особенно пригодны, и в этом случае, такие варианты реакций, которые были рассмотрены выше для взаимодействия соединения II с гуанидином.

Соединения формулы IV так же, как и методы для их получения, сами по себе известны. Если они не известны, то они могут быть получены известными самими по себе способами.

Получение соединения II и взаимодействие соединения III с соединением формулы IV производится самими по себе известным путем, предпочтительно в протонном или апротонном полярном инертном органическом растворителе.

При получении соединений II или при взаимодействии соединений III с соединениями IV целесообразно также вести процесс в присутствии основания или при избытке основного компонента. В качестве оснований пригодны предпочтительно, например, гидроокиси, карбонаты, алкоголяты щелочных металлов или щелочноземельных металлов или органические основания, например триэтиламин или пиридин, которые могут быть использованы в избытке и затем одновременно служить как растворители.

В качестве инертных растворителей пригодны, в частности, спирты - метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол или трет. бутанол; далее эфиры, например диэтилэфир, диизопропилэфир, тетрагидрофуран (THF) или диоксан, гликольэфиры, например этиленгликольмонометил- или моноэтилэфир (метилгликоль или этилгликоль), этиленгликольдиметилэфир (диглимы); кетоны (ацетон или бутанон); нитрилы, например ацетонитрил; нитросоединения, например нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, например этилацетат; амиды, например гексаметилтриамид фосфорной кислоты; сульфоксиды, например, диметилсульфоксид (DMSO); далее хлорированные углеводороды - дихлорметан, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, или тетрахлорид углерода; углеводороды, например бензол, толуол или ксилол. Пригодны также смеси этих растворителей друг с другом.

Особенно предпочтительный режим при взаимодействии соединений III с соединениями IV состоит в том, что соответствующий бензоилгуанидин обрабатывают в инертном растворителе, например, толуоле, суспендированном палладиевым (II) катализатором, и затем прикалывают необходимое, предварительно трансметаллизированное соединение, например алкильное соединение цинка, формулы IV.

Кроме того, соединения формулы I можно получать путем их высвобождения из их функциональных производных посредством сольволиза, в частности путем гидролиза, или же посредством гидрогенолиза.

Предпочтительными исходными веществами для сольволиза, или, соответственно, для гидрогенолиза являются такие, которые соответствуют формуле I, однако вместо одной или нескольких свободных амино- и/или гидроксильных групп содержат соответствующие защищенные амино и/или гидроксильные группы, предпочтительно такие, которые вместо одного водородного атома, связанного с атомом азота, содержат защитную аминогруппу, особенно такую, в которых вместо одной HN- группы содержится R'-N- группа, в которой R означает защитную аминогруппу - а также/или такие, в которых вместо атома водорода гидроксигруппы имеется защитная гидроксигруппа, например такие, которые соответствуют формуле I, однако вместо одной OH-группы содержат OR''-группу, где R'' означает защитную гидроксильную группу.

В молекуле исходного вещества могут наличествовать и несколько - одинаковых или различных - защищенных аминогрупп и/или гидроксильных групп. В случае, если наличные защитные группы различны между собой, они во многих случаях могут быть селективно отщеплены.

Выражение "защитная аминогруппа" общеизвестно и относится к группам, которые пригодны для защиты (блокирования) аминогруппы перед химическим взаимодействием, но которые легко удалит после окончания нужной химической реакции в другом месте молекулы. Типичными такими группами являются, в частности, незамещенные или замещенные ацильные, арильные (например, 2,4-динитрофенил), аралкоксиметиловые (например, бензилоксиметильные)БОМ или аралкильные группы (например, бензил, 4-нитробензил, трифенилметил). Так как защитные аминогруппы после завершения желаемой реакции (или серии реакций) удаляются, то их тип и величина в остальном не имеют критического значения. Предпочтительны, однако, такие группы, содержащие от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Выражение "ацильная группа" следует в связи с данным способом рассматривать в самом широком смысле. Оно включает в себя ацильные группы, производные из алифатических аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых или сульфокислот, а также, в частности, алкоксикарбониловые, арилоксикарбониловые и прежде всего аралкоксикарбонильные группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоилы, например ацетил, пропионил, бутирил, аралканоилы, например фенилацетил, ароилы, например бензоил или толуил, арилоксиалканоилы, например феноксиацетил, алкоксикарбонил, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2- трихлорэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет. бутоксикарбонил (БОК), 2-йодэтоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, например бензилоксикарбонил (CBZ), 4-метоксибензилоксикарбонил, 9- фторэнилметоксикарбонил (ФМОК). Предпочтительными защитными аминогруппами служат группы БОК, БОМ, бензил и ацетил.

Выражение "гидроксильная защитная группа" также общеизвестно и относится к группам, способным защитить гидроксильную группу перед химическим взаимодействием, но которые легкоудалимы после окончания необходимой химической реакции в другом месте молекулы. Типичными для таких групп являются вышеназванные незамещенные или замещенные арильные, аралкильные или ацильные группы, а также алкильные группы. Природа и размеры гидроксильных защитных групп не являются критичными, так как они после окончания желаемой реакции (или серии реакций) снова удаляются. Предпочтительны группы с числом атомов углерода от 1 до 20, преимущественно от 1 до 10. Примерами таких групп являются, в частности, трет. бутил, бензил, пара-нитробензоил, пара- толуолсульфонил и ацетил, причем бензил и ацетил особенно предпочтительны.

Используемые в качестве исходных веществ функциональные производные соединений формулы I могут быть подучены обычными способами, например, описанными в вышеназванных публикациях, например путем взаимодействия соединений, соответствующих формулам 2 и 3, однако при этом по меньшей мере одно из таких соединений содержит одну защитную группу вместо атома водорода.

Высвобождение соединений формулы I из их функциональных производных удается, в зависимости от используемой защитной группы, посредством, например сильных кислот, целесообразно посредством трифторуксусной или перхлоркислоты, однако и посредством других сильных неорганических кислот, например соляной или серной, сильных органических карбоновых кислот, например трихлоруксусной, или сульфоновых кислот, таких как бензолсульфокислоты или пара-толуолсульфокислоты. Присутствие дополнительного инертного растворителя возможно, но не всегда необходимо.

B качестве инертных растворителей пригодны предпочтительно органические, например карбоновые, кислоты, например уксусная, далее простые эфиры, например тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан, амиды, например диметилформамид (ДМФ) галогенированные углеводороды, например дихлорметан, далее спирты (метанол, этанол или изопропанол), а также вода. Возможно также использование смесей вышеназванных растворителей. Трифторуксусная кислота используется преимущественно в избытке, без добавления итого растворителя, перхлоркислота используется в виде смеси из уксусной кислоты и 70%-ной перхлоркислоты в соотношении 9:1. Температура реакции для отщепления должна быть целесообразной в диапазоне от 0 и приблизительно 50oC, предпочтительно в диапазоне 15-30oC (комнатная температура)
Группа БОК может быть отщеплена преимущественно, например, посредством 40%-ной трифторуксусной кислоты в дихлорметане или в растворе 3-5 н.соляной кислоты в диоксане при температуре 15- 60oC, группа ФМОК - 5% - или 20%-ным раствором диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФ при 15-50oC. Отщепление группы ДНП удается, например, и посредством 3 -10%-ного раствора 2- меркаптоэтанола в ДМФ/воде при 15-30oC.

Гидрогенолитически удаляемые защитные группы, например БОМ CBZ или бензил, можно отщеплять, например, обработкой водородом в присутствии катализатора, например катализатора на основе благородного металла, в частности палладия; отщепление целесообразно производить на носителе, например на угле. При этом в качестве растворителя пригодны вышеназванные растворители, в частности спирты (метанол или этанол) или такие амиды, как ДМФ. Как правило, гидрогенолиз производится при температурах между приблизительно 0 и 100oC и давлении в диапазоне приблизительно между 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30oC и 1-10 бар. Гидрогенолиз группы CBZ удается, например, на 5-10%-ном Pd-G в метаноле при 20-30oC.

Основание формулы I можно, кроме того, перевести в соответствующую кислотоаддитивную соль посредством кислоты. Для такого взаимодействия пригодны кислоты, дающие физиологически совместимые соли. Так, например, применимы неорганические кислоты, например серная кислота, азотная кислота, галогенводородные кислоты, например хлористоводородная кислота или бромистоводородная, далее фосфорные кислоты, например ортофосфорная, сульфаминовая кислота, а также органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серосодержащие кислоты, такие как муравьиная, уксусная, пропионовая, фумаровая, малеиновая, молочная, винная, яблочная, бензойная, салициловая, 2- или 3-фенилпропионовая, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, никотиновая, изоникотиновая, метан или этансульфокислота, 2- гидроксиэтансульфо-кислота, бензолсульфокислота, пара- толуолсульфо-, нафталин-моно- и -дисульфокислоты, а также лаурилсерная кислота.

Соединения формулы I и их физиологически совместимые соли могут быть использованы для получения фармацевтических композиций, в частности нехимическим путем. При этом они могут быть вместе с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким материалом-носителем или вспомогательным материалом и, при необходимости, в комбинации с одним или несколькими другими активными веществами переведены в соответствующую дозировочную форму.

Предметом данного изобретения являются, далее, средства, в частности фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I и/или одну из их физиологически совместимых солей.

Такие композиции могут использоваться как лекарственные препараты в медицине или ветеринарии. В качестве материала- носителя пригодны органические или неорганические вещества, пригодные для энтерального (например, орального), и парентерального или топического введения в организм и не реагирующие с рассматриваемыми здесь новыми соединениям, например вода, растительные масла, бензилспирты, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат, желатин, углеводы, например, лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин. Для орального применения предусмотрены, в частности, таблетки, драже, калсулы, сиропы, соки или капли; для ректального введения свечи (суппозитории); для парентерального применения предусмотрены растворы, преимущественно масляные или водные, далее суспензии, эмульсии или имплантаты; для топического применения служат мази, кремы, пасты, лосьоны, желе, аэрозоли, пены, растворы, например в спиртах (этанол или изопропанол, ацетонитрил, ДМФ, диметил- ацетамид, 1,2-пропандиол, или же их смеси друг с другом и/или с водой), а также пудры. Рассматриваемые новые соединения могут быть также лиофилизированны, и полученные лиофилизаты использованы, например, для изготовления инъекционных препаратов.

В частности для топического применения пригодны также липосомальные композиции. Названные композиции могут быть стерилизованы и/или содержать такие вспомогательные вещества, как консервирующие, стабилизирующие и/или смачивающие средства эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, буферные субстанции, красящие, вкусовые и/или ароматические веществе. Они могут, при необходимости, также содержать одно или несколько активных веществ, например один или несколько витаминов.

Соединения формулы I и их физиологически совместимые соли вводятся людям или животным, в частности млекопитающим животным (обезьянам, собакам, кошкам, крысам и мышам) и могут пользоваться при терапевтическом лечении человеческого или животного организма, а также при борьбе с болезнями, например при терапии и/или профилактике нарушений сердечно-сосудистой системы (см. таблицу). Поэтому они пригодны для лечения аритмий, в частности в случае, когда таковые вызваны недостатком кислорода, далее для лечения инфарктов, стенокардии, ишемических заболевания нервной системы, например инсультов или отеков головного мозга, далее шоковых состояний и для профилактических мер.

Эти вещества могут использоваться, далее, как терапевтические средства при заболеваниях, при которых играют роль пролиферации клеток: артериосклероз, диабетические поздние осложнения, опухолевые заболевания, фиброзы, а также гипертрофии органов и их гиперплазии, в частности заболевания простаты.

При этом вещества согласно данному изобретению предназначаются для приема, по аналогии с известными препаратами против аритмии, например с априндином, предпочтительно в дозировках от 0,01 до 5 мг, в частности от 0,02 до 0,5 мг на дозу лекарства. Ежедневная доза составляет приблизительно от 0,0001 до 0,1, предпочтительно от 0,0003 до 0,01 мг на кг веса тела. Однако специальная доза для каждого конкретного пациента зависит от многих факторов, например от эффективности использованного в препарате специального соединения, от возраста, веса тела, от общего состояния здоровья, пола пациента, от состава его питания, времени и способа приема лекарства, от комбинации лекарств и тяжести заболевания в каждом конкретном случае. Предпочтительно принимать препараты орально.

В нижеприведенных примерах выражение "обычная обработка" означает следующее:
При необходимости добавляют воду, экстрагируют органическим растворителем, например этилацетатом, производят разделение, высушивают органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают и очищают путем хроматографии и/или кристаллизацией.

Пример 1. Раствор 1,4 г сложного метилэфира 2-метил-4-изопропил-5- метилсульфонилбензойной кислоты (полученного взаимодействием 2 сложного метилэфира 2-метил-4-бром-5-метилсульфонилбензойной кислоты с изопропил-цинкхлоридом в присутствии Pd -(II) [I,I'-бис-(дифенилфосфин)-ферроцен] -хлорида и Cul) и 1,5 г гуанидина в 50 мл метанола кипятят в продолжении пяти часов и затем удаляют растворитель. Остаток обрабатывают водой, остающийся кристаллизат отсасывают и обрабатывают разбавленным едким натром. Фильтруют твердый остаток, перекристаллизуют из этанола и получают N-диаминоэтилен-2- метил-4-изо-пропил-5-метилсульфонилбензамид с температурой плавления 220-223oC.

Аналоги получают путем взаимодействия гуанидина со следующими соединениям:
- со сложным метилэфиром 2,4-диметил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-амаминометилен-2,4-диметил-5-метил- сульфонил-бензамид; температура плавления 197o,
- со сложным метилэфиром 2-метил-4-этил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-гесил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4- этил-5-метилсульфонилбензамид, температура плавления 197-198oC, т. плавления 235-236o (метансульфонат),
со сложным метилэфиром 2-метил-4-пропил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-пропил-5- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-4-бутил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-бутил-5-метил- сульфонил-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-4-(2-бутил)-5-метил- сульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-(2-бутил)- 5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-4-пентил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-пентил-5-метил- сульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-4-(2-пeнтил)-5-мeтил- сульфонилбензойной кислоты; N-диаминометилен-2-метил-4-(2- пентил)-5-метилсульфонилбензамид;
- со сложным метилэфиром 2-метил-4-(3-пентил)-5-метил- сульфонилбензойной кислоты: N-диаминоэтилен-2-метил-4-(3-пентил)- 5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2,3,4-триметил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2,3,4-триметил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-4-гексил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-гексил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-4-(2-гексил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-(2-гексил)- 5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-4-циклобутил-5-метил- сульфонил-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-циклобутил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-4-циклопропил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N -диаминометилен-2-метил-4- циклопропил-5-метилсульфонилбензамид;
- со сложным метилэфилом 2-метил-4-циклопентил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4- циклопентил-5-метилсульфонилбензамид, температура плавления 120-125o, метансульфонат, температура плавления 199-200o
- со сложным метилэфиром 2-метил-4-циклогексил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-гексил-5- метилсульфонилбензамид;
- со сложным метилэфиром 2-метил-4-изобутил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-изобутил-5- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-4-трет.бутил-5-метил- сульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-трет. бутил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2,4-диэтил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2,4-диэтил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2,3,4-триметил-5-нитро- бензойной кислоты: N-диаминометилен-2,3,4-триметил-5-нитробензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-4-метил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-метил-5- метилсульфонилбензамид;
- со сложным метилэфиром 2-этил-4-изопропил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-изопропил- 5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-4-пропил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-пропил- 5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-4-бутил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-бутил-5- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-4-(2-бутил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-(2-бутил)-5- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-4-пентил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-пентил-5-метил- сульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-4-(2-пентил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-(2-пентил)-5- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром-2-этил-4-(3-пентил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-(3-пентил)- 5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-4-гексил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-гексил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-4-(2-гексил)-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4- (2-гексил)-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-4-(3-гексил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4- (3-гексил)-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-4-циклопропил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-циклопропил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-4-циклопентил-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-циклопентил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-4-циклогексил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4- циклогексил- 5-метилсульфонилбензамид;
- со сложным метилэфиром 2-этил-4-(2-метилциклопентил)-5- метил-сульфонил-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4- (2-метил-циклопентил)-5-метилсульфонилбензамид;
- со сложным метилэфиром 2-этил-4-(4-метилциклогексил)-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N -диаминометилен-2-этил-4- (метилциклогексил)-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2,4-дипропил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2,4-дипропил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-4-метил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-метил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-4-изопропил-5-метил-сульфонил- бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-изопропил-5- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-4-этил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-этил-5- метилсульфонилбензамид;
- со сложным метилэфиром 2-пропил-4-бутил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-бутил-5- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-4-(2-бутил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-(2-бутил)-5-метилсульфонилбензамид;
- со сложным метилэфиром 2-пропил-4-пентил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-пропил-5-метилсульсфонил- бензамид,
-со сложным метилэфиром 2-пропил-4-(2-пентил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-(2-пентил)-5-метилсульфонилбензамид,
-со сложным метилэфиром 2-пропил-4-(3-пентил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-(3-пентил)-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-4-гексил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-гексил-5-метилсульфонилбензамид;
- со сложным метилэфиром 2-пропил-4-(2-гексил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-(3-гексил)-5- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-4-(3-гексил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-(3-гексил)-5- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-4-циклопропил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-циклопропил-5-метилсульфoнил-бензaмид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-4-циклопентил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-циклопентил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-4-циклогексил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-циклогексил-5- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-4-(2-метилциклопентил)-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4- (2-метилциклопентил)-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-4-(4-метилциклогексил)-5- мутилсульфонил-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4- (4-метилциклогексил)-5-метилсульфонилбензамид,
Пример 2. Аналогично примеру 1 взаимодействием сложного метилэфира 1,8 г/2-бром-4-метил-5-метилсульфонилбензойной кислоты) получаемого взаимодействием сложного эфира 2,4-дибром-5-метилсульфонилбензойной кислоты с метилцинкхлоридом) с 1,5 г гуанидина в метаноле получают N-диаминометилен-2-бром-4-метил-5-метилсульфонилбензамид.

Аналоги получают путем взаимодействия гуанидина:
- со сложным метилэфиром 2-фторметил-4-метил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фторметил-4-диметил-5- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-дифторметил-4-этил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N -диаминометилен-2-дифторметил-4- этил-5-метилсульфонилбензамид;
- со сложным метилэфиром 2-бром-4-пропил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-4-пропил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-хлор-4-бутил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-хлор-4-бутил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-бром-4-(2-бутил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-4-(2-бутил)-5- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-трифторметил-4-пентил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-трифторметил- 4-пентил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фторметил-4-/2-пентил/-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фторметил-4- (2-пентил)-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-бром-4-(3-пентил)-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-4-(3- пентил)-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-хлор-4-гексил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-хлор-4-гексил-5- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-дифторметил-4-(2-гексил)-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-дифторметил- 4-(2-гексил)-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-бром-4-(3-гексил)-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-4-(3- гексил)-5-метил-сульфонил-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-бром-4-циклопропил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-4- циклопропил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-бром-4-циклопентил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-4- циклопентил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфилом 2-бром-4-циклогексил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N - диаминометилен-2-бром-4-циклогексил- 5- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-бром-4-(2-метилциклопентил)- 5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-4- (2-метилциклопентил)-5-метилсульфонилбензамид,
со cлoжным метилэфиром 2-бром-4-(4-метилциклогексил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-4-(4-метилциклогексил)-5- метилсульфонил-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-циан-4-этил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2->циан-4-этил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-циан-4-метил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-циан-4-метил-5-метилсульфонилбензамид;
- со сложным метилэфиром 2-циан-4-изопропил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-циан-4-изопропил-5-метилсульфонилбензамид;
- со сложным метилэфиром 2-циан-4-пропил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-циан-4-пропил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-нитро-4-бутил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-нитро-4-бутил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этинил-4-(2-бутил)-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этинил-4-(2-бутил)-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этинил-4-пентил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этинил-4-пентил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-циан-4-(2-пентил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-циан-4-(2-пентил)-5-метил-сульфонил-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-нитро-4-(3-пентил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-4-нитро-4-(3-пентил)-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этинил-4-гексил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этинил-4-гексил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-циан-4-(2-гексил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-циан-4-(2-гексил)-5- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пентафторэтил-4-(3-гексил)- 5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2- пентафторэтил-4- (3-гексил)-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-циан-4-циклопропил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-циан-4-циклопропил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этинил-4-циклопентил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этинил-4-циклопентил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-циан-4-циклогексил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-циан-4-циклогексил-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-нитро-4-(2-метилциклопентил)- 5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-нитро- 4-(2-метилциклопентил)-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пентафторэтил-4-(4- метилциклогексил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N диаминометилен-2-пентафторэтил-4-(4-метилциклогексил)-5- метилсульфонил-бензамид,
- со сложным метилэфиром пентафторэтил-4-пропил-5- метилсульфонил- сульфонил-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2- пентафторэтил-4-пропил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-4-метил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-4- метил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-4-изопропил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-4- изопропил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-4-этил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-4-этил-5- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-4-бутил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-4-бутил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-4-(2-бутил)-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-4-(2- бутил)-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-4-пентил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-4-пентил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-4-(2-пентил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-4- (2-пентил)-5-метилсульфонилбензамид,
- 2 метокси-4-(3-пентил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-4-(3-пентил)-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-4-гексил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-4- гексил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-4-(2-гексил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-4-(2-гексил)-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-4-(3-гексил-метилсульфонилбензойной кислоты: N- диаминометилен-2-метокси-4-(гексил)-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-4-циклопропил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-4- циклопропил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-4-циклопентил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-4- циклопентил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-4-циклогексил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-4- циклогексил-5-метилсульфонилбензамид;
- со сложным метилэфиром 2-метокси-4-(2-метилциклопентил)- -5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-4- (2-метилциклопентил)-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-4-метил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-4-метил-5- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-4- этил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-4-этил-5- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-4-изопропил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор -4- изопропил-5-метил-сульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-4-пропил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-4-пропил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-4-бутил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-4-бутил-5- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-4-(2-бутил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-4-(2-бутил)-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-4-пентил-4-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-4-пентил-5- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-4-(2-пентил)-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-4-(2-пентил)-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-4-(3-пентил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-4-(3- пентил)-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-4-гексил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-4-гексил-5-метилсульфонилбензамид;
- со сложным метилэфиром 2-фтор-4-(2-гексил)- 5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-4-(2- гексил)-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-4-(2-гексил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-4-(2-гексил)-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-4-циклопропил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-4-циклопропил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-4-циклопентил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-4-циклопентил-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-4-циклогексил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-4-гексил-5- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-4-(2-метилциклопентил)-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор- (2-метилциклопентил)-5-метилсульфонилбензамид,
-со сложным метилэфиром 2-фтор-4-(4-метилциклогексил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N -диаминометилен-2-фтор-4-(4-метилциклогексил)-5-метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-4-(4-метилциклогексил)-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-4-(4-мeтилциклoгексил)-5-мeтилсульфoнилбензaмид,
Пример 3. К суспензии 1 г N-диаминометилен-2,3-диаминометилен-4-бром-5- метилсульфонилбензамида (получаемого взаимодействием 2,3- диметил-4-бром-5-метилсульфонилбензоилхлорида с гуанидином в присутствии триэтиламин) в 100 мл THF добавляют последовательно 100 мг палладиум (II) [1,1'-бис-(дифенилфосфин)-ферроцен хлорида и 100 мг Cul. Затем добавляют по капле 10 г метилцинкхлорида (получаемого из метилхлорида магния путем трансметаллирования) эфиратом/хлорида цинка в ТН/, растворенным в 100 THF, и перемешивают смесь в продолжении 20 часов при комнатной температуре. После фильтрования, отвода растворителя и обычной обработки получают N-диаминометилен-2,3,4-триметил-5- метилсульфонилбензамид, из которого после обработки разбавленным водным раствором соляной кислоты или метансульфокислоты и после сушки вымораживанием (методом сублимации) получают соответствующий гидрохлорид или метансульфонат.

Пример 4. 700 мг N-диаминометилен-2-бром-4-метил-5-метилсульфонилбензамида (получаемого способом по примеру 2) суспендируют в 50 мл воды и при работающей мешалке смешивают с 1,8 мл 1 н. соляной кислоты. После фильтрирования и лиофилизации (сушки методом сублимации) получают N-диаминометилен-2-бром-4-метил-5- метилсульфонилбензамид, гидрохлорид, температура плавления 232o.

Аналогично получают из свободных оснований следующие гидрохлориды или метансульфонаты:
- N-диаминометилен-2-этил-4-метил-5-метилсульфонилбензамид, гидрохлорид,
- N-диаминометилен-2-пропил-4-метил-5-метилсульфонилбензамид, гидрохлорид,
- N-диаминометилен-2-изопропил-4-этил-5-метилсульфонилбензамид, гидрохлорид,
- N-диаминометилен-2-бутил-4-метил-5-метилсульфонилбензамид, гидрохлорид,
- N-диаминометилен-2-/2-бутил-4-этилфенил/-5-метилсульфонилбензамид, гидрохлорид,
- N-диаминометилен-2-метил-4-изопропил-5-метилсульфонилбензамид, метансульфонат, температура плавления 191-194oC.

- N-диаминометилен-2-пропил-4-изопропил-5-метилсульфонилбензамид, гидрохлорид,
- N-диаминометилен-2-изопропил-4-метил-5-метилсульфонилбензамид, гидрохлорид,
- N-диаминометилен-2-бутил-4-метил-5-метилсульфонилбензамид, гидрохлорид,
- N -диаминометилен-2-этил-4-изопропил-5-метилcульфонилбензамид, гидрохлорид,
- N -диаминометилен-2,4-диэтил-5-метилсульфонилбензамид, гидрохлорид,
- N -диаминометилен-2-хлор-4-метил-5-метилсульфонилбензамид, гидрохлорид,
- N - диаминометилен-2-бром-этил-5-метилсульфонилбензамид, гидрохлорид,
- N -диаминометилен-2-фторметил-4-метил-5- метилсульфонилбензамид, гидрохлорид,
- N -диаминометилен-2-трифторметил-4-этил-5- метилсульфонилбензамид, гидрохлорид,
- N-диаминометилен-2-пентафторэтил-4-метил-5-метилсульфонилбензамид, гидрохлорид,
- N-диаминометилен-2-метокси-4-изопропил-5-метилсульфонилбензамид, гидрохлорид,
- N-диаминометилен-2-циан-4-метил-5-метилсульфонилбензамид, гидрохлорид,
- N-диаминометилен-2-нитро-4-метил- 5-метилсульфонилбензамид, гидрохлорид,
- N-диаминомеилен-2-этинил-4-метил-5-метилсульфонилбензамид, гидрохлорид.

Пример 5. Получают по аналогии с примером 1 N-диаминометилен- 2,4-диметил-3-метилсульфонилбензамид путем взаимодействия 1,2 г сложного метилэфира 2,4-диметил-3 -метилсульфонилбензойной кислоты (получаемого взаимодействием сложного эфира
2-метил-3-метилсульфонил-4-бромбензойной кислоты с метилцинк-хлоридом) с 1,5 г гуанидина в метаноле.

Аналогично получают путем взаимодействия гуанидина:
- со сложным метилэфиром 2-метил-3-метилсульфонил-4- изопропилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-3-метилсульфонил-4-изопропилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-3-метилсульфонил-4- этилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-3-метилcульфонил-4-этилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-3-метилсульфонил-4- пропилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-3-метилсульфонил-4-пропилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-3-метилсульфонил-4- бутилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-3- метилсульфонил-4-бутилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-3-метилсульфонил-4-(2- бутил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил- 3-метилсульфонил-4-2(бутил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-3-метилсульфонил-4- пентилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-3- метилсульфонил-4-пентилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-3-метилсульфонил-4-(2- пентил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-3- метилсульфонил-4-(2-пентил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-3-метилсульфонил-4- (3-пентил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-3- метилсульфонил-4-(3-пентил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-3-метилсульфонил-4-гексилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-3-метилсульфонил- 4-гексилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-3-метилсульфонил-4-(2- гексилбензоной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-3- метилсульфонил-4-(2-гексил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-3-метилсульфонил-4-(3- гексил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-3- метилсульфонил-4-(3-гексил)- бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-3-метилсульфонил-4-циклопропилбензойной кислоты: N- диаминометилен-2-метил-3-метилсульфонил-4-циклоприлбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-3-метилсульфонил-4- циклопентилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-3-метилсульфонилциклопентилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-3-метилсульфонил-4- циклогексилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-3-метилсульфонил- 4-циклогексилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-3-метилсульфонил-4-(2- метилциклопентил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2- метилсульфонил-4-(2-метилциклопентил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метил-3-метилсульфонил-4-(4- метилциклогексил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2- метил-3-метилсульфонил-4-(4-метилциклогексил)-бензамид
- со сложным метилэфиром 2-этил-3-метилсульфонил-4-метилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-3-метилсульфонил-4-метилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-3-метилсульфонил-4- изопропилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-3-метил- сульфонил-4-изопропилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-3-метилсульфонил-4-пропилбензойной кислоты: N-диамиометилен-2-этил-3-метилсульфонил-4-пропилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-3-метилсульфонил-4- бутилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-3- метилсульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-3-метилсульфонил-4- (2-бутил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-3-метилсульфонил-4- (2-бутил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-3-метилсульфонил-4- пентилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-3-метилсульфонил-4-пентилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-метилсульфонил-4-(2- пентил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил- 3-метилсульфонил-4-(2-пентил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-3-метилсульфонил-4-(3- пентил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-3- метилсульфонил-4-(3-пентил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-3-метилсульфонил-4- гексилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-3- метилсульфонил-4-гексилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-3-метилсульфонил-4-(2 гексил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-3- метилсульфонил-4-(2-гексил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-3-метилсульфонил 4-(3-гексил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-3-метилсульфонил-4-(3-гексил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-3-метилсульфонил циклопропилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-3-метилсульфонил-4- циклопропилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-3-метилсульфонил-4- циклопентилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-3-метилсульфонил- 4-циклопентилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-3-метилсульфонил-4- циклогексилбензойной кислота: N-диаминометилен-2-этил-3- метилсульфонил-4-гексилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-3-метилоульфонил-4(2- метил-циклопентил)-бензойной кислотн: N-диаминометилен-2-этил- 3-метилсульфонил-4-(2-метилциклопентил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-3-метилсульфонил-4-(4- метил-циклогексил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-3- метилсульфонил-4(4-метилциклогексил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-3-метилсульфонил-4- метилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-3- метилсульфонил-4-метилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-3-метилсульфонил- 4-изопропилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-3-метилcульфонил-4-изопропилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-3-метилсульфонил-4- этилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-3- метилсульфонил-4-этилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-3-метилсульфонил-4-бутилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-3-метилульфонил-4-бутилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-3-метилсульфонил-4- (2-бутил)-бензойной кислоты; N-диаминометилен-2-пропил-3- метилсульфонил-4- (2-бутил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-3-метилсульфонил-4- пентилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-3-метилсульфонил-4-пентилбензамид,
-со сложным метилэфиром 2-пропил-3-метилсульфонил-4-(2- пентил)-бензойной кислоты, N-диаминометилен-2-пропил-3-метилсульфонил-4-(2-пентил)бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-3-метилсульфонил-4- гексилбензойной кислоты: N -диаминометилен-2-пропил-3-метилсульфонил-4-гексилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-3-метилсульфонил-4-(3- пентил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-3-метилсульфонил-4(3-пентил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-3-метилсульфонил-4 (2-гексил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-3- метилсульфонил-4-(2-гексил) бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-3-метилсульфонил-4-3- (гексил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-3- метилсульфонил-4-(3-гексил) бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-3-метилсульфонил-4- циклопропилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-3- метилсульфонил-4-циклопропилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-3-метилсульфонил-4- циклопентилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-3- метилсульфонил-4-циклопентилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-3-метилсульфонил-4- циклогексилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-3- метилсульфонил-4-циклогексилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-3-метилсульфонил-4- (2-метил-циклопентил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен- 2-пропил-3-метилсульфонил-4-(2-метилциклопентил) бензамид;
- со сложным метилэфиром 2-пентил-3-метилсульфонил-4- (4-метил-циклогексил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2- пропил-3-метилсульфонил-4-(4-метилциклогексил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фторметил-3-метилсульфонил- 4-метилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фторметил-3- метилсульфонил-4-диметилбензамид;
- со сложным метилэфиром 2-дифторметил-3-метилсульфонил- 4-этилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-дифторметил-3- метилсульфонил-4-этилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-бром-3-метилсульфонил-4- пропилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-3- метилсульфонил-4-пропилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-хлор-3-метилсульфонил-4- бутилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-хлор-метилсульфонил-4- бутилбензамид,
со сложным метилэфиром 2-бром-3-метилсульфонил-4-(2- бутил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-3-метилсульфонил-4- (2- бутил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фторметил-3-метилсульфонил- 4-пентилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2- трифторметил-3-метилсульфонил-4-пентилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фторметил-3-метилсульфонил- 4-(2-пентил)-бензойной кислоты: N-диамннометилен-2-фтор- метил-3-метилсульфонил-4-(2-пентил)- бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-бром-3-метилсульфонил-4-(3- пентилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-3- метилсульфонил-4-(3-пентил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-хлор-3-метилсульфонил-4-гексилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-хлор-3-метил-сульфонил-4- гексилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-дифторметил-3-метилсульфонил-4- (2-гексил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-дифторметил-3- метилсульфонил-4-(2-гексил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-бром-3-метилсульфонил-4-(3-гексил)- бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-3-метилсульфонил-4-(3-гексил) бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-бром-3-метилсульфонил-4-циклопропилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-3-метилсульфонил-4-циклопропилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-бром-3-метилсульфонил-4-циклопентилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-3-метилсульфонил-4-циклопентилбензамид,
со сложным метилэфиром 2-бром-3-метилсульфонил-4-циклогексилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-3-метилсульфонил-4-циклогексилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-бром-3-метилсульфонил-4-(2-метил- циклопентил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-3- метилсульфонил-4-(2-метилциклопентил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-бром-3-метилсульфонил-4-(4- метилциклогексил) бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром- 3-метилсульфонил-4-(4-метилциклогексил) бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-циан-3-метилсульфонил-4-этилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-циан-3-метилсульфонил-4-этилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-циан-3-метилсульфонил-4-метилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-циан-3-метилсульфонил-4- метилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-циано-3-метилсульфонил-4-изопропилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-циан-3-метилсульфонил-4-изопропилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-циан-3-метилсульфонил-4-пропилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-циан-3-метил-сульфонил-4- пропилбензамид;
-со сложным метилэфиром 2-нитро-3-метилсульфонил-4-бутилбензойной кислоты N-диаминометилен-2-нитро-3-метилсульфонил- 4-бутилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этинил-3-метилсульфонил-4-(2- бутил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этинил-3-метилсульфонил-4-(2-бутил)-бензамид;
- со сложным метилэфиром 2-этинил-3-метилсульфонил-4-пентилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этинил-3-метилсульфонил- 4-пентилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-циан-3-метилсульфонил-4-(2-пентил)- бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-циан-3-метилсульфонил-4-(2-пентил)- бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-3-метилсульфонил-4-метилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-3-метилсульфонил-4- метилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-3-метилсульфонил-4-этилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-3-метилсульфонил-4- этилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-3-метилсульфонил-4- изопропилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-3- метилсульфонил-4-изопропилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-3-метилсульфонил-4-пропилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-3-метил- сульфонил-4-пропилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-3-метилсульфонил-4-бутилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-3-метилсульфонил- 4-бутилбензамид,
- со сложны метилэфиром 2-фтор-3-метилсульфонил-4-(2-бутил)- бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-3-метил-сульфонил- 4-(2-бутил) бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-3-метилсульфонил-4-пентилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-3-метилсульфонил- 4-пентилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-3-метилсульфонил-4-(2-пентил)- бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-3-метилсульфонил- 4-(2-пентил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-3-метилсульфонил-4-(3-пентил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-3-метил-сульфонил-4-(3-пентил)- бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-3-метилсульфонил-4-гексилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-3-метилсульфонил- 4-гексилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-3-метилсульфонил-4-(2-гексил)- бензойной кислоты: N-диаминометилен-3-фтор-3-метилсульфонил- 4-(2-гексил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-3-метилсульфонил-4-(3- гексил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-3-метил- сульфонил-4-(3-гексил)бензамид,
-со сложным метилэфиром 2-фтор-3-метилсульфонил-4-циклопропилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-3-метилсульфонил-4-циклопропилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-3-метилсульфонил-4-циклогексилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-3- метилсульфонил-4-циклогексилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-3-метилсульфонил-4-(2-метилциклопентил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фтор-3-метилсульфонил-4-(2-метилциклопентил)- бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-фтор-3-метилсульфонил-4-(4- метилциклогексил)-бензойной кислоты; N-диаминометилен-2-фтор-3- метилсульфонил-4-(4-метилциклогексил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-нитро-3-метилсульфонил-4-(3-пентил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-нитро-3-метилсульфонил-4-(3- пентил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этинил-3-метилсульфонил-4-гексилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этинил-3-метилсульфонил- 4-гексилбензамид;
- со сложным метилэфиром 2-циан-3-метилсульфонил-4-(2- гексил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-циан-3-метилсульфонил-4-(2-гексил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пентафторэтил-3-метилсульфонил- 4-(3-гексил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2- пентафторэтил-3-метилсульфонил-4-(3-гексил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-циан-3-метилсульфонил-4- циклопропилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-циан-3- метилсульфонил-4-циклопропилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этинил-3-метилсульфонил-4- циклопентилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этинил-3-метилсульфонил-4-циклопентилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-циан-3-метилсульфонил-4-циклогексилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-циан-3-метилсульфонил-4-циклогексилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-нитро-3-метилсульфонил-4-(2- метилциклопентил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2- нитро-3-метилсульфонил-4-(2-метилциклопентил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пентафторэтил-3-метилсульфонил-4-(4-метилциклогексил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пентафторэтил-3-метилсульфонил-4- (4-метилциклогексил)-бензамид;
- со сложным метилэфиром 2-пентафторэтил-3-метилсульфонил-4- пропилбензойной кислоты: N-диаминометилен-3-метилсульфонил-4- пропилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-3-метилсульфонил-4-метилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метоксии-3- метилсульфонил-4-метилбензамид;
- со сложным метилэфиром 2-метокси-3-метилсульфонил-4- изопропилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-3-метилсульфонил-4-изопропилбензамид;
- со сложным метилэфиром 2-метокси-3-метилсульфонил-4-этилбензойной кислоты: N -диаминометилен-2-метокси-3-метилсульфонил-4-этилбензамид,
- со сложным метилэфиром -2-метокси-3-метилсульфонил-4-бутилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-3-метилсульфонил-4-бутилбензамид;
- со сложным метилэфиром 2-метокси-3-метилсульфонил-4-(2- бутил)-бензойной кислоты N-диаминометилен-2-метокси-3- метилсульфонил-4-(2-бутил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-3-метилсульфонил-4-пентилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-3-метилсульфонил-4- пентилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-3-метилсульфонил-4-(2- пентил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-3- метилсульфонил-4-(2-пентил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-3-метилсульфонил-4-(3- пентил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси- 3-метилсульфонил-4-(3-пентил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-3-метилсульфонил-4- гексилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-3- метилсульфонил-4-гексилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-3-метилсульфонил-4-(2- гексил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-3- метилсульфонил-4-(2-гексил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-3-метилсульфонил-4-(3- гексил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-3 - метилсульфонил-4-(3-гексил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-3-метилсульфонил-4- циклопропилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-3- метилсульфонил-4-циклопропилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-3-метилсульфонил-4-пентилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-3-метилсульфонил-4-циклопентилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-3-метилсульфонил-4- циклогексилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-3-метилсульфонил- 4- циклогексилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-3-метилcульфонил-4-(2- метилциклопентил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2- метокси-3-метилсульфонил-4-(2-метилциклопентил)-бензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-3-метилcульфонил-4-(4- метилциклогексил)-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокcи- 3-метилсульфонил-4-(4-метилциклогексил)-бензамид.

Пример 6. К суспензии 1 г N-диаминометилен-2-метокси-3-метил-4-бром-5- метилсульфонилбензамида (полученного взаимодействием 2-метокси- 3-метил-4-бром-5-метилсульфонилбензоилхлорида с гуанидином в присутствии триэтиламина) в 70 мл THF последовательно добавляют 100 мг Pd (II) [1,1'-бис-(дифенил-фосфин)-ферроцен] -хлорида, 100 мг Cul, а также 10 эквивалентов циклопентил-цинкхлорида, растворенного в 10 мл THF, и перемешивают эту смесь в продолжение 20 часов при работающей мешалке при комнатной температуре. Затем после фильтрации, удаления растворителя и обычной обработки получают N-диаминометилен-2-метокси-3-метил-4-циклопентил-5- метилсульфонилбензамид. Из него после обработки разбавленным водным раствором соляной кислоты и высушивания замораживанием получают соответствующий гидрохлорид.

Пример 7. По аналогии с примером 1 получают взаимодействием 1,0 г сложного метилэфира 2-этил-3-амино-сульфонил-4-метилбензойной кислоты (полученного взаимодействием сложного метилэфира 2-этил- 3-аминосульфонил-4-бромбензойной кислоты с метилцинкхлоридом в присутствии бис-(трифенилфосфин)-палладий (II)-хлорида) с 0,9 г гуанидинхлорида N-диаминометилен-2-этил-3-аминосульфонил-4-метилбензамид,
Аналогичным образом получают:
- из сложного метилэфира 2-метил-3-аминосульфонил-4-изопропилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-3- аминосульфонил-4- изопропилбензамид,
- из сложного метилэфира 2-этил-3-аминосульфонил-4-метилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-3-аминосульфонил-4-метилбензамид;
-из сложного метилэфира 2-циан-3-аминосульфонил-4-метилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-циан-3-аминосульфонил-4- метилбензамид,
- из сложного метилэфира 2-этил-3-аминосульфонилпропилбензойной кислоты: N-диаминометилен-этил-3-аминосульфонил-4- пропилбензамид,
- из сложного метилэфира 2-бром-3-аминосульфонил-4-этилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-3-аминосульфонил-4-этилбензамид,
- из сложного метилэфира 2-дифторметил-3-аминосульфонил-4- метилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-дифторметил- 3-аминосульфонил-4-этилбензамид,
-из слойного метилэфира 2-дифторметил-3-аминосульфонил-4- метилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фторметил-3- аминосульфонил-4-метилбензамид.

Пример 8. По аналогии с примером 1 получают N -диаминометилен-2-метил-4-этил-5-аминосульфонилбензамид путем взаимодействия 1,8 г сложного метилэфира 2-метил-4-этил-5-аминосульфонилбензойной кислоты (получение: взаимодействием 3-аминосульфонид-4-бром-6-метилбензойной кислоты с этил-цинкхлоридом) с 1,5 г гуанидина в метаноле.

Аналогично путем взаимодействия гуанидина получают:
- со сложным метилэфиром 2-этил-4-изопропил-5-амино- сульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4- изопропил-5-аминосульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пропил-4-метил-5-аминосульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-метил-5- аминосульфонилбензамид,
со сложным метилэфиром 2-изопропил-4-метил-5-амино- сульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-изопропил-4- метил-5-аминосульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-бутил-4-метил-5-аминосульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бутил-4-метил-5- аминосульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-бут-2-ил-4-метил-5-аминосульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бут-2-ил-4-метил-5- аминосульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-4-пропил-5-аминосульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-пропил-5- аминосульфонилбензамид,
- со сложным метилзфиром 2-пропил-4-этил-5-аминосульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-этил- 5-аминосульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-изопропил-4-этил-5-аминосульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-изопропил-4-этил-5-аминосульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-бутил-4-этил-5-аминосульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бутил-4-этил-5-аминосульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-(2-бутил-4-этил-5-аминосульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бут-2-ил-4-этил-5-аминосульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этил-4-метил-5-аминосульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-метил-5- аминосульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-хлор-4-метил-5-аминосульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-хлор-4-метил-5- аминосульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-бром-4-метил-5-аминосульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-4-метил-5-аминосульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром-2-фторметил-4-метил-5-аминосульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фторметил-4-метил-5-аминосульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-трифторметил-4-метил-5-аминосульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2- трифторметил-4-метил-5-аминосульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-пентафтopэтил-4-метил-5- аминосульфонилбензойной кислоты: N -диаминометилен-2-пентафторэтил -5-аминосульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-метокси-4-метил-5-аминосульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метокси-4-метил-5- аминосульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-циан-4-метил-5-аминосульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-циан-4-метил-5- аминосульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-нитро-4-метил-5-аминосульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-нитро-4-метил-5- аминосульфонилбензамид,
- со сложным метилэфиром 2-этинил-4-метил-5-аминосульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этинил-4-метил-5- аминосульфонилбензамид.

Нижеприведенные примеры относятся к фармацевтическим композициям.

Пример A: инъекционные ампулы
Раствор 100 г активного вещества формулы I и 5 г динатрийгидрогенфосфата смешивают с 3 л дважды дистиллированной воды, добавлением 2 н. раствора соляной кислоты устанавливают pH 6,5, стерильно фильтруют раствор и заполняют в ампулы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно запаивают. Каждая ампула содержит 5 г активного вещества.

Пример B: суппозитории
Расплавляют смесь 20 г активного вещества формулы I со 100 г лецитила сои и 1400 г масла какао, разливают ее в формы и дают охладиться. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного вещества.

Пример C: раствор
Приготовляют раствор из 1 г активного вещества формулы I, 9,38 г NaH2PO4 2H2O, 28,48 и Na2HPO4 12H2O и 0,1 бензальконийхлорида в 940 мл дважды дистиллированной воды. Устанавливают pH 6,8, разбавляют раствор водой до объема 1 л и стерилизуют его обличением. Такой раствор может использоваться в качестве глазных капель.

Пример D: мазь
500 мг активного вещества формулы I смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях.

Пример E: таблетки
Смесь 1 кг активного вещества формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют обычным способом в таблетки таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного вещества.

Пример F: драже
Аналогично примеру E изготовляют таблетки, которые затем обычным способом покрывают слоем из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.

Пример G: капсулы
2 кг активного вещества формулы I обычным способом заполняют капсулы из твердого желатина в таких дозах, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного вещества.

Пример H: ампулы
Стерильно фильтруют раствор 1 кг активного вещества формулы I в 60 л дважды дистиллированной воды, раствор разливают по ампулам, лиофилизируют и стерильно запаивают ампулы. Каждая ампула содержит 10 мг активного вещества.

Вводят производные 4-алкилбензоилгуанидина.

Общая формула

Результаты, приведенные в таблице, четко характеризуют заявленные соединения, представленные как Na+/H+ антипорт-ингибиторы. Они ингибируют Na+/H+-антипорт и, следовательно, приемлемы для предотвращения заболеваний сердца и проявляют хороший кардиозащитный эффект. Результаты четко демонстрируют активность соединений для лечения аритмии, инфарктов и патологического гипоксического нарушения или ишемического нарушения.


Формула изобретения

1. Производные алкилбензоилгуанидинов общей формулы I

где R1 означает A или Hal;
Alk означает C1 - C8 алкил с разветвленной или неразветвленной цепью, C3 - C8-циклоалкил;
A означает C1 - C6-алкил;
Hal - F, Cl, Br или J,
а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Производные алкилбензоилгуанидинов по п.1, представляющие собой:
a) диаминометилен-2-метил-4-изопропил-5-метилсульфонилбензамид,
b) N-диаминометилен-2,4-диметил-5-метилсульфонилбензамид,
c) N-диаминометилен-2-бром-4-метил-5-метилсульфонилбензамид,
d) N-диаминометилен-2-этил-4-изопропил-5-метилсульфонилбензамид,
e) N-диаминометилен-2-этил-4-циклопептил-5-метилсульфонилбензамид.

3. Способ получения производных алкилбензоилгуанидинов формулы I, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II

где Alk и R1 имеют указанные в п.1, значения и Q означает Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH или другие реакционноспособные этерифицированные OH-группы или легко нуклеофильно замещенную отщепляемую группу, вступает во взаимодействие с гуанидином и/или соединение формулы I путем обработки с кислотой переводят в одну из его солей.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая аритмической активностью, содержащая активно действующее вещество и обычные добавки, отличающаяся тем, что в качестве активно действующего вещества содержит, по меньшей мере, одно соединение формулы I по п.1 и/или одну из его фармацевтически приемлемых солей в эффективном количестве.

5. Производные алкилбензоилгуанидинов общей формулы I по п.1, обладающие аритмической активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно цинковым солям моно- или дикарбоновых кислот, проявляющих противоязвенную активность гастрозащитного типа

Изобретение относится к новым производным гуанидина и к их фармацевтически приемлемым солям, применимым в качестве лекарственных средств

Изобретение относится к новым бензоилгуанидинам, обладающим биологической активностью

Изобретение относится к бензоилгуанидинам формулы I: где R(1) или R(2) обозначает амино-группу -NR(3)R(4), где R(3) и R(4) является одинаковыми или разными и обозначают H, C1-C6 алкил, или R(3) обозначает фенил (CH2)p "p", равным 0, -4
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано при комплексном лечении, сочетающем методы гомеопатии и традиционной медицины

Изобретение относится к водным растворам, применимым для перфузии и действующим в качестве кровезаменителей

Изобретение относится к животноводству и ветеринарии, в частности к новым антиоксидантам

Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии, и может быть использовано при лечении илеофеморального венозного тромбоза

Изобретение относится к обладающему клиническими преимуществами тригидрату метансульфонатной соли (1S, 2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в урологии при лечении хронических уретропростатитов различной этиологии
Изобретение относится к ветеринарной хирургии и может быть использовано для лечения отита наружного уха у собак
Изобретение относится к области ветеринарии

Изобретение относится к орто-замещенным производным алкилбензоилгуанидина формулы I R1 - означает A или Hal, Alk означает C1-C8-алкил с разветвленной или неразветвленной цепью C3-C8-циклоалкил, А означает C1-C6-алкил, Hal - F, Cl, Br или I, а также их фармацевтически приемлемые соли

Наверх