Водный раствор нитроглицерина для инфузий и способ его получения

 

Использование: в медицине для лечения острых форм сердечно-сосудистых заболеваний - ишемии, инфаркта миокарда и др. форм сердечной недостаточности. Сущность изобретения: водный раствор нитроглицерина для инфузий содержит, мас. %: субстанцию нитроглицерина с глюкозой при их массовом соотношении 1:8-10 - 0,95-1,09; хлористый натрий - 0,51-065; дигидрофосфат калия - 0,05-0,56; вода для инъекций - остальное до 100%. Готовят субстанцию нитроглицерина с глюкозой перемешиванием смеси глюкоза-этилацетат при соотношении компонентов 2:1 мс./об. и 14-20%-ного раствора нитроглицерина в этилацетате, при массовом соотношении нитроглицерин:глюкоза, равном 1:8-10 в течение 1-2 ч, этилацетат удаляют при 40-50^oC, растворяют субстанцию в воде с перемешиванием при числе Рейнольдса более 25 000 и 20-30^oC, затем добавляют хлорид натрия и дигидрофосфат калия. 2 с.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к фармакологии и используется для лечения острых форм сердечно-сосудистых заболеваний ишемии, инфаркта миокарда и других форм сердечной недостаточности.

Известны водный раствор нитроглицерина, содержащий 0,1-1,0 мг/мл нитроглицерина и 25-150 мг/мл сорбита, маннита и/или ксилита, имеющий pH 3-8 и полученный способом, основанным на перемешивании с водой готовой субстанции препарата, выдержке при t 90^oC и контроле готового раствора [1] Наиболее близким решением является состав, содержащий субстанцию нитроглицерина с глюкозой, растворяющийся в воде почти до изотонического при t 90-100^oC и имеющий концентрацию нитроглицерина 0,8-1,1 кг/мл [2] Недостатком указанных препаратов является повышенное содержание глюкозосодержащих компонентов, что отрицательно сказывается при вливаниях лекарства больным, страдающим повышенным содержанием сахара в крови.

Технической задачей изобретения является улучшение клинических характеристик раствора.

Техническая задача достигается тем, что водный раствор нитроглицерина для инфузий, содержащий субстанцию нитроглицерина с глюкозой, хлористый натрий и воду, дополнительно содержит дигидрофосфат калия, а соотношение нитроглицерина и глюкозы в субстанции составляет 1:8-10 мас. при следующем соотношении компонентов в растворе, мас.

Субстанция нитроглицерина с глюкозой в отношении 1:8-10 0,95-1,09 Натрий хлористый 0,51-0,65 Дигидрофосфат калия 0,05-0,056 Вода для инъекций Остальное, а также тем, что при получении водного раствора нитроглицерина для инфузий, включающего приготовление субстанции нитроглицерина с глюкозой и растворение субстанции в воде при перемешивании с последующим добавлением NaCl, субстанцию нитроглицерина с глюкозой готовят при перемешивании в течение 1-2 ч смеси глюкоза этилацетат в мас./об соотношении компонентов 2:1 и 14-20% раствора нитроглицерина в этилацетате, при массовом соотношении нитроглицерин-глюкоза, равном 1:8-10, с последующим удалением этилацетата при температуре 40-50^oC, а растворение субстанции в воде ведут при перемешивании с числом Рейнольдса Re>25000 и температуре 20-30^oC, при добавлении к раствору одновременно с хлористым натрием дигидрофосфата калия, при этом используют соотношение (массовое) компонентов, обеспечивающее состав раствора, указанный выше.

Способ реализуется следующим образом.

Точную навеску глюкозы помещают в роторный испаритель, добавляют этилацетат в соотношении этилацетат: глюкоза 1:2 (мас./об.) и заливают расчетным количеством 14-20% раствора нитроглицерина в этилацетате, смесь перемешивают 1-2 ч. для равномерного распределения нитроглицерина в глюкозе, а затем отгоняют растворитель при 40-50^oC, по окончании отгонки растворителя субстанцию выгружают на поддоны и провяливают до исчезновения запаха этилацетата. После этого в реактор заливают свежеприготовленную апирогенную воду, включают мешалку. Режим смешения турбулентный, Re>25000. Постепенно добавляют расчетное количество субстанции нитроглицерина с глюкозой с 10% избытков по нитроглицерину, следя за тем, чтобы не происходило накопления нерастворившейся субстанции на дне реактора. После полного растворения субстанции в реактор добавляют навести хлористого натрия, дигидрофосфата калия, перемешивают до полного растворения. По результатам экспресс анализа проводят коррекцию состава. При пониженном содержании нитроглицерина с глюкозой в раствор добавляют расчетное количество субстанции, при повышенном разбавляют раствор, а при достижении 0,10-0,11% раствор фильтруют, разливают в бутылки по 400 или 100 мл из бесцветного нейтрального стекла, укупоривают пробками из силиконовой резины, закатывают алюминиевыми колпачками и стерилизуют 15 мин при 120^oC в автоклаве.

Субстанция "нитроглицерин с глюкозой" характеризуется как белый со слегка желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок. Слабая желтизна препарата объясняется большим содержанием в нем нитроглицерина. При хранении образцы окраску не меняют.

Для определения подлинности "нитроглицерина для раствора" используются следующие реакции: для идентификации глюкозы по функциональным группам реакция Фелинга; для нитроглицерина реакция с дифениламином в среде серной кислоты (реакция на нитрогруппы) и ИК-спектральный метод, полоса поглощения нитроглицерина 1665 0,1% -ный раствор в воде субстанции "нитроглицерин с глюкозой" прозрачен и бесцветен. pH раствора препарата в воде составляет от 3,4 до 5,6.

Срок годности установлен 2 года при хранении 5 серий субстанции нитроглицерина с глюкозой в естественных условиях.

Примеры состава субстанции "нитроглицерин с глюкозой":
Субстанция "нитроглицерин с глюкозой"
Пример 1.

Глюкоза (моногидрат) 200 г
Этилацетат (ЭА) 100 мл
14%-ный раствор нитроглицерина (НГЦ) в этилацетате 140 мл
Выход субстанции 215 г
Выход конденсата ЭА (2% влага 0,1% НГЦ) 200 мл
Содержание НГЦ в субстанции 9,8%
Пример 2.

Глюкоза 250 г
Этилацетат 125 мл
14%-ный раствор в этилацетате 180 мл
Выход субстанции 255 г
Выход конденсата этилацетата 250 мл
Содержание НГЦ в субстанции 10,5%
Пример 3.

Глюкоза 180 г
Этилацетат 90 мл
14-ный раствор в этилацетате 125 мл
Выход субстанции 183 г
Выход конденсата этилацетата 180 мл
Содержание НГЦ в субстанции 9,1%
Пример 4.

Глюкоза 200 г
Этилацетат 100 мл
20%-ный раствор НГЦ в этилацетате 100 мл
Выход субстанции 210 г.

Выход конденсата этилацетата 182 мл
Содержание НГЦ в субстанции 9,9%
0,1%-ный водный раствор нитроглицерина
Пример 1. (см. табл. 1)
Получен раствор с содержанием НГЦ в растворе 0,105%
pH=5,1
Пример 2 (см. табл. 2)
Получен раствор с содержанием НГЦ в растворе 0,107%
pH=3,8
Пример 3 (см. табл. 3)
Получен раствор с содержанием НГЦ в растворе 0,101%
pH=4,2.

Формула изобретения

1. Водный раствор нитроглицерина для инфузий, включающий субстанцию нитроглицерина с глюкозой, хлористый натрий и воду, отличающийся тем, что он дополнительно содержит дигидрофосфат калия при массовом соотношении нитроглицерин глюкоза 1 8 10 и следующем соотношении компонентов, мас.

Субстанция нитроглицерина с глюкозой при массовом соотношении 1 8 10 - 0,95 1,09
Натрий хлористый 0,51 0,65
Дигидрофосфат калия 0,05 0,056
Вода для инъекций Остальное
2. Способ получения водного раствора нитроглицерина для инфузий, включающий приготовление субстанции нитроглицерина с глюкозой и растворение субстанции в воде при перемешивании с последующим добавлением хлористого натрия, отличающийся тем, что приготовление субстанции осуществляют при перемешивании в течение 1 2 ч смеси глюкоза этилацетат с соотношением компонентов 2 1 мас./об. и 14 20%-ного раствора нитроглицерина в этилацетате при массовом соотношении нитроглицерин глюкоза 1 8 10 с последующим удалением этилацетата при 40 50^oC, а растворение субстанции в воде ведут при перемешивании с числом Рейнольдса более 25000 и температуре 20 30^oС при добавлении к раствору одновременно с хлористым натрием дигидрофосфата калия, при этом используют массовое соотношение компонентов, обеспечивающее состав раствора по п.1.

РИСУНКИ

Рисунок 1

QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Закрытое акционерное общество "Фармацевтическая фирма НИК-ФАРМ"

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Договор № РД0015056 зарегистрирован 07.12.2006

Извещение опубликовано: 20.01.2007        БИ: 02/2007

* ИЛ - исключительная лицензия        НИЛ - неисключительная лицензия