Фармацевтическая композиция для орального применения на основе дезоксипуринового нуклеозида, обладающая антивирусной активностью

 

Использование: в медицине, для орального применения в форме таблетки или в форме порошка для приготовления дисперсии в жидкости. Сущность изобретения: фармацевтическая композиция, обладающая антивирусной активностью, содержит в качестве активного ингредиента 2¹,3¹-дезоксипуриновый нуклеозид, выбранный из группы, включающей 2¹,3¹-дезоксиаденозин, 2¹,3¹-дезоксиинозин и 2¹, 3¹-дезоксигуанозин и/или их фармацевтически приемлемые соли и/или их гидраты, а также водонерастворимую антацидную буферную систему и целевые добавки. Указанная буферная система обеспечивает достижение pH в желудке около 5 и состоит из водонерастворимого антацидного соединения магния в комбинации с дигидроксиалюмокарбонатом натрия при их массовом соотношении 1 : (2-4) соответственно или в комбинации с карбонатом кальция при массовом соотношении указанного соединения магния и карбоната кальция 1 : (1,5-3). Массовое соотношение 2¹,3¹-дезоксипуринового нуклеозида и целевых добавок в комбинации с буферной системой составляет (0,005-0,375) : (1,9-6) соответственно. Новые фармацевтические композиции обеспечивают повышенную биологическую доступность активного ингредиента. 6 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, обеспечивающим удобные, приятные на вкус дозированные препараты орального применения для кислотно-лабильных дидеокси пуриновых нуклеозидов, таких как 2',3'-дидеоксиаденозин, 2', 3'-дидеоксиинозин и 2',3'-дидеоксигуанозин. Более конкретно оно относится к включению специфических антацидных буферов, которые обеспечивают особые преимущества, такие как повышенная биологическая доступность, невысокая изменчивость в биологической доступности между пациентами, большее удобство, сниженные потенциал для желудочно-кишечных расстройств и высокую восприимчивость пациентом.

В других источниках раскрывались композиции, содержащие 2',3'-дидеоксиаденозин (ддА), 2',3'-дидеоксинозин (ддИ) и 2',3'-дидеоксигуанозин (ддХ) и их трифосфаты для лечения ретровирусных инфекций Mitsuya и др. в США 4861759 раскрывает оральное назначение этих дидеоксипуриновых нуклеозидов в виде жидкостей или таблеток, содержащих антацидные буферные агенты, так что pH полученной композиции составляет нейтральный диапазон (pH6-pH8). Специфическим заявленным примером является препарат оральной гипералиментации, содержащий 0,1N ацетатный буфер с pH 6,8 - 7,2. Энтеросолюбильная оболочка таблеток также раскрыта как вариант.

Кислотная лабильность 2', 3'-дидеоксипуриновых нуклеозидов хорошо известна в области технике и требует обычно назначения на пустой желудок после приема внутрь антацидных средств. Воспрепятствование кислотно-катализированному гидролизу основной таблетки важно для этих агентов, поскольку их потенциальная антивирусная активность теряется в их побочных продуктах гидролиза. Попытки улучшить кислотную стабильность этих кислотно-лабильных производных нуклеозидов привели к препаратам в энтеросолюбильной оболочке, включение буфера в фармацевтическую дозированную форму и нейтрализации желудочно-кишечного тракта перед приемом таблетки предварительной обработкой коммерческими антацидными препаратами, такими как Maalox® или Mylanta®. Исследования опубликованные Mc Gowan и др. в Reviewsof Jnfections diseases, т.12, Прил.5, стр.5513-521 (1990), показали, что для ддИ наилучший подход для орального применения включает приготовление таблетки с выбранной дозировкой в комбинации с фиксированным количеством цитратфосфатного буфера в виде порошковой смеси. Эта сухая смесь заключается в фольгу и получается как бы оболочка ("СР пакет"), которая должна смешиваться и разбавляться жидкостью до орального введения.

Препараты, включающие энтэросолюбильные оболочки не перспективны. Энтеросолюбильные оболочки имеют тенденцию снижать биологическую доступность таблетки с нуклеозидом и снижать пиковые уровни плазмы. Высокие пиковые уровни в плазме активного лекарства также являются важным требованием его клинической антивирусной активности. Энтеросолюбильные препараты особенного восприимчивы к эффекту еды, снижая еще больше биологическую доступность.

Цитрат-фосфатные буферные препараты ддИ с оральной дозировкой наиболее предпочтительны клинически для длительной терапии по сравнению с более ранними лиофилизированным дозировками лекарства, которое также требовало перестройки компонента перед внутривенным введением. Эти оральные порошковые препараты с перестройкой компонентов обеспечивают изменение уровней ддИ в комбинации с таким же количеством буферных ингредиентов (около 10 г в день) независимо от силы воздействия полученного конечного препарата. Таким образом, препараты в любых дозировках обладают такой же способностью нейтрализации кислоты. Однако пакеты с порошковой смесью довольно объемисты (около 20 г/дозу) и неудобны - их использование вызывает некоторые неудобства у пациента. Перед принятием лекарства всегда требуется такая перестройка компонентов, что в конечном итоге дает большой объем раствора (до 20 г), который нужно проглотить. Этот соляный раствор может вызвать понос, а необходимая дозировка около 10 г в день растворимых антацидных буферов может привести к систематическому алкалозу, если лекарство назначается на длительный срок, как требуется, например, при лечении HIV (HIV ВИЧ вирус иммунодефицита человека) инфекций.

Недавно был опубликован сравнительный анализ имеющихся препаратов ддИ орального применения. (Hartman et al. Pharmacokinetics of 2',3'-dideoxyinosine in patients with severe human emmunodeficieney infection. II. The effects of different oral formulations and the presence of other medications", Clin. Pharmacol. Ther. 1991; 50: 278-85).

При максимальной биологической доступности любого препарата с буферными ингредиентами порядка ≅ 40% в публикации делается вывод, что "еще не найден оптимальный состав препарата". Из существующих препаратов "СР пакет" является наилучшим оральным препаратом, хотя его использование, как известно, вызывает диаррею и/или гипокалемию у некоторых пациентов.

Цель изобретения дать улучшенные фармацевтические композиции этих производных кислотно-лабильных нуклеозидов, которые сделают более удобным оральное назначение дозированных препаратов с уменьшенной массой, таких как таблетки, которые можно разжевать и проглотить или быстро растворить в жидкости для приема внутрь. Такие композиции позволят приготовить дозированные формы лекарств в пакетах с уменьшенной массой.

Другая цель скомбинировать выбранные антацидные буферы таким образом, чтобы свести к минимуму диаррею и/или дисбаланс электролита и pH.

Еще одна цель изобретения композиция с приятным вкусовым ощущением с высоким уровнем восприятия и толерантности пациентом. Ключом реализации этих целей является форма с уменьшенной массой того же количества биологически доступного лекарства в цитрат-фосфатных буферных пакетах. Неожиданно было выявлено, что улучшенные буферные системы, включающие определенные водонерастворимые карбонаты алюминия или кальция в комбинации с водонерастворимыми антацидами магния увеличивают биологическую доступность лекарства на 20-25% Подслащающие и ароматизирующие агенты для включения в усовершенствованную лекарственно-буферную композицию также служат реализации целей изобретения.

Изобретение помогает раскрыть усовершенствованные фармацевтические композиции для орального назначения кислотно-лабильных производных дидеокси пуриновых нуклеозидов в форме пакетов с порошком с уменьшенной массой и удобных, приятных на вкус таблеток, которые жуются. Эти таблетки также легко диспергируются в жидкостях. Цель успешно реализуется в зависимости от выбора и улучшения совместимых водонерастворимых антацидных буферных систем, которые в комбинации с подслащающими агентами, ароматизирующими агентами и другими различными наполнителями повышают биологическую доступность лекарства по сравнению с предшествующими оральными формами, позволяя таким образом снижать массу пакета или жевательной/диспергируемой таблетки.

Изобретение относится к усовершенствованию лекарственных форм оральной дозировки из кислотно-лабильных производных дидеокси пуриновых нуклеозидов, например, ддА ддИ, и ддХ. Усовершенствование обеспечивается включением ингредиента активного вещества лекарства в кислотный буфер с уменьшенной массой, что дает приятные на вкус таблетки, которые можно жевать и глотать или легко диспергировать в соответствующих некислотных жидкостях и затем проглатывать. Как вариант предлагается порошковая форма с уменьшенной массой в пакетиках.

Чтобы сформировать эти кислотно-лабильные вещества в виде небольших жевательных/диспергируемых таблеток, от фармацевтической композиции требуется достаточная биологическая доступность при небольшом объеме и приемлемыми вкусовыми качествами. Было выявлено, что использование некоторых нерастворимых антацидных буферов в комбинации обеспечивают буферную систему, которая фактически повышает биологическую доступность лекарства при сниженной изменчивости уровней лекарства у людей по сравнению с известными оральными препаратами. Кроме того, антацидные буферные системы с новой комбинацией обладают лучшими вкусовыми ощущениями и сниженным потенциалом диарреи или констипации, которые обычно происходят при длительном назначении многих антацидных агентов.

Водонерастворимые буферы в применении с антацидными агентами, которые можно использовать в быстрой буферной системе, включают антациды с незначительной растворимостью в воде, а также те, которые фактически нерастворимы. Комбинационные буферные системы этого изобретения состоят из смесей водонерастворимых антацидных соединений магния с карбонатами щелочных металлов и дигидроксиалюминия или карбонатом кальция. Предпочтительные смеси включают около одной части водонерастворимого антацидного соединения магния в комбинации с 2-4 частями карбоната щелочного металла и дигидроксиаммокарбоната щелочного металла или с 1,5-3 частями карбоната кальция, который наиболее предпочтителен.

Водонерастворимое антацидное соединение магния можно выбрать из карбоната магния, гидроксида карбоната магния, гидроксида магния, оксида магния, фосфата магния (трехосновного) и трисиликата магния, или комбинации этих веществ. Предпочитаются оксид магния и гидроксид магния, причем из них гидроксид наиболее предпочтителен. Карбонаты щелочных металлов и дигидроксиалюминия включают в основном дигидроксиалюмокарбонаты натрия и калия, из которых карбонат натрия более предпочтителен.

К некоторым быстрорастворимым препаратам можно также добавлять водорастворимый антацидный буфер, такой как фосфатная или цитратная соль, например, цитрат натрия. Эти растворимые антацидные буферы добавляются в меньшем количестве, обычно менее четверти от общего объема буфера. Диапазон соотношений нерастворимого алюминия и кальциевых антацидных буферных агентов, таких как карбонат щелочного металла дигидроксиалюминия и карбонат кальция к нерастворимому антацидному буферному агенту магния, отражает баланс между характеристиками компонента магния, способствующего поносу, и характеристиками компонентов алюминия и кальция, вызывающими запор. Кроме того, быстрорастворимые комбинации обеспечивают отличные кислото-нейтрализующие свойства, которые очень важны, принимая в расчет ограниченные количества буфера, который можно использовать из-за весовых ограничений для форм с уменьшенной массой. Другой признак антацидных буферных систем с улучшенной комбинацией влияние на желудочную кислотность после назначения. Для дидеокси пуриновых нуклеозидов pH около 5 представляется низшей границей, за которой лекарства претерпевают быстрый кислото-катализированный гидролиз. Поэтому нужная буферная система поддерживает pH в желудке выше 5 по меньшей мере в течение получаса, а лучше в течение 1 ч. При этих новых буферных системах может быть желательным, чтобы pH желудка не поднималось выше 5, чтобы ограничить потенциал физиологического дисбаланса pH (алкалоз) в желудочно-кишечном тракте. Комбинационные актацидные буферные системы изобретения выбирались первоначально по результатам эксперимента степени кислотной нейтрализации, который будет описан подробно позднее.

Уникальные синергетические характеристики выбранных соединений нерастворимого алюминия и/или карбоната кальция новых комбинационных буферных систем демонстрируются сравнением результатов, полученных, когда гидроксид алюминия, широко используемый антацид, заменялся выбранным алюминий/кальциевым компонентом новых буферных комбинаций. Fлюминий гидроксид-содержащая буферная система обладает недостатками в сравнении с быстродействующими буферными системами, поскольку она дает повышенные кислотные величины pH при исследовании желудочной секреции ин витро даже при добавлении дополнительной суспензии гидроксида алюминия. В отличие от этого использование дигидроксиалюминиевого натриевого карбоната или карбоната кальция, комбинированного с нерастворимым соединением магния, обеспечило увеличенные во времени величины pH в нужном диапазоне (pH выше 5), при исследовании желудочной секреции ин витро, что указывает на более эффективную кислотную нейтрализацию.

И, наконец, важность новых улучшенных комбинационных буферных систем можно оценить с точки зрения лучших вкусовых качеств. Выбор нерастворимых антацидных буферов, включающих эти новые фармацевтические композиции, обеспечивают хорошую способность кислотной нейтрализации при сохранении органолептических свойств, что сводит к минимуму количества подслащающих и ароматизирующих агентов.

Таким же образом, как и для цитрат-фосфатных буферных порошков водонерастворимые антацидные буферы имеют постоянный уровень независимо от дозы лекарства, включенной в быстродействующие фармацевтические композиции. Улучшенные буферные системы новых препаратов снижают общее количество антацида, проглатываемого ежедневно (около 10 г) в известных лекарственных формах до 3-8 г ежедневно в формах с уменьшенной массой, пакетиках или жевательных диспергируемых таблетках при рекомендуемых дозах. Благодаря возросшей биологической доступности лекарства, достигнутой этими фармацевтическими композициями, требуется меньше лекарства с потенциалом, эквивалентным предшествующими "СР пакетам". Клинически для ддИ вместо дозы пакета, как показано в табл.1, можно дать две таблетки улучшенной фармацевтической композиции.

Как видно из данных табл.1, вес дозы ддИ может быть снижен на 20-25% при приготовлении в виде новой жевательной/диспергируемой таблетки по сравнению со старой "СР" пакетной формой.

Таким образом оральные фармацевтические композиции этого изобретения содержат от 5 до 150 мг производного 2', 3'-дидеоксипуринового нуклеозида, такого как ддА, ддИ и ддХ, на таблетку и от 10 до 300 мг на единицу пакета. В этих композициях также предусматривается достаточное количество антацидного буфера, состоящего из водонерастворимого антацидного соединения магния в комбинации с карбонатом щелочного металла дигидроксиалюминия или карбонатом кальция; так что адекватная антацидная способность достигается приемом внутрь двух таблеток или одного пакетика. Могут быть включены по желанию подслащающий агент, ароматизирующие и формирующие наполнители, а также водорастворимый антацидный буфер. Более подробное описание смешанных водонерастворимых антацидных буферных систем, а также других ингредиентов, которые могут вводиться в эти новые дидеокси нуклеозидные фармацевтические композиции, предлагается в конкретных вариантах, описанных ниже.

Другой аспект изобретения касается вкусовых качеств таблетки для орального приема. Вкусовые характеристики водонерастворимых антацидных буферов, выбранных для использования в изобретении, таковы, что их включение в данные фармацевтические композиции облегчает цель вкусового аспекта, снимая необходимость ингредиентов, маскирующих вкус самой буферной системы. Был выбран подслащающий компонент, включающий аспартам, к которому может добавляться сорбит или сахароза для улучшения вкусовых качеств в соответствии с определенными антацидными соединениями, выбранными для конечной композиции. В общем, если карбонат кальция выбирается в качестве антацидного буферного компонента, сахарозы добавляется мало или вообще не добавляется. Если ингредиентом является дигидроксиалюминиевый натриевый карбонат, желательно добавлять от 2 до 5 частей сахарозы на часть аспартама.

Выбор ароматизирующих агентов также может меняться в зависимости от используемых конкретных антацидных соединений. Проводились эксперименты на вкусовые свойства для получения лучших вкусовых композиций. Предпочтительны ароматы апельсина, мандарина, грушанки. Могут включаться также другие фармацевтические добавки. Хотя традиционные жевательные таблетки не требуют дезинтегратора, его можно вводить в эти композиции для обеспечения быстрого распада в случае назначения дисперсии, а также для ускорения кислотной нейтрализации после орального назначения. Могут использоваться коммерческие дезинтеграторы, такие как Polyplasolone XL и Explotab. Присадки, такие как диоксид кремния и смазки, а также как стеарат магния могут также включаться в фармацевтические композиции изобретения. Использование этих и других фармацевтических наполнителей хорошо известно в области техники. Способы формования и таблетирования также известны в фармацевтике.

В клиническом использовании две жевательные/диспергируемые таблетки с нужной дозировкой лекарства на таблетку, выписанные врачом, тщательно разжевываются вместе или последовательно. Можно выпить 120 мл некислотной жидкости, такой как вода. В другом случае две таблетки можно диспергировать в 30 мл воды и выпить дисперсию. Для улучшения вкусовых свойств к водной дисперсии можно добавить такое же количество и вдвое больше по объему другую жидкость: молоко, сок. Эти смешанные дисперсии хранятся в течение 1 ч при комнатной температуре до употребления. Таблетки или дисперсия должны приниматься на пустой желудок дважды в день. Это означает по крайней мере за 30 мин до еды или через 2 ч после еды. Такой режим дозировки предлагается как ориентир, поскольку врачи могут отойти от этого общего ориентира в зависимости от лечения конкретного пациента. Также определяется и дозировка, которую врач считает необходимой для пациента с учетом степени заболевания, возраста, состояния и других соответствующих медицинских параметров.

В заключение можно сказать, что усовершенствованные фармацевтические композиции, предназначенные для орального назначения кислотно-лабильных дидеокси пуриновых нуклеозидов дают неожиданно улучшенную биологическую доступность лекарства, небольшой уровень изменчивости между разными пациентами и обладают значительно лучшим вкусом по сравнению с предшествующими лекарствами. Эти характеристики позволяют изготавливать пакетики с уменьшенной массой и жевательные/диспергируемые таблетки, более удобные в применении пациентами. Это удобство, ассоциируемое с использованием таблеток, обеспечивает преимущество соблюдения пациентом лечебного режима. Другим преимуществом является диспергируемость таблеток в случае, если у пациента трудности с жеванием или глотанием.

Следующие примеры подробно описывают экспериментальные способы и процедуры приготовления и применения фармацевтических композиций и лекарств изобретения. Специалистам известно, что допустимы модификации способов, материалов и количеств, которые входят в цели и объем раскрытия. Из последующего описания и примеров специалист может реализовать изобретение в полной мере.

Пример 1. Скорость нейтрализации кислоты экспериментальный способ Этот эксперимент проводился с целью определить скорость и длительность кислотной нейтрализации и эффективность препаратов в поддержании нужного уровня pH. Этот эксперимент проводился с использованием USP аппарата II (лопастной метод). В емкость наливалось 750 мл очищенной воды, добавлялось USP и уравновешивалось до 37±1^oC. В эту воду погружался калиброванный зонд для pH и добавлялось 4,0 мл 1.0N HCl и включалась лопастная мешалка, установленная на 100 об/мин. Содержимое перемешивалось в течение по меньшей мере 2 мин до добавления испытуемого образца. Испытуемые образцы готовились растворением/диспергированием испытуемого образца в достаточном объеме воды. Устанавливался всасывающий/выталкивающий гарвардский насос (модель 940) с 30 мл шприцом, наполненным 0,8214N HCl. Скорость поршня регулировалась для подачи 28 мл раствора в 1 ч (23 m Eq ч). Испытуемый образец вводился в колбу и сразу включался насос. Контейнер с раствором промывался очищенной водой, USP и объем доводился до 972 мл. pH среды фиксировалось через определенные промежутки в течение 1 ч.

Следующие примеры фармацевтических композиций и препаратов используют ддИ /общеизвестный как Диданозин/ в качестве лекарственного элемента кислотно-лабильных нуклеозидов, поскольку ддИ был одобрен для применения в лечении больных СПИДом. Другие кислотно-лабильные нуклеозидные агенты, например ддА и ддХ, могут легко заменить ддИ в композициях и препаратах.

Фармацевтические композиции включает в качестве порошковой смеси диданозин и буферную систему, которая сама состоит из нерастворимого антацидного соединения магния, например гидроксида магния, скомбинированного либо с карбонатом кальция, либо нерастворимым алюминиевым антацидным соединением, например, дигидроксиалюмининатрийкарбонатом (дигидроксиалюмокарбонатом натрия). Подслащающие, ароматизирующие компоненты и другие желаемые наполнители, используемые в смешивании порошков, а также водорастворимый антацид, например цитрат натрия, могут быть также компонентами. Эти фармацевтические композиции затем формуются в оральные формы дозировки, такие как оральная порошковая суспензия или жевательные/диспергируемые таблетки.

Пример 2. Дозированная форма суспензии для орального применения (пакетики с уменьшенной массой).

Предпочтительный вариант диданозиновой порошковой композиции для суспензии орального применения готовится следующим образом.

Берутся следующие ингредиенты, кг: Диданозин 7,5 Гидроксид магния 14,0 Дигидроксиалюмокарбонат натрия 42,0 Дигидрат цитрата натрия 12,0 Сахароза в порошке 43,0 Апельсиновый аромат 1,2 Все ингредиенты закладываются в V-образную мешалку барабанного типа и перемешиваются 15 мин. Смесь пропускается через молотковую мельницу Fitzmill с использованием 00 пластины на средней скорости камеры и скорости подачи среды. Измельченный материал вновь смешивается в V-мешалке 20 мин. Эта объемная смесь определяется затем на лекарственную потенцию и однородность содержания (278 мг диданозина) 6,0 г веса порошка и RSD 0,9% на 10 образцов с диапазоном 369,8 мг 381 мг (6,0 г)веса и заполнялась в пакетики из фольги на одну дозу с использованием наполняющей и пакующей машины Bartelt (модель LMG-9). Эти пакеты из фольги содержат 6,0 г суспензионного порошка диданозина со следующим составом (в зависимости от силы лекарства).

Ингредиент, г:
Диданозин 0,02 0,375
Гидроксид магния 0,700
Дигидроксиалюминий натрий карбонат 2,100
Дигидрат цитрата натрия 0,600
Сахароза в порошке Q.S.

Апельсиновый аромат 0,060 Чистый вес 6,000 г^х
х) Пакеты известного уровня (СР пакеты) содержали 20 г порошковой смеси.

Пример 3. Жевательная/диспергируемая таблетка для орального применения
Предпочтительный вариант препарата диданозиновой жевательной/диспергируемой таблетки готовится следующим образом.

Берутся следующие ингредиенты, кг:
Диданозин 2,083
Гидроксид магния 7,500
Дигидроксиалюмокарбонат натрия 22,500
Дигидрат цитрата натрия 5,000
Аспартам 0,667
Полиплаздон XL 10 1,250
Сахароза в порошке 2,667
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 6,500
Диоксид кремния 0,525
Натуральный аромат грушанки 0,375
Стеарат магния (для плотности) 0,625
Все ингредиенты помещаются в V-мешалку барабанного типа и смешиваются 10 мин. Смесь затем пропускается через мельницу Fitzmill с ножами впереди с использованием IB пластины со средней скоростью камеры и средней скоростью подачи. Измельченный материал вновь смешивается в V-мешалке барабанного типа 10 мин. Смесь помещается на таблеточный пресс Colton D3. Слаги пропускаются через Fitzmill с ножами впереди, используя4 пластину с низкой скоростью и средней скоростью подачи. Измельченные слаги затем пропускаются через осцилляторы с использованием проволочного экрана 16 меш. Полученные гранулы помещаются в барабанную V-мешалку, в которую добавляется расчетное количество стеарата магния 0,0125 г/2,9875 г от веса гранул и смешивание продолжается 7 мин. Затем смесь оценивается на лекарственную потентность и однородность состава (126 мг диданозина/3,0 г веса гранул и RSD 1,0% на 10 образцов с диадазоном 124 мг 128 мг/3.0 г веса гранул. Гранулы прессуются в таблетки на вращающемся таблеточном прессе D3 с использованием 7/8" круглых плоских со скошенными краями пуансонов. Таблетки прессуются до твердости 16-24 единиц силы Кобба с окончательным весом 3,0 г/таблетку.

Эти таблетки имеют следующий состав (в зависимости от силы лекарства).

Ингредиент, г:
Диданозин 0,010 0,150
Гидроксид магния 0,4500
Дигидроксиалюмокарбонат натрия 1,3500
Дигидрат цитрата натрия 0,3000
Аспартам 0,0400^x
Полиплаздон XL10 0,0750
Сахароза в порошке 0,1600
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 -
pH 101
Диоксид кремния 0,0375
Натуральный аромат грушанки 0,0225
Стеарат магния (для плотности) 0,0375
Стеарат магния (для таблетирования) 0,0125
Чистый вес 3,00 г
^x0,0600 г аспартама используется для 150 мг таблеток диданозина
Пример 4. Жевательная/диспергируемая таблетка без содержания натрия для орального применения1
Предпочтительный вариант препарата диданозиновой жевательной/диспергируемой таблетки готовится следующим образом.

Ингредиент, кг:
Диданозин 0,300
Карбонат кальция 1,000
Гидроксид магния 0,500
Аспартам 0,120
Полиплаздон XL 10 0,150
Диоксид кремния 0,040
Микрокристаллическая целлюлоза 1,460
Натуральный апельсиновый аромат 0,100
Стеарат магния (для слаггирования) 0,020
Стеарат магния (для таблетирования) 0,010
Все ингредиенты помещаются в V-мешалку барабанного типа и смешиваются 10 мин. Смесь затем пропускается через мельницу Fitzmill с ножами вперед с использованием1 пластины со средней скоростью камеры и средней скоростью подачи. Измельченный материал снова смешивается в V-мешалке 10 мин. Смесь слаггируется на F-прессе с одним пуансоном. Слаги пропускаются через Fitzmill с ножами, направленными вперед с использованием4 пластины с медленной скоростью камеры и средней скоростью подачи. Измельченные слаги пропускаются затем через осциллятор с проволочным экраном 16 меш. Полученные гранулы помещаются в V-мешалку, куда добавляется расчетное количество стеарата магния 0,01 г/1,89 г веса гранул и смешивание идет еще 10 мин. Затем смесь формуется в таблетки на F-прессе с одним пуансоном с использованием 3/4" круглых плоских со скошенными краями пуансонов. Таблетки прессуются до твердости 18-21 единиц с окончательным весом 1,9 г/таблетку.

Таблетки имеют следующий состав.

Ингредиент Кол-во граммов на таблетку
Диданозин 0,005-0,150
Карбонат кальция (светлый) 0,550
Гидроксид магния 0,250
Аспартам 0,020-0,060^*
Полиплаздон XL 10 0,075
Диоксид кремния 0,020
Микрокристаллическая целлюлоза q.s. (0,730)
Натуральный апельсиновый аромат 0,050
Стеарат магния (для слаггирования) 0,010
Стеарат магния (для таблетирования) 0,005
Общий вес таблетки 1,900
^*Количество аспартама меняется с содержанием диданозина, и композиции средней силы содержат пропорциональные количества аспартама.

Пример 5. Жевательная/диспергируемая таблетка без содержания натрия для орального применения 2
Более предпочтительный вариант диданозиновой жевательной/диспергируемой таблетки готовится следующей модификацией процедуры, изложенной в примере 4 для получения таблеток со следующим составом.

Ингредиент Кол-во (г) на таблетку
Диданозин 0,005-0,150
Карбонат кальция (светлый 0,550
Гидроксид магния 0,250
Аспартам 0,020-0,070^*
Полиплаздон XL 10 0,100
Сорбит 0,300
Микрокристаллическая целлюлоза q.s. (0,600)
Мандариново-апельсиновый аромат 0,050
Стеарат магния (для слаггирования) 0,015
Стеарат магния (для таблетирования) 0,015
Общий вес таблетки 2,10
^*Количество аспартама меняется с содержанием диданозина.

Пример 6. Оценка сравнительной биологической доступности диданозина назначенного в дозировке 375 мг в виде раствора, жевательной таблетки и суспензии.

Оценка биологической доступности диданозина на двух новых препаратах, жевательной таблетке и суспензии в сравнении с цитрат/фосфатным буферным раствором проводилась на 18 мужчинах, которые были сероположительными на вирус человеческого иммунодефицита (ВИЧ). Это исследование проводилось на 6 лицах в каждой из 3-х клиник с использованием открытой произвольной трехсторонней перекрестной модели. Каждое лицо получало одну дозу диданозина в 375 мг орально с утра натощак. Между каждым лечением был 7-дневный период. На протяжении 12 ч делались серийные анализы крови, собиралась моча и делались анализы на интактный диданозин жидкостной хроматографией высокого давления. Фармакокинетические параметры рассчитывались с использованием нераздельных способов. Средние параметры указаны в табл.2.

Скорость абсорбции и очищения этих трех препаратов практически те же, основанные на величинах TMAX, MRT/INF/ и T-HALF. Фармакокинетические характеристики диданозина остались неизмененными, независимо от вида препарата. Оценки биологической доступности при 90% предельных величин для жевательной таблетки относительно цитрат/фосфатного буфера составили 124% (106-135%) для CMAX и 116% (108-125%) для AUC/INF/. Оценки биологической доступности при 90% предельных величин для суспензии относительно цитрат/фосфатного буфера составили 139% (121-154%) для CMAX и 125% (117-134%) для ABU/INF/. Основываясь на этом подходе, можно сказать, что два новых препарата обладают большей биологической доступностью, чем ссылочный препарат, цитрат/фосфатный буфер.

Пример 7. Оценка сравнительной биологической доступности диданозина /2', 3'-дидеоксиинозина, ддИ) после назначения в виде А раствора и в виде А жевательной таблетки.

Биологическая доступность препарата жевательной таблетки с диданозином в сравнении с ссылочным препаратом, пакетом с цитрат/фосфатным буфером, определялась на 24 пациентах-мужчинах сероположительных на вирус человеческого иммунодефицита (ВИЧ или ВЧИ). Пользуясь перекрестной произвольной моделью исследования, больным в условиях голодания давалась однократная 375 мг доза орально цитрат/фосфатного буфера в пакете или 300 мг доза препарата в жевательной таблетке (назначалась в виде 2 таблеток по 150 мг). Неделю спустя лечение повторялось. После каждого приема на протяжении 12 ч делались серийные анализы крови и собиралась моча. Плазма и образцы мочи анализировались на диданозин с использованием методов жидкостной хроматографии высокого давления) УФ. Выборка использовалась для расчета фармакокинетических параметров с использованием нераздельных способов. Средние величины для основных параметров приведены в табл.3.

Статистически существенной последовательности или периодических эффектов не было выявлено для каких-либо параметров, если основываться на анализе результатов вариантности. Оценка биологической доступности жевательной таблетки с диданозином в сравнении с цитрат/фосфатным буфером проводилась на основе двух односторонних тестов. Оценки при 90% величин для CMAX для жевательной таблетки в сравнении с цитра/фосфатным буфером составили 103% (95% 112% ). Соответствующие величины для AUC/INF/ были 87% (81% 93%). Можно сделать вывод, что 375 мг доза диданозина, назначенная в виде цитрат-фосфатного буфера, эквивалентYа 300 мг дозе жевательной таблетки.

ПРИЛОЖЕНИЕ
Список сокращений
AIDS (СПИД) синдром приобретенного иммунодефицита
ARC комплекс, родственный СПИД
ddI дидиоксиаденозин
CP sachet порошкообразная рецептура ДДИ с цитрат/фосфатным буфером, упакованная в саше
dd ATP 2',3'-дидеоксиаденозин-5'-трифосфат
ddG дидеоксигуанозин
ddI дидеоксинозин (диданозин)
D NA дезоксирибонуклеиновые кислоты
HIV вирус иммунодефицита человека
HPLC/UV высокоэффективная жидкостная хроматография с ультрафиолетовым детектором
IC50 концентрация 50%-ного ингибирования
q. s. (достаточное количество) столько, сколько требуется, т.е. чтобы довести вес или объем рецептуры до определенного общего веса или объема
RNA рибонуклеиновая кислота
RSD относительное стандартное отклонение, мера различия между образцами
RT обратная транскриптаза; ревертаза
SD стандартное отклонение
U.S.P. фармакопея СШАж

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для орального применения в форме таблетки или в форме порошка для приготовления дисперсии в жидкости, обладающая антивирусной активностью, содержащая в качестве активного ингредиента 2',3'-дезоксипуриновый нуклеозид, выбранный из группы, включающей 2',3'-дезоксиаденозин, 2', 3'-дезоксиинозин и 2',3'-дезоксигуанозин и/или их фармацевтически приемлемые соли и/или их гидраты, включающая буферную систему и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве буферной системы она содержит водонерастворимую антацидную буферную систему, обеспечивающую достижение pH в желудке около 5 и состоящую из водонерастворимого антацидного соединения магния в комбинации с дигидроксиалюмокарбонатом натрия при их массовом соотношении 1 2 4, соответственно, или в комбинации с карбонатом кальция при массовом соотношении указанного соединения магния и карбоната кальция 1 1,5 3, при этом массовое соотношение указанного 2',3'-дезоксипуринового нуклеозида и целевых добавок в комбинации с буферной системой составляет 0,005 0,375 1,9 6,0 соответственно.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве водонерастворимого антацидного соединения магния она содержит соединение, выбранное из группы, включающей карбонат магния, гидроксид карбоната магния, гидроксид магния, оксид магния, трехосновной фосфат магния и трисиликат магния.

3. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит один или несколько ингредиентов, выбранных из группы, включающей водорастворимый антацидный буфер, подслащивающий агент, ароматизирующий агент, дезинтегратор, связующие вещества, фармацевтически приемлемые носители, наполнители или разбавители.

4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что она содержит 2',3'-дезоксиинозин, в качестве водонерастворимой буферной системы - комбинацию карбоната кальция с гидроксидом магния, в качестве целевых добавок подслащивающий агент, ароматизирующий агент и фармацевтически приемлемые наполнители.

5. Композиция в форме таблетки по п.1, отличающаяся тем, что она содержит 0,025 0,150 г 2',3'-дезоксиинозина, 1,3 1,4 г дигидроксиалюмокарбоната натрия, 0,4 0,5 г гидроксида магния, 0,3 г натрия дигидроцитрата, 0,04 - 0,06 г аспартама, 0,16 г сахарозы, 0,075 г полиплаздона, 0,04 г диоксида кремния, 0,02 г аромата грушанки, 0,05 г стеарата магния и микрокристаллическую целлюлозу в количестве, необходимом для доведения массы таблетки до 3 г.

6. Композиция в форме таблетки по п.1, отличающаяся тем, что она содержит 0,025 0,150 г 2',3'-дезоксиинозина, 0,5 0,6 г карбоната кальция, 0,2 0,3 г гидроксида магния, 0,06 г аспартама, 0,08 г полиплаздона, 0,02 г диоксида кремния, 0,05 г апельсинового аромата, 0,02 г стеарата магния и микрокристаллическую целлюлозу в количестве, необходимом для доведения массы таблетки до 1,9 г.

7. Композиция в форме таблетки по п.1, отличающаяся тем, что она содержит 0,025 0,150 г 2',3'-дезоксиинозина, 0,5 0,6 г карбоната кальция, 0,2 0,3 г гидроксида магния, 0,07 г аспартама, 0,1 г полиплаздона, 0,03 г сорбита, 0,05 г мандариново-апельсинового аромата, 0,03 г стеарата магния и микрокристаллическую целлюлозу в количестве, необходимом для доведения массы таблетки до 2,1 г.

РИСУНКИ

Рисунок 1