Дигидропиридиновые производные или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе

 

Дигидропиридиновые производные формулы /1/, где Het - группа α или β ; символом A обозначена прямая связь, -CH₂-, -CH₂-CH₂- или, когда Het - группа b , символом A может быть также обозначена группа -CH=CH-; R - атом водорода или галогена, алкил C₁-С₃ или алкоксигруппа C₁-C₃; одним из R³ и R⁴ обозначен алкил C₁-С₃, возможно омега-замещенный алкоксигруппой C₁-С₃, а другим независимо от первого - алкил C₁-С₃, возможно замещенный алкоксигруппой C₁-С₃ или группой /g/; R⁵ - водородный атом или алкил C₁-С₆, возможно замещенный группой -N/R^cR^d; один из R¹ и R² обозначает группу - OR', где R' - алкил C₁-С₆, возможно замещенный алкоксигруппой C₁-С₃ или цианогруппой, а другой независимо от первого обозначает a/ алкил C₁-С₃, b/ группу - OR', c/ группу /пси/ или d/ группу -OR^IV, где R^IV - водородный атом или заместитель, выбираемый из /I/, /II/, /III/ и /IV/, могут быть использованы в качестве агентов, усиливающих противоопухолевое действие. 4 с. и 4 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к имидазолиловым и пиридиловым производным фенилзамещенных 1,4-дигидропиридинов, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Основной целью изобретения является создание новых соединений формулы I где Het группа формулы ; A обозначает прямую связь или группу -CH₂-; R атом водорода; один из символов R₃ и R₄ C₁-С₃-алкил, а другой независимо от первого обозначает C₁-С₃-алкил, незамещенный или омега-замещенный C₁-С₃-алкоксигруппой, ω-амино(C₁-С₃)алкокси группой или фталимидо(C₁-С₃)-алкокси группой; R₅ водородный атом, C₁-С₃-алкил или w-морфолин-(C₁-С₃)-алкил; один из R₁ и R₂ обозначает C₁-С₄-алкокси, а другой независимо обозначает C₁-С₄-алкокси, C₁-С₃-алкил или 2-цианоэтокси; и их фармацевтически приемлемых солей, при условии, что:
А) в том случае, когда каждый из символов R₃ и R₄ обозначает незамещенный C₁-C₃-алкил, один из R₁ и R₂ обозначает C₁-C₄-алкокси, а другой обозначает C₁-C₄-алкокси или 2-циано этокси, тогда R₅ не означает водородный атом;
В) в том случае, когда А связь или -CH₂-группа, Het -1Н-имидазол-1-ил или пиридин-3-ил, один из R₁ и R₂ обозначает метокси, один из R₃ и R₄ обозначает метил или этил, а другой - метил, этил, метоксиметил или аминоэтоксиметил или этил, а другой метил, этил, метоксиметил или аминоэтоксиметил, а R водородный атом, тогда R₅ не обозначает водородный атом или метил;
С) в случае, когда А связь, Het представляет 3-(1Н- имидазол-1-ил), R - водородный атом, R₁ этоксигруппа, R₂ метоксигруппа, R₃ метил, R₄ представляет (2-фтилимидоэтокси)-метил, тогда R₅ не означает водородный атом.

Рамками изобретения охватываются также все возможные изомеры и стереоизомеры соединений формулы I и их смеси. Кроме того, рамками изобретения охватываются фармацевтически приемлемые биологические предшественники (известны также под названием предлекарства) соединений формулы I, т. е. соединения, формула которых отлична от формулы I, приведенной выше, но которые тем не менее при введении в организм человека подвергаются конверсии непосредственно или косвенно в процессе жизнедеятельности человека в соединения формулы I, а также их метаболиты.

Фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I являются в особенности кислые аддукты минеральных кислот, например азотной, соляной, бромистоводородной, серной, перхлорной и фосфорной кислот, или органических кислот, например уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, фумаровой кислот, метансульфокислоты и салициловой кислоты.

Рамками изобретения охватываются также соли соединений формулы I с фармацевтически приемлемыми основаниями, которые представляют собой либо неорганические основания, например гидраты окисей щелочных металлов, в особенности натрия и калия, или щелочноземельных металлов, в особенности кальция и магния, либо органические основания, например алкиламины, предпочтительнее триэтиламин, или основные аминокислоты, встречающиеся в природе, предпочтительнее аргинин, а также внутренние соли, т. е. цвиттерионы.

Алкильные группы могут быть с разветвленными или прямыми цепями.

Предпочтительными алкильными группами C₁-C₃ являются метильная, этильная и н-пропильная. Предпочтительная алкильная группа C₁-C₆ представляет собой алкильную группу C₁-C₄, в частности метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную или изобутильную. Предпочтительные алкокси-группы C₁-C₃ представляют собой метокси- и этоксигруппы, в особенности метоксигруппу.

Предпочтительной алкиленовой группой C₂-C₅ является этиленовая, 1,1'-диметилэтиленовая или 1,1'- или 2,2'-диметилпропиленовая группа.

В том случае, когда заместитель R не является водородным атомом, по предпочтительному варианту он должен находиться в орто-положении относительно углеродного атома фенильного кольца, у которого имеется 1,4-дигидропиридиновый заместитель. Типичным примером значения группы R^IV может служить группа
.

Типичными примерами группы R^IV могут служить радикалы следующих формул




Типичными примерами группы R^IV, могут служить радикалы следующих формул:



Предпочтительным значением символа R₅ является C₁-C₃-алкил.

Конкретными примерами предпочтительных соединений формулы I в соответствии с изобретением являются диэтиловый эфир 1,4-дигидро-1-(N-морфолиноэтил)-2,6-диметил-4-[3-(1Н-имидазол-1-ил)-фенил] -3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; диэтиловый эфир 1,4-дигидро-1-(N-морфолиноэтил)-2,6- диметил-4-[4-(1Н-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; диизобутиловый эфир 1,4-дигидро-1,2,6-триметил-4-[3-(пиридин-3-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; диэтиловый эфир 1,4-дигидро-1-(N-морфолиноэтил)-2,6-диметил-4-[3-(пиридин-3-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемые соли.

Дополнительной целью изобретения являются следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются новыми, охватываются общей химической формулой (см. Международную заявку на патент W0 90/06923) и в данном описании в качестве конкретных химических объектов не проиллюстрированы: диэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диэтил-4-[4-(1Н-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; диметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[4-(1Н-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты и этилизобутиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[4-(1Н-имидазол-1-ил)-фенил] -3,5-пиридиндиметилкарбоновой кислоты.

Новые соединения, предлагаемые в соответствии с изобретением, а именно соединения формулы I, определенные выше, и их соли, могут быть получены способом, при осуществлении которого предусматриваются
а) реакция соединения формулы

где значения R, A, Het, R₂ и R₃ определены выше, с соединением формулы

где значения R₁, R₄ и R₅ определены выше, или
b) реакция соединения формулы II с соединением формулы

где значения символов R₁ и R₄ определены выше, в присутствии аммониевой соли или гидрата окиси, в результате чего образуются предлагаемые соединения, где значения R, A, Het, R₁ R₄ определены выше, а R₅ водородный атом, или
с) реакция соединения формулы V

где значения R, A и Het определены выше, с соединением формулы III и соединением формулы IV совместно, или
d) реакция соединения формулы V с соединением формулы IV, где R₂ - группа -OR', как это определено выше, в присутствии соли или гидрата окиси аммония, в результате чего образуется предлагаемое соединение, где значения R, A, Het R₃ R₅ определены выше, а каждым из R₁ и R₂ обозначена группа -OR', где значения R' определены выше, причем значения R₁ равны значениям R₂, а значения R₃ равны значениям R₄, или
е) алкилирование предлагаемого соединения, где R₅ водородным атом, с получением соответствующего предлагаемого соединения, у которого R₅ алкил-C₁ C₆, незамещенный или замещенный в соответствии с определенным выше, или
f) конверсия предлагаемого соединения, у которого значения R_a и R_b определены выше, причем эти радикалы совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют фталимидную группу, в другое предлагаемое соединение, у которого R_a и R_b обозначают водородные атомы, и, если желательно, конверсия предлагаемого соединения в другое предлагаемое соединение и/или, если желательно, конверсия предлагаемого соединения в его фармацевтически приемлемую соль, и/или, если желательно, конверсия соли в свободное соединение, и/или, если желательно, разделение смеси изомеров предлагаемых соединений на индивидуальные изомеры.

Новые соединения, которые охватываются описанием к заявке на международный патент W0 90/06923, и их соли могут быть получены при осуществлении способа, согласно которому предусмотрены
а) реакция соединения формул IIa, IIb, IIc или IId

где Het 1H-имидазол-1-ил, с соединением формулы соответственно IIIa, IIIb, IIIc или IIId

или b) реакция соединения формул IIа, IIb, IIc или IId, где Het - 1H-имидазол-1-ил, с соединением формул соответственно IVa, IVb, IVc или IVd

в присутствии соли или гидрата окиси аммония или
с) реакция соединения формулы Vа

где Het 1H-имидазол-1-ил, с взятыми совместно соединениями формул IIIa и IVa, IIIb и IVb, IIIc и IVc или IIId и IVd или
d) реакция соединения формулы Vа, где Het 1H- имидазол-1-ил, с соединением формул IVа, IVb, IVc или IVd в присутствии соли или гидрата окиси аммония и, если желательно, конверсия соединения, полученного таким образом, в его фармацевтически приемлемую соль или, если желательно, конверсия соли в свободное соединение, и/или, если желательно, разделение смеси изомеров предлагаемых соединений на индивидуальные изомеры.

Реакции, которые описаны в разделах а), b), c) и d), можно проводить в соответствии с методами, которые известны в органической химии, в частности с теми, которые типичны для химии 1,4-дигидропиридинов (см. например, Ю. Эйзнер и Дж. Кутан. Chem. Rev. 72, 1, 1972; Д. М. Стаут и Э. И. Мейерс. Chem. Rev. 82, 223, 1982). Так, в частности, реакции, которые описаны в разделах а), b), c) и d), можно проводить в основном в соответствии с нижеследующей процедурой, включающей в себя, например, выдержку реагентов при температуре приблизительно 50 150^oC в среде инертного органического растворителя, такого как метанол, этанол, изопропанол, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, пиридин и их смеси. При осуществлении способов b) и d) гидрат окиси аммония можно использовать, например, в форме концентрированного водного раствора аммиака, тогда как в качестве аммониевой соли можно, в частности, использовать ацетат аммония.

Процесс алкилирования предлагаемого соединения, у которого R₅ - водородный атом, в соответствии с вариантом е) способа можно проводить реакцией с соответствующим возможно замещенным алкилгалогенидом C₁-C₆, предпочтительнее с иодидом, в присутствии сухой гидроокиси щелочного металла, предпочтительнее гидрата окиси калия, при комнатной температуре, в атмосфере инертного газа, например азота, в среде инертного растворителя, например диметилсульфоксида.

Конверсию предлагаемого соединения в другое предлагаемое соединение в соответствии с вышеприведенным вариантом f) способа можно проводить по одному из методов, которые известны в технике как методы удаления фталимидной группы. По предпочтительному варианту проводят реакцию фталимидного производного с метиламиновым раствором в воде или приемлемом диалкиловом простом эфире, например в диизопропиловом эфире, или с водным раствором гидразина, предпочтительнее при комнатной температуре. К дополнительным вариантам возможных конверсий предлагаемого соединения в другое соединение можно отнести, например, следующее: конверсия предлагаемого соединения, молекула которого содержит этерифицированную карбоксильную группу, в предлагаемое соединение, молекула которого содержит группу -CONR''R'', где значения символов R'' и R''', определены выше, в соответствии с известными методами. Так, например, конверсию этерифицированной карбоксильной группы в соответствующий амид можно проводить путем прямой реакции с аммиаком или соответствующим амином в среде приемлемого растворителя, например диэтилового эфира или бензола, или в среде избытка амина в качестве растворителя, при температуре, которая находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения.

Промежуточные реакционно-активные производные могут представлять собой активные сложные эфиры, например NO₂-фениловые эфиры или N-оксисукцинимидные эфиры, галоидангидриды кислот, предпочтительно хлорангидриды, смешанные ангидриды, например этоксикарбонил- или трет.- бутилкарбонилангидриды, или же реакционно-способные полупродукты, полученные по месту использования реакцией кислоты с дициклогексилкарбодиимидом или карбодиимидазолом. Проводят реакцию реакционно-способных полупродуктов, полученных в соответствии с обычными методами, в частности таких, которые обычно применяют в синтезе пептидов, с аммиаком или соответствующим амином в среде приемлемого растворителя или с избытком самого амина при температуре в предпочтительной интервале приблизительно от -10 до 50^oC.

Возможное получение соли предлагаемого соединения, а также конверсию соли в свободное соединение и разделение смеси изомеров на индивидуальные изомеры можно проводить обычными методами. Так, например, разделение смеси геометрических изомеров, например цис- и транс-изомеров, можно проводить фракционной кристаллизацией из соответствующего растворителя или хроматографической обработкой либо в хроматографической колонке, либо жидкостной хроматографией под высоким давлением.

Соединения формулы II можно получать реакцией соединения формулы V с соединением формулы IV в соответствии с хорошо известной процедурой реакции Кневенагеля (см. Г. Джонес. Org. Reaction, 15, 1967, с. 204 599). Совершенно очевидно, что значения символа R₁ и, соответственно, R₄ для соединения IV должны быть такими, которые желательны для R₂ и, соответственно, R₃ у соединения формулы II. Процесс предпочтительнее проводить реакцией соединений IV и V в присутствии подходящего основания, например диэтиламина или пиридина, в среде соответствующего растворителя, например этанола или бензола, при температуре, находящейся в интервале приблизительно от комнатной до точки кипения.

Соединения формул III и IV являются известными соединениями или теми, которые могут быть получены согласно обычным процедурам из известных соединений. Соединения формулы V также являются известными соединениями или теми, которые могут быть получены согласно известным методам из известных соединений, например, восстановлением соответствующих сложных алкиловых эфиров формулы
,
где значения R, A и Het определены выше, а R^VI алкил C₁-C₆. Реакцию восстановления можно проводить в присутствии соответствующего восстановителя, например диизобутилалюминийгидрида, в среде подходящего растворителя, например диэтилового эфира или тетрагидрофурана, при температуре в интервале приблизительно от -80^oC до комнатной температуры. По другому варианту соединения формулы V могут быть получены окислением соответствующего спирта формулы

где значения R, A и Het определены выше. Процесс окисления можно проводить в соответствии с хорошо известными процедурами конверсии первичного спирта в соответствующий альдегид (см. например, Дж. Марч. Advanced Organic Chemistry. 1985. Издательство "Дж. Уили пабл.", с. 1057-1060).

Кроме того, соединения формулы V, у которых А прямая связь, могут быть получены окислением соединений формулы

где значения символов R и Het определены выше. Процесс окисления можно проводить в соответствии с известной процедурой, например, с использованием хромового ангидрида в уксусном ангидриде. Соединения формул VI, VII, VIII представляют собой хорошо известные соединения или те, которые могут быть получены согласно известным процедурам (см. например, I. Med. Chem. 1981, 24, 1475; I. Med. Chem, 1981, 24, 1149; европейскую заявку на патент N 173172 А2). Так, в частности, соединения формул VI и VII, в которых Het - имидазолиловый радикал могут быть получены, например, реакцией имидазола или его соли, такой как натриевая соль, соответственно с соединением формулы IX или X

где значения R, A и R^VI определены выше, а X приемлемая отщепляемая группа, например такая, как подходящий атом галогена, предпочтительнее хлора или брома, тозиловая или мезиловая группа, в соответствии с экспериментальными процедурами, которые хорошо известны из химической литературы. Соединения IX и X являются известными соединениями.

Новые соединения формулы I и новые химические объекты, которые охватываются рамками заявки на международный патент WO 90/06923 и также составляют дополнительную цель изобретения, способны усиливать действие противоопухолевых агентов в борьбе против опухолевых клеток различного типа, включая и резистентные к действию многих лекарств клетки, вследствие чего их можно использовать в химиотерапии рака у млекопитающих, включая человека. Способность усиливать противоопухолевое действие была также обнаружена у имидазолиловых и пиридиловых производных (см. Заявку на международный патент WO 90/06923). Эти новые соединения в соответствии с изобретением и известные ранее (см. Заявку на международный патент WO 90/06923) в данном описании определены как "предлагаемые соединения", причем все они совместно отвечают формуле IA как это определено в данном описании.

Благодаря своей способности усиливать противоопухолевое действие предлагаемые соединения могут быть использованы в соответствии с методом комбинированного лечения антиопухолевыми средствами путем использования сочетаний противоопухолевых агентов в относительно низких дозах, что позволяет, таким образом, избежать серьезных побочных действий этих последних агентов в процессе клинического химиотерапевтического лечения. Таким образом, дополнительной целью изобретения является применение соединения формулы

где Het группа или
А прямая связь, -CH₂-, -CH₂-CH₂- или же, в случае, когда Het группа А может обозначать также группу -CH=CH-;
R атом водорода или галогена, алкил C₁ C₃ или алкоксирадикал C₁-C₃;
один из символов R³ и R⁴ обозначает алкил C₁-C₃, незамещенный или омега-замещенный алкоксигруппой C₁-C₃, а другой независимо от первого обозначает:
а) алкил C₁-C₃, незамещенный или омега-замещенный алкоксигруппой C₁-C₃, или
b) -(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-NR_aR_b, где каждый из m и n, которые могут быть как идентичными, так и различными, обозначает целое положительное число 1 3, а каждый из R_a и R_b, которые могут быть как идентичными, так и различными, обозначает водородный атом или алкил C₁-C₃, или же R_a и R_b совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют фталимидную группу;
R₅ водородный атом или алкил C₁-C₆, незамещенный или замещенный группой -N(R_cR_d), в которой каждый из R_c и R_d независимо от другого обозначен водородный атом или алкил C₁-C₄, или же совместно с азотным атомом, с которым они связаны, R_c и R_d образуют морфолиновую или пиперидиновую группу;
одним из R₁ и R₂ обозначена группа -OR', где R' - алкил-C₁-C₆, либо незамещенный, либо омега-замещенный цианогруппой или алоксигруппой C₁-C₃, а другим независимо от первого обозначает:
с) алкил C₁-C₃; или
d) группу -OR', как это определено выше, или
е) группу -NR''R''', где каждый из R'' и R''', которые могут быть как идентичными, так и различными, обозначает водородный атом или алкил C₁-С₃; или
f) группу -OR^IV, где R^IV водородный атом или заместитель, выбираемый из класса, который охватывает:
(I) -(CH₂)_m'-CH=CH-Rh, где m' целое положительное число 1 3, а Rh фенильная группа, либо незамещенная, либо замещенная одним-тремя заместителями, выбираемыми из алкилов C₁-C₃, алкоксирадикалов C₁-C₃ и атомов галогена;
(II) -O-NR^V-(CH₂)_n'-chr^V- Ph, где значения сочетания Ph определено выше; O алкиленовый радикал C₂-C₅; n 0, 1 или 2; а каждый из R^V независимо от другого обозначает водородный атом, алкил-C₁-C₃ или Ph, где значения сочетания Ph определены выше;
(III) -(CH₂)_m', , -(chr^V)_n'-Ph, где значения символов m', n', R^V и Ph определены выше; и

где p 2 или 3, а значения сочетания Ph определены выше,
или его фармацевтически приемлемой соли при приготовлении фармацевтической композиции, предназначенной для использования с целью усиления действия противоопухолевого агента.

Конкретные примеры предпочтительных соединений формулы IA охватывают следующие продукты: диэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[4-(1Н-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты; диэтиловый эфир 1,4-дигидро-1,2,6-триметил-4-[4-(1H-имидазол-1-ил)-фенил] -3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; диэтиловый эфир 1,4-дигидро-1-(N-морфолиноэтил)-2,6-диметил-4-[3-(1H-имидазол-1- ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; диэтиловый эфир 1,4-дигидро-1-(N-морфолиноэтил)-2,6-диметил-4-[4-(1H-имидазол-1-ил)-фенил] -3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; диэтиловый эфир 1,4-дигидро-1,2,6-триметил-4-[3-(пиридин-3-ил)-фенил] -3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; диизобутиловый эфир 1,4-дигидро-1,2,6-триметил-4-[3-(пиридин-3-ил)-фенил] 3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; диэтиловый эфир 1,4-дигидро-1,2,6-триметил-4-[4-(пиридин-3-ил)-фенил] -3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; диэтиловый эфир 1,4-дигидро-1-(N-морфолиноэтил)-2,6-диметил-4-[3-(пиридин-3-ил)-фенил] -3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; диэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диэтил-4-[4-(1H-имидазол-1-ил)-фенил] -3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; диметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[4-(1H-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; этилизобутиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[4-(1H-имидазол-1-ил)-фенил] -3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; диэтиловый эфир 1,4-дигидро-1,2,6-триметил-4-[3-(1H-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; 3-этил-5-метиловый эфир (±)-1,4-дигидро-2-[(2-фталимидоэтокси)-метил]-6-метил-4-[3-(1H-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; 3-этил-5-метиловый эфир (±)-1,4-дигидро-2-(метокси)-метил-6-метил-4-[3-(1H-имидазол-1-ил)-фенил] -3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; метиловый эфир (±)-1,4-дигидро-5-ацетил-2,6-диметил-4-[3-(1H-имидазол-1-ил)-фенил] -3-пиридиндикарбоновой кислоты; диэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[3-(1H-имидазол-1-ил)-фенил] -3,5-пиридиндикарбоновой кислоты с температурой плавления 202 204^oC; диэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[3-(1H-имидазол-1-илметил)-фенил] -3,5- пиридиндикарбоновой кислоты с температурой плавления 196 -199^oC; диметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[3-(1H- имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты с температурой плавления 212 217^oC; диэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[2-(1H-имидазол-1-ил)-фенил] -3,5- пиридиндикарбоновой кислоты с температурой плавления 208 210^oC; диэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диэтил-4-[3-(1H-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты с температурой плавления 171 172^oC; диэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[2-(1H-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты с температурой плавления 208 210^oC; диэтиловый эфир, 4-дигидро-2,6-диэтил-4-[3-(1H-имидазол-1-ил)-фенил] -3,5-пиридиндикарбоновой кислоты с температурой плавления 171 172^oC; этилметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[3-(1H-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты с температурой плавления 197 200^oC; 2-цианоэтилэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[3-1H-имидазол-1-ил)-фенил] -3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

Данные элементарного анализа для C₂₃H₂₄N₄O₄.

Вычислено, С 65,70, Н 5,75, N 13,32.

Найдено, С 65,38, Н 5,73, N 13,15.

ЯМР-спектрограмма [DMCO-d₆, δ, ч./1000000 ч. 1,10 (3H, т. CH₂CH₃); 2,28 (6H, c.C-CH₃); 2,58 (2H, т. COOCH₂CH₂CN); 4,01 (2H, к. CH₂CH₃); 4,05 (2H, т. COOCH₂CH₂CN); 4,93 (1H, c. CH в 4-м положении дигидропиридина); 7,05 7,6 (6H, м. фенильный + CH=CH-имидазоловый протоны); 8,09 (1H, д. д. N-CH-N-); 8,88 (1H, c. NH).

Этил-2-[метил-(фенилметил)-амино] -этиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[3-(1H-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

Данные элементарного анализа для C₃₀H₃₄N₄O₄.

Вычислено, C 70,02, H 6,66, N 10,89.

Найдено, C 69,17, H 6,72, N 10,72.

Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ/метанол в соотношении 95/5, R_f 0,34.

ЯМР-спектрограмма [CDCl₃, s, ч. /1000000 ч. 1,22 (3Н, т. CO₂CH₂CH₃); 2,20 [3Н, с. N(CH₃)(CH₂Ph)] 2,37 (6H, с. 2C-CH₃); 2,69 [2H, т. CH₂N(CH₃)(CH₂Ph)] 3,50 [2H, с. N(CH₃)(CH₂Ph)] 4,11 (2H, к. CO₂CH₂CH₃); 4,21 (2H, т. CO₂CH₂CH₂-); 5,11 (1H, с. CH в 4-м положении дигидропиридина); 5,89 (1H, с. NH); 7,10 7,40 (11H, м. CH в 2-, 4-, 5- и 6-м положениях фенильного кольца, CH в 4- и 5-м положениях имидазола и фенильные водородные атомы эфирной группы); 7,78 (1H, д. д. CH во 2-м положении имидазола).

Масс-спектрограмма: m/z 514 M⁺.

Моногидрат этилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[3-(1H-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

Температура плавления 117 121^oC (с разложением).

Диэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[3-(3-пиридил)-фенил] -3,5-пиридиндикарбоновой кислоты с температурой плавления 183 186^oC; диизобутиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[3-(3-пиридил)-фенил]-3,5-пиридинкарбоновой кислоты с температурой плавления 97 98^oC; этил-2-[метил-(фенилметил)-амино] -этиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[3-(3-пиридил)-фенил]-3,5-пиридинкарбоновой кислоты в виде маслоподобного продукта.

Данные элементарного анализа для C₃₂H₃₅N₃O₄.

Вычислено, C 73,12, H 6,71, N 7,99.

Найдено, C 71,90, H 6,85, N 7,75.

Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ/метанол в соотношении 95/5; R_f 0,5.

ЯМР-спектрограмма [CDCl₃, s, ч./1000000 ч. 1,21 (3Н, т. CH₂CH₃); 2,16 [3Н, с. N(CH₃)(CH₂Ph)] 2,35 (6H, с.C-CH₃); 2,64 [2H, т. CH₂N(CH₃)(CH₂Ph)] 3,45 [2H, с. N(CH₃)(CH₂Ph)] 4,12 (2H, к. COОCH₂CH₃) и их фармацевтические приемлемые соли.

Еще одной целью изобретения является способ комбинированного лечения рака у млекопитающих, включая человека, которые нуждаются в таком лечении, причем при осуществлении указанного способа предусмотрено введение в организм:
1) соединения формулы IА или его фармацевтически приемлемой соли и
2) противоопухолевого агента в количествах и в течение близкого интервала времени, которые оказываются достаточными для эффекта терапевтически полезного взаимодействия.

Целью изобретения является также создание продуктов, включающих в себя соединение формулы IА или его фармацевтически приемлемую соль и противоопухолевый агент в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования в противораковой терапии.

Термин "противораковый агент" служит для обозначения как индивидуального противоопухолевого лекарства, так и "коктейля", т. е. смеси таких лекарственных веществ, в соответствии с клинической практикой. Противоопухолевые агенты, которые могут быть использованы в сочетании с предлагаемым соединением или по другому варианту могут быть введены в организм в соответствии с методом комбинированного лечения, представляют собой доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, этопозид, флуороурацил, мефалан, циклофосфамид, блеомицин, винбластин и митомицин или смеси двух или большего числа таких средств.

Таким образом, предлагаемые соединения могут быть использованы для лечения рака с целью улучшения этого лечения. Их можно вводить в организм пациента, страдающего раком, который поддается лечению противоопухолевым агентом, например таким как антрациклингликозид, в частности доксорубицином, дауномицином, эпирубицином или идарубицином, как это указано выше, совместно с этим противоопухолевым агентом. Предлагаемое соединение и противоопухолевый агент, в частности антрациклингликозид, можно вводить с целью улучшения состояния пациента, страдающего лейкемией, в частности миелобластной лейкемией, лимфомой, саркомой, нейробластомой, опухолью Вильма или злокачественным новообразованием в мочевом пузыре, молочной железе, легком или щитовидной железе.

Усиление противоопухолевого действия предлагаемыми соединениями подтверждается, например, тем фактом, что они способны ослаблять резистентность к воздействию доксорубицина, как это проиллюстрировано ниже.

Материалы и методы.

Клетки и условия культивирования.

Клетки Lovo и Lovo/DX (клетки аденокарциномы толстой кишки человека соответственно линий, чувствительных и резистентных к доксорубицину) выдержали при температуре 37^oC в увлажненной атмосфере с 5-ным содержанием углекислого газа. В качестве питательной среды использовали материал F12 Хема, в который добавили 10 плодной сыворотки теленка, 1 витаминов (витаминовый раствор ВМЕ 100 Х) и 1 глутамина (200 мМ). Клетки обеих линий подвергались циклу прохождения дважды в неделю.

Лекарства.

Доксорубицин фирмы "Фармиталиа Карло эрба" растворяли в стерильной воде и спектрофотометрическим путем определяли концентрацию растворов. Растворы предлагаемых соединений в этаноле готовили непосредственно перед применением. Этанол в максимальной конечной концентрации для использования 1 не оказывал никакого заметного действия на быстрое разрастание клеток.

Цитотоксическая оценка.

Для определения ингибирующей колонию эффективности как индивидуальных лекарств, так и их сочетаний, применяли метод пластинчатого посева отдельных изолированных клеток. Концентрацию экспоненциально растущих клеток Lovo и Lovo/DX доводили до 300 клеток/мл, после чего производили посев в 36-миллиметровых чашках Петри (по 2 мл/чашку). По истечению 48 ч инкубирования отбирали среду и добавляли в нее индивидуально предлагаемые соединения, индивидуально доксорубицин или растворы сочетаний обоих соединений. Продолжительность обработки лекарствами составляла 4 ч, после чего клетки промывали физиологическим раствором, добавляли свежей питательной среды, а затем чашки инкубировали в течение 7 дней. Численность выживших клеток определяли как процентную долю в обработанных образцах относительно необработанных образцов. Для сочетания предлагаемых соединений с доксорубицином численностью выживших колоний подсчитывали в сравнении с численностью выживших колоний в образцах, которые были обработаны только предлагаемыми соединениями.

Результаты.

Предлагаемые соединения были подвергнуты испытаниям на клетках Lovo и Lovo/DX в соответствии с вышеизложенным (см. раздел "Материалы и методы").

В таблице представлен эффект типичных предлагаемых соединений на цитотоксичность доксорубицина в отношении клеток Lovo и Lovo/DX в сравнении со средством Нифедипин (Великобритания, 1173862), который обладает весьма схожей химической структурой. В максимально использованной концентрации соединения, когда их использовали индивидуально, не оказывали никакого цитотоксического действия ни на клетки Lovo, ни на клетки Lovo/DX. В случае испытаний в сочетании с доксорубицином все предлагаемые соединения повышают цитотоксичность последнего в отношении только клеток Lovo/DX, снижая их показатель резистентности с 49,1 (только один доксорубицин) до менее 3,2 (предлагаемые соединения + доксорубицин). В отношении клеток Lovo цитотоксическое действие как индивидуально доксорубицина, так и его сочетания с испытываемыми соединениями, оказывается тем же самым (ИК₅₀ примерно 100 нг/мл).

Пояснения к таблице:
FCE 24265 диэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4- [3-(1H-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

FCE 26341 3-этил-5-метиловый эфир (±)-1,4-дигидро-2-метоксиметил-6-метил-4-[3-(1H-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

FCE 26262 диэтиловый эфир 1,4-дигидро-1,2,6-триметил- 4-[3-(1H-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

FCE 26224 диизобутиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[3-(пиридин-3-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

FCE 27335 диэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[4-(1H-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

FCE 26332 3-этил-5-метиловый эфир 1,4-дигидро-2-[(2-фталимидоэтокси)-метил]-6-метил-4-[3-(1H-имидазол-1-ил/-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

Токсичность предлагаемых соединений ничтожно низка, вследствие чего их безопасно использовать в терапевтическом лечении. Мышам, которым не давали пищи в течение 9 ч, перорально водили единственными порциями возрастающие дозы предлагаемых соединений, после чего животных возвращали в вольеры и нормально кормили. Так, например, ориентировочная острая токсичность (LD₅₀) для соединения FCE 24265, которую определяли на седьмой день после введения в организм, превышала 800 мг/кг. Учитывая низкую токсичность предлагаемых соединений, их безопасно применять в медицинских целях.

Режим терапевтического лечения при различных клинических синдромах следует адаптировать к типу патологии, которая наблюдается, и, как обычно, к пути введения в организм, к форме вводимого в организм соединения, а также к возрасту, весу и состоянию конкретного пациента. Доза предлагаемых соединений, например диэтилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[3-(1H-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты и диэтилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[3-(3-пиридил)-фенил] -3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, при их пероральном введении в организм взрослых людей может находится в интервале приблизительно 5 500 мг на порцию по 1 3 раза в день. Совершенно очевидно, что дозировки можно подбирать для достижения оптимальных терапевтических результатов.

Как уже сказано, выше рамками изобретения охватывачены также фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями (основами) или разбавителями.

Дополнительной целью изобретения является создание фармацевтической композиции, которая включает в себя приемлемый носитель и/или разбавитель и в качестве активнодействующей основы соединение, выбираемое из диэтилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диэтил-4-[4-(1H-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, диметилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[4-(1H-имидазол-1-ил)-фенил] -3,5-пиридиндикарбоновой кислоты и этилизобутилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[4-(1H-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей. Природа фармацевтической композиции зависит, что совершенно очевидно, от желаемого пути ее введения в организм. Такие композиции могут быть приготовлены обычным путем с использованием обычных компонентов. Так, например, предлагаемые соединения можно вводить в организм в форме водных или масляных растворов или суспензий, таблеток, пилюль, капсул, сиропов, капель или суппозиториев. Так, например, для перорального введения в организм фармацевтические композиции, содержащие предлагаемые соединения, по предпочтительным вариантам должны представлять собой таблетки или пилюли с сахарным или пленочным покрытием или капсулы, которые содержат активнодействующее вещество совместно с разбавителями, в частности с такими как лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, смазочными материалами, например двуокисью кремния, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния или кальция и/или полиэтиленгликолями, или же они также могут включать в себя связующие материалы, например крахмалы, желатину, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, аравийскую камедь, трагакант, поливинилпирролидон, агенты, придающие рассыпчатость, в частности крахмалы, альгиновую кислоту, альгинаты, натрийгликолят крахмала, газовыделяющие смеси, красители, подслащивающие агенты, смачивающие агенты, в частности лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты, а также, как правило, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, которые вводят в состав фармацевтических препаратов.

Указанные фармацевтические препараты могут быть изготовлены известным путем, например смешением, гранулированием, таблетированием, нанесением сахарного или пленочного покрытия. Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой, например, сиропы, эмульсии и суспензии. Сиропы в качестве носителя могут включать в себя, например, сахарозу или сочетание сахарозы с глицерином и/или маннитом и/или сорбитом. Суспензии и эмульсии в качестве носителя могут содержать, например, природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.

Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут совместно с активнодействующим веществом содержать фармацевтически приемлемый носитель, например стерилизованную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, в частности пропиленгликоль, и, если желательно, приемлемое количество лидокаингидрохлорида.

Растворы для внутривенных инъекций и вливаний в качестве носителя могут включать в себя, например, стерилизованную воду, или же, предпочтительнее, они могут быть приготовлены в форме стерильных водных изотонических солевых растворов.

Суппозитории совместно с активнодействующим веществом могут содержать фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, в качестве поверхностно-активного вещества или лецитин.

В данном описании сокращения Оме, OEt, OiPr, Et₂O, AcOH обозначают соответственно метокси, этокси, изопропокси, диэтиловый эфир, уксусную кислоту.

Пример 1.

Смесь 0,910 г (5,29 ммоль) 3-(1H-имидазол-1-ил)-бензальдегида, 1,69 г (5,29 ммоль) этил-4-(2-фталимидоэтокси)-ацетоацетата и 0,628 г (5,29 ммоль) метил-3-аминокротоната в 30 мл диизопропилового спирта кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрируют, разбавляют водой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Маслоподобный остаток очищают в силикагелевой колонке с подвижной средой (хлорофором с метанолом в соотношении 98 2), получая в виде желтой массы 2 г (66-ный выход) маслоподобного продукта. После перекристаллизации из метанола получают 1 г бледно-желтого твердого вещества, которое соответствует 3-этил-5-метиловому эфиру (±)-14-дигидро-2-[(2-фталимидоэтокси)-метил]-6-метил-4-[3-(1Н-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

Температура плавления 168 172^oC.

Данные элементарного анализа для C₃₁H₃₀N₄O₇.

Вычислено, C 65,25, H 5,30, N 9,82.

Найдено, C 64,87, H 5,31, N 9,93.

Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ с метанолом в соотношении 97 3; R_f 0,4.

¹H-ЯМР-спектрограмма [DMCO d₆, s, ч. /1000000 ч. 1,09 (3Н, т. COOCH₂CH₃); 2,23 (3H, c.C-CH₃); 3,54 (3H, с. COOCH₃); 3,60 3,85 (4H, м. -OCH₂CH₂N= ); 3,95 (2H, м. COOCH₂CH₃); 4,50 4,67 (2H, 2 д.C-OCH₂-); 4,89 (1H, с. CH в 4-м положении дигидропиридина); 7,0 8,1 (11H, м. фенильные кольца + имидазоловые кольца); 8,40 (1H, с. NH).

Масс-спектрограмма m/z: 570 (6, M⁺); 539 (2); 441 (7); 427 (100); 379 (4); 208 (41); 174 (57); 144 (11).

В соответствии с аналогичной процедурой могут быть получены следующие соединения: 3-этил-5-метиловый эфир (±)-1,4-дигидро-2-(метокси)-метил-6-метил-4-[3-(1H-имидазол-1-ил)-фенил] -3,5-пиридинкарбоновой кислоты с температурой плавления 153 154^oC.

Данные элементарного анализа для C₂₂H₂₅N₃O₅.

Вычислено, C 64,22, H 6,12, N 10,21.

Найдено, C 63,75, H 6,03, N 10,00.

Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ с метанолом в соотношении 98 2; R_f 0,30.

¹H-ЯМР-спектрограмма [CDCl₃, s, ч./1000000 ч. 1,21 (3Н, т. COOCH₂CH₂); 2,38 (3H, c.C-CH₃); 3,47 (3H, с. -CH₂OCH₃); 3,65 (3H, с. COOCH₃); 4,1 (2H, м. COOCH₂CH₃); 4,58, 4,70 (2H, 2 д. -CH₂OCH₃); 5,05 (1H, с. CH в 4-м положении дигидропиридина); 7,08 (1H, бс. NH); 7,1 7,35 (6H, м. фенильное кольцо + CH в 4-м и 5-м положениях имидазола); 7,79 (1H, с. -N=CH-N=).

Масс-спектрограмма m/z: 411 (10, M⁺); 366 (4); 282 (5); 268 (100); 222 (15); 208 (51); 144 (24).

Метиловый эфир (±)-1,4-дигидро-5-ацетил-2,6-диметил-4- [3-(1H-имидазол-1-ил)-фенил]-3-пиридинкарбоновой кислоты с температурой плавления 226^oC.

Данные элементарного анализа для C₂₀H₂₁N₃O₃.

Вычислено, C 68,36, H 6,02, N 11,96.

Найдено, C 67,76, H 6,04, N 11,74.

Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ с метанолом в соотношении 96 4; R_f 0,30.

¹H-ЯМР-спектрограмма [CDCl₃, s, ч./1000000 ч. 2,19, 2,31, 2,37 (9Н, 3 с. COOH₃ + 2C-CH₃); 3,72 (3H, с. COOCH₃); 5,11 (1H, c. CH в 4-м положении дигидропиридина); 6,15 (1H, бс. NH); 7,1 7,4 (6H, м. фенильное кольцо + CH в 4-м положениях имидазола); 7,79 (1H, бс. -N=CH-N=).

Пример 2. Диэтиловый эфир 1,4-дигидро-1,2,6-триметил-4-[3-(1H-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

К 0,144 г (0,0026 моль) тонкоизмельченного порошкообразного гидрата окиси калия в 15 мл ДМСО добавляют 0,26 г (0,0066 моль) диэтилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[3-(1H-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре в токе азота. Затем в смесь добавляют 0,187 г (0,00131 моль) метилиодида. По истечении 2 ч перемешивания реакционную смесь выливают в воду и подвергают экстракционной обработке этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток очищают в силикагелевой колонке с подвижной фазой (элюент хлороформ с метанолом в концентрации от 1 до 2), в результате чего получают 0,13 г (48-ный выход) чистого продукта.

Данные элементарного анализа для C₂₃H₂₇N₃O₄.

Вычислено, C 67,46, H 6,65, N 10,24.

Найдено, C 66,10, H 6,62, N 9,83.

Тонкослойная хроматография элюент хлороформ с метанолом в соотношении 95 5; R_f 0,35.

¹H-ЯМР-спектрограмма [CDCl₃, s, ч./1000000 ч. 1,27 (6H, т. 2 COOH₂CH₃); 2,49 (6H, c. 2C-CH₃); 3,21 (3H, c.N-CH₃); 4,19 (4H, к. 2 COOCH₂CH₃); 5,12 (1H, c. CH в 4-м положении дигидропиридина); 7,0 7,3 (6H, м. фенильное кольцо + CH в 4- и 5-м положениях имидазола); 7,78 (1H, бс. -N=CH-N-).

В соответствии с аналогичной процедурой могут быть получены следующие соединения: диэтиловый эфир 1,4-дигидро- 1,2,6-триметил-4-[4-(1H-имидазол-1-ил)-фенил] -3,5- пиридиндикарбоновой кислоты с температурой плавления 80 83^oC; диэтиловый эфир 1,4-дигидро-1-(N-морфолиноэтил)-2,6- диметил-4-[3-(1H-имидазол-1-ил)-фенил] -3,5-пиридиндикарбоновой кислоты с температурой плавнения 110 112^oC; диэтиловый эфир 1,4-дигидро-1-(N-морфолиноэтил)-2,6- диметил-4-[4-(1H-имидазол-1-ил)-фенил] -3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; диэтиловый эфир 1,4-дигидро-1,2,6-триметил-4-[3-(пиридин-3-ил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; диизобутиловый эфир 1,4-дигидро-1,2,6-триметил-4-[3-(пиридин-3-ил)-фенил] -3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; диэтиловый эфир 1,4-дигидро-1,2,6-триметил-4-[4-(пиридин-3-ил)-фенил] -3,5-пиридиндикарбоновой кислоты и диэтиловый эфир 1,4-дигидро-1-(N-морфолиноэтил)-2,6-диметил-4-[3-(пиридин-3-ил)-фенил]- 3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

Пример 3. 3-этил-5-метиловый эфир (±)-1,4-дигидро-2-[(2-аминоэтокси)-метил] -4-[3-(1H-имидазол-1-ил)-фенил] -6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

Смесь 0,8 г (0,0014 моль) 3-этил-5-метилового эфира (±)-1,4-дигидро-2-[(2-фталимидоэтокси)-метил]-6-метил-4-[3-(1H-имидазол-1-ил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты с 9 мл 20-ного метиламинового раствора в диизопропиловом эфире и 10 мл абсолютированного этинола перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь затем выпаривают досуха, остаток растворяют в этилацетате и диэтиловом эфире, а выпавший в осадок твердый продукт отфильтровывают. Органический раствор выпаривают в вакууме и остаток очищают в силикагелевой колонке с подвижной фазой (элюент хлороформ с метанолом и гидратом окиси аммония в соотношении 90 10 0,2), в результате чего получают 0,4 г (65-ный выход) маслоподобного продукта, который подвергают конверсии в его малеатную соль.

Данные элементарного анализа для C₂₇H₃₃N₄O₉.

Вычислено, C 58,27, H 5,79, N 10,07.

Найдено, C 57,32, H 5,72, N 9,61.

Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ в смеси с метанолом и гидратом окиси аммония в соотношении 90 10 0,2; R_f 0,18.

¹H-ЯМР-спектрограмма [DMCO, s, ч./ 1000000 ч. 1,13 (3Н, т. COOCH₂CH₃); 2,35 (3H, с.C-CH₃); 3,05 (2H, м. ); 3,56 (3H, c. COOCH₃); 3,64 (2H, м. OCH₂ CH₂NH⁺₃); 4,05 (2H, м. COOCH₂CH₃); 4,50, 4,74 (2H, 2д.C-CH₂O); 4,96 (1H, c. CH в 4-м положении дигидропиридина); 6,03 (2H, c. HOOCCH=CHCOOH); 7,1 8,2 (7H, м. фенильное кольцо + имидазольное кольцо) 7,80 (3H, бс. ); 8,47 (1H, c. NH).

Масс-спектрограмма m/z 440 (13, M⁺); 423 (67); 364 (41); 350 (68); 297 (100); 280 (65); 208 (44); 144 (44).

Пример 4. Смесь 17,2 г (0,1 моль) 4-(1H-имидазол-1-ил)- бензальдегид с 26 г (0,2 моль) этилацетата и 5 мл концентрированного гидрата окиси аммония в 25 мл абсолютированного этанола прокипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем эту смесь вылили в 500 мл смеси воды со льдом и водный раствор подвергли экстракционной обработке хлористым метиленом. Органические слои собрали, высушили над хлористым кальцием и выпарили в вакууме. Сырой продукт перекристаллизовали из диэтилового эфира, в результате чего получили 25,7 г (65-ный выход) диэтилового эфира 1,4-дигидро-4-[4-(1H-имидазол-1-ил)- фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты с температурой плавления 231 - 233^oC. В соответствии с аналогичной процедурой получили следующие соединения: диэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диэтил-4-[4-(1H-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты; диметиловый эфир 1,4-дигидро- 2,6-диметил-4-[4-(1H-имидазол-1-ил)-фенил] -3,5- пиридиндикарбоновой кислоты и этилизобутиловый эфир-1,4- дигидро-2,6-диметил-4-[4-(1H-имидазол-1-ил)-фенил]-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты.

Пример 5. Таблетки, вес каждой из которой составлял 150 мг, содержащие по 50 мг активнодействующего вещества, получают следующим образом.

Композиция (для 10000 таблеток), г:
Диэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[3-(1H-имидазол-1-ил)-фенил] -3,5-пиридиндикарбоновой кислоты 500
Лактоза 710
Кукурузный крахмал 237,5
Порошкообразный тальк 37,5
Стеарат магния 15
Диэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[3-(1H-имидазол-1-ил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, лактозу и половину кукурузного крахмала смешивают, затем смесь продавливают через сито с размером ячеек 0,5 мм. 18 г кукурузного крахмала суспендируют в 180 мл теплой воды. Приготовленную пасту используют для гранулирования порошка. Гранулы сушат, измельчают на сите с размером ячеек 1,4 мм, после чего добавляют оставшиеся количества крахмала, талька и стеарата магния, тщательно смешивают и перерабатывают в таблетки с использованием штампов диаметром по 8 мм.

Пример 6. Таблетки, каждая из которых весит 150 мг и содержит 50 мг активнодействующего вещества, изготовляют следующим образом.

Композиция (для 10000 таблеток), г:
Диэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[3-(3-пиридил)-фенил]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты 500
Лактоза 710
Кукурузный крахмал 237,5
Порошкообразный тальк 37,5
Стеарат магния 15
Смешивают диэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-[3- (3-пиридил)-фенил] -3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, лактозу и половину кукурузного крахмала, затем смесь продавливают через сито с размерами отверстий по 0,5 мм. 18 г кукурузного крахмала суспендируют в 180 мл теплой воды. Приготовленную пасту используют для гранулирования порошка. Гранулы сушат, измельчают на сите с размером отверстий 1,4 мм, затем добавляют оставшиеся количества крахмала, талька и стеарата магния, тщательно перемешивают и перерабатывают в таблетки с использованием штампов диаметром по 8 мм.

Формула изобретения

1. Дигидропиридиновые производные общей формулы I


A прямая связь или -СН₂-;
R водород;
R₁ и R₂ один С₁ С₄-алкокси, а другой независимо С₁ С₄-алкокси, С₁ С₃-алкил или 2-цианоэтокси;
R₃ и R₄ один С₁ С₃-алкил, а другой независимо от первого С₁ С₃-алкил, незамещенный или омега-замещенный радикалом, выбранным из группы, включающей С₁ С₃-алкоксигруппу, ω-амино-С₁ С₃-алкокси или фталимидо-С₁ С₃-алкокси; R₅ водород, С₁ С₃-алкил или w-морфолин-С₁ С₃-алкил;
или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что в том случае, когда каждый из символов R₃ и R₄ обозначает незамещенный С₁ С₃-алкил, один из R₁ и R₂ обозначает С₁ С₄-алкокси, а другой С₁ С₄-алкокси или 2-цианоэтокси, тогда R₅ не водород; в том случае, когда A связь или -СН₂-группа, Het 1H-имидазол-1-ил или пиридин-3-ил, один из R₁ и R₂ обозначает метокси- или этоксигруппу, а другой метил, метокси или этокси, один из R₃ и R₄ обозначает метил или этил, а другой метил, этилметоксиметил или аминоэтоксиметил, а R водород, тогда R₅ не водород и не метил; в случае, когда A связь, Het 3-(1H-имидазол-1-ил), R водород, R₁ этоксигруппа, R₂ метоксигруппа, R₃ - метил, R₄ (2-фталимидэтокси)метил, тогда R₅ не водород.

2. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что значение Het определено по п.1, A прямая связь, R водород, R₁ и R₂ независимо С₁ С₄-алкокси, а R₃, R₄ и R₅ определены по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет соединение, выбираемое из класса, который охватывает диэтиловый эфир 1,4-дигидро-1-(N-морфолиноэтил)-2,6-диметил-4(3- (1H-имидазол-1-ил)фенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, диэтиловый эфир 1,4-дигидро-1-(N-морфолиноэтил)-2,6-диметил- 4-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, ди-изобутиловый эфир 1,4- дигидро-1,2,6-триметил-4-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты, диэтиловый эфир 1,4-дигидро-1-(N-морфолиноэтил)-2,6-диметил-4-(3-(пиридин-3-ил)фенил)- 3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей диэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диэтил-4-(1H- имидазол-1-ил)фенил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, диметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты и этилизобутиловый эфир 1,4-дигидро-2,6- диметил-4-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемые соли.

5. Фармацевтическая композиция, проявляющая способность усиливать противоопухолевую активность противоопухолевого агента, связанную с явлением мультилекарственной резистентности (МЛР), содержащая активный пиридилили имидазолилзамещенный дигидропиридин и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве пиридил- или имидазолилзамещенного дигидропиридина содержит эффективное количество соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.

6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного компонента соединение, выбранное из группы, включающей диэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, диметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты, этилизобутиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединение общей формулы II

где
A прямая связь или -СН₂-;
R водород;
один из R₁ и R₂ представляет С₁ С₄ - алкокси, а другой независимо С₁ С₄-алкокси, С₁ - С₃-алкил или 2-цианоэтокси;
один из R₃ и R₄ С₁ С₃-алкил, а другой независимо от первого обозначает С₁ С₃-алкил, незамещенный или омега-замещенный радикалом, выбранным из С₁ С₃-алкокси, ω- амино-С₁ С₃-алкокси или фталимидо-С₁ - С₃-алкоксигрупп;
R₅ водород, С₁ С₃-алкил или ω-морфолин-С₁ С₃-алкил, при условии, что в том случае, когда каждый из R₃ и R₄ незамещенный С₁ С₃-алкил, один из R₁ и R₂ С₁ С₄-алкокси, а другой - С₁ С₄-алкокси или 2-цианоэтокси, тогда R₅ не водород, в том случае, когда A связь или -СН₂-группа, Het 1H-имидазол-1-ил или пиридин-3-ил, один из R₃ и R₄ метил или этил, а другой - метил, этил, метоксиметил или аминоэтоксиметил, а R водород, тогда R₅ не водород и не метил; и в случае, когда A связь, Het - 3-(1H-имидазол-1-ил), R водород, R₁ этоксигруппа, R₂ метоксигруппа, R₃ метил, R₄ (2-фталимидэтокси)метил, тогда R₅ не водород или его фармацевтически приемлемая соль, обладающие усиливающей действие противоопухолевого агента активностью.

8. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, состоящей из диэтилового эфира 1,4-дигидро-1-(N-морфолиноэтил)- 2,6-диметил-4-(3-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; диэтилового эфира 1,4-дигидро-1-(N-морфолиноэтил)- 2,6-диметил-4-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; диизобутилового эфира 1,4-дигидро-1,2,6-триметил-4-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; диэтилового эфира 1,4-дигидро-1-(N-морфолиноэтил)-2,6-диметил-4-(3-(пиридин-3-ил)фенил)- 3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; диэтилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диэтил-4-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; диметилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; этилизобутилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей, обладающее усиливающей действие противоопухолевого агента активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1