Аэрозольная лекарственная композиция для ингаляций (варианты)

 

Использование: в медицине, для лечения заболеваний органов дыхания и носоглотки. Сущность изобретения: аэрозольная лекарственная композиция для ингаляций содержит мелкоизмельченное лекарственное средство, 1,1,1,2-тетрафторэтан в качестве пропеллента и перфторированное поверхностно-активное вещество, растворимое в 1,1,1,2-тетрафторэтане. Массовое отношение лекарственного средства к 1,1,1,2-тетрафторэтану составляет от 1:100 до 1:4000. Массовое отношение указанного поверхностно-активного вещества к лекарственному средству составляет от 1:0,5 до 1:10. Аэрозольная композиция также может содержать один или несколько адъювантов или наполнителей за исключением адъювантов или наполнителей, имеющих более высокую полярность, чем 1,1,1,2-тетрафторэтан. Лекарственное средство выбирается из группы, содержащей респираторные, антихолинергические, антиаллергические и противовоспалительные лекарственные средства. Перфторированное поверхностно-активное вещество, растворимое в 1,1,1,2-тетра-фторэтане, представляет собой перфторированную алифатическую C₅-C₂₀-карбоновую кислоту, предпочтительно перфтороктановую или перфтордекановую кислоту. Новые аэрозольные композиции для ингаляций являются стабильными в течение, по меньшей мере, 30 с, т.е. в течение времени, необходимого для доставки лекарственного средства в больной орган пациента. 2 с. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл.

Лекарственные средства для лечения заболеваний органов дыхания и носоглотки часто применяются в виде аэрозолей и вводятся через рот или нос пациента. П.Байрон в книге "Введение лекарственных средств при респираторных заболеваниях" (Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Katon, FL 1990) обосновал предпосылки для такого рода терапии. Используемые здесь и далее термины:"аэрозольные лекарственные композиции" и "ингаляционные лекарственные композиции" являются синонимами и относятся к одному или нескольким физиологически активным химическим соединениям в сочетании с такими веществами, как поверхностно-активные вещества (ПАВ) и пропелленты, используемыми для приготовления аэрозольных форм.

Один из широко используемых методов приготовления таких аэрозольных лекарственных композиций заключается в приготовлении суспензии лекарственного средства, которое берется в виде тонко измельченного порошка, в сжиженном газе, называемом пропеллентом. Суспензия помещается в герметичный сосуд, способный выдерживать давление, необходимое для поддержания пропеллента в жидком состоянии. Суспензия выпрыскивается при воздействии (нажатии) на дозирующий клапан, укрепленный на сосуде. Дозирующий клапан может иметь конструкцию, обеспечивающую последовательно высвобождение фиксированной, определенной дозы лекарственного средства при каждом нажатии. Как только суспензия выпрыскивается из сосуда через дозирующий клапан, пропеллент быстро испаряется, оставляя распространяющееся облако очень мелких частиц лекарственного средства. Это облако обычно направляется прямо в больной орган пациента с помощью передающего приспособления, например с помощью цилиндрической или конусообразной трубки, один конец которой укрепляется на выходе дозирующего клапана, а другой вставляется в рот или нос пациента. Одновременно с нажатием на дозирующий клапан пациент вдыхает, втягивая лекарственное средство в легкие или в носовую полость. Системы для введения лекарственных средств таким путем известны как "дозирующие ингаляторы" ("metered doseinhlers" MDI) (там же, с. 167-207).

Многие вещества, в том числе и лекарственные средства, если они находятся в суспензии в виде мелких частиц размером в несколько микрон, проявляют склонность к агрегированию (также имеющей отношение к образованию хлопьев и группировке). Для нормальной работы системы, подающей аэрозоль, размеры частиц не должны превышать пяти микрон. Если размеры частиц будут превышать пять микрон, возникают значительные трудности в поддержании эффективной дозы аэрозоля с определенным распределением частиц при воздействии на дозирующий клапан. Таким образом, суспензия должна быть однородной, т.е. в основном не содержать больших агрегатов частиц лекарственного средства и быть гомогенной по всему объему сосуда.

Для сведения к минимуму или предотвращения агрегации мелких частиц используются соединения, которые называются поверхностно-активными веществами(ПАВ), которые покрывают поверхность мелких частиц и способствуют смачиванию частиц пропеллентом. Использование ПАВ для целей поддержания однородности суспензий называется "стабилизацией" суспензии. Идеальный ПАВ должен иметь относительно высокое сродство к суспендированному лекарственному средству, быть химически и физически совместимым с пропеллентом так же, как и с лекарственным средством. Если ПАВ не обладает такими свойствами, он может дестабилизировать суспензию. Кроме того, ПАВ должен быть безусловно нетоксичным.

Многие годы хлорфторуглеводороды (chlorfluorocarbons (CFC'S)), например трихлормонофторметан, дихлортетрафторэтан и дихлордифторметан, называемые также пропеллент II или П 11, пропеллент 114 или П 114 и пропеллент 12 или П 12, соответственно широко использовались в качестве пропеллентов для ингаляционных лекарственных форм. Они негорючи, нетоксичны и достаточно инертны, совместимы со многими лекарственными средствами и обладают необходимыми физическими свойствами(cм. John Sciarra и Anthony Cutie. Теория и практика фармацевтической промышленности, с. 589-619, Lea and Febierg, Philadelphia, 1986). Однако в последние несколько лет было показано, что CFC'S вызывают уменьшение озонового слоя атмосферы, что является серьезной экологической проблемой. Ученые и Правительства многих стран мира выступили с призывом приостановить использование CFC'S. Некоторые страны, например Швеция, полностью запретили использование CFC'S для аэрозолей, в других введены большие налоги на их применение с тем, чтобы способствовать использованию экологически более безопасных пропеллентов(см.Dalbi, at al. Фармацевтическая технология, 26, март 1990).

В последние годы нехлорированный пропеллент, имеющий химическое название 1,1,1,2-тетрафторэтан, также называемый как пропеллент 134а или П 134а, выпускается ведущими химическими компаниями, главным образом DuPont и ICI, и является экологически приемлемой альтернативой CFC'S пропеллентом. Пропеллент 134а имеет физические свойства, сравнимые с пропеллентом П 12. Хотя он, так же как и пропеллент П 12, является негорючим и относительно и химически инертным по отношению к широкому спектру веществ, обычно используемых в аэрозольной форме, другие его химические свойства и растворяющие способности отличаются от П 12. Например, П 134а гораздо более химически неустойчив по сравнению с П 12 согласно Dalbi at al(см. выше).

Thiel в патенте США N 4357789 раскрывает использование диспергирующих перфторированных ПАВ, нерастворимых в хлорсодержащих фторуглеродах и перфторированных пропеллентах, хотя и не упоминает П 134а специально. Эти вещества включают перфторированные сульфамидалкилфосфаты и их соли, четвертичные аммониевые соли перфторированных этилсульфамидалкиленов и перфторированные алкилфосфаты и их соли. Thiel указывает, что ПАВ должны быть нерастворимыми в пропелленте. Далее указывается, что частицы лекарственного средства должны покрываться оболочкой из поверхностно-активного вещества в органическом растворителе, который затем удаляется, после чего эти частицы смешиваются с пропиллентом.

В публикации Европейской патентной заявке (EPA) N 0372777 описаны медицинские аэрозольные формы, в которых в качестве пропеллента используются П134а. Публикация EPA N 0372777 раскрывает получение медицинских аэрозольных форм, имеющих приемлемые свойства для использования в ингаляторах высокого давления, для которых необходимо приготовление четырехкомпонентной системы, включающей лекарственное средство, ПАВ, П 134а и вспомогательные вещества, имеющие большую полярность, чем П 134а.

В настоящее время было обнаружено, что ПАВ, растворимые в П 134а, в первую очередь растворимые перфторированные ПАВ, эффективно повышают стабильность суспензий тонко измельченных лекарственных средств в П 134а.Используемые здесь термины "перфторированные" и "перфтор" означают, что по крайней мере в одной алкильной группе все атомы водорода замещены на фтор. Таким образом, в этом случае, когда тонко измельченное лекарственное средство, частицы которого имеют средние размеры около 5 мкм или меньше, а их максимальный размер не превышает 10 мкм, и растворимое в П 134а ПАВ смешивается с пропеллентом П 134а и помещается под высоким давлением в сосуд, наблюдается значительно меньшая склонность к агрегированию частиц лекарственного средства и последующему разделению суспензии, чем в случае, когда отсутствует такое ПАВ или когда применяются обычно используемые с хлорфторуглеродами или с П 134 углеводородные ПАВ.

Таким образом, используя настоящее изобретение, можно приготовить составы лекарственных препаратов для ингаляции, содержащие П 134а, которые имеют достаточную устойчивость для достижения целей настоящего изобретения, для доставки активного лекарственного препарата желаемым путем, что достигается с помощью поступивших в настоящее время на рынок ингаляторов с фиксированной дозировкой, но без проблем для окружающей среды, связанных с хлорсодержащими фторуглеродами. Используемый здесь термин "достаточная устойчивость" означает, что после встряхивания состав аэрозольного лекарственного препарата сохраняется в виде суспензии, по крайней мере, достаточно длительное время, чтобы обеспечить возможность активации ингалятора с фиксированной дозировкой и применения у больных. Промежуток времени между встряхиванием и применением обычно составляет около 10 с, а для составов по данному изобретению период устойчивости, как правило, составляет по крайней мере около 30 с.

Одним из аспектов настоящего изобретения является использование одного или более растворимых в П 134а ПАВ для стабилизации ингаляционного лекарственного препарата в П 134а.

Вторым аспектом является состав аэрозольного лекарственного препарата, включающий лекарственный препарат, П 134а и один или более растворимых в П 134а ПАВ с одним или более адъювантов или наполнителей, не исключая те, которые имеют более высокую полярность, чем П 134а. Соотношение лекарственного препарата и П 134а составляет от 1:100 до 1:400 по весу, а соотношение ПАВ и препарата от 1:0,5 до 1:100 по весу. Специалисты в этой области оценят то, что такой состав может также содержать другие наполнители, обычно включаемые в составы аэрозолей лекарственных препаратов.

Применяют адъюванты или наполнители, обычно используемые в области приготовления аэрозольных составов. Они включают, но не ограничиваются ими, вещества, скрывающие вкус, один или более сахаров, например сахарозу, лактозу и декстрозу, предпочтительно лактозу, и восстанавливающие сахара, как, например, маннитл и сорбитл, буферы, антиоксиданты, химические стабилизаторы и физиологически приемлемые ПАВ, как, например, олеиновую кислоту, сорбитан триолеат (Shan R 85), сорбитан моноолеат, сорбитан монолаурат, полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурат, полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат, естественный лецитин, олеил полиоксиэтилен (2) эфир, стеарил полиоксиэтилен (2) эфир, лаурил полиоксиэтилен (4) эфир, блок-сополимеры оксиэтилена и оксипропилена, синтетический лецитин, диэтиленгликоль диолеат, тетрагидрофурфурил олеат, этилолеат, изопропил миристат, глицерил моноолеат, глицерил моностеарат, глицерил монорицинолеат, цетиловый спирт, стеариловый спирт, полиэтиленгликоль 400, цетил пиридин хлорид, бензалконий хлорид, оливковое масло, глицерил монолаурат, кукурузное масло, масло хлопковых семян и подсолнечное масло.

Полярность таких адъювантов можно определить, например, методом, описанным в публикации европейской патентной заявки N 0327777.

В предпочтительном аспекте состав аэрозольного лекарственного препарата в целом не содержит нерастворимый в П 134а ПАВ.

В другом или альтернативном аспекте состав в целом не содержит лекарственный препарат, который был покрыт ПАВ перед добавлением в смесь газа-вытеснителя.

Предпочтительно состав в основном включает микронизированный ингаляционный лекарственный препарат, П 134а газа-вытеснителя и сурфактант, растворимый в П 134а, причем соотношение между лекарственным препаратом и П 134а составляет от 1:100 до 1:400 по весу, а соотношение между ПАВ и лекарственным препаратом составляет 1:0,5 до 1:100 по весу.

Особенно пригодные лекарственные препараты включают респираторные лекарственные препараты, как, например, β₂ стимуляторы ( β₂-агонисты), антихолинергические препараты, кортикостероиды и антиаллергические препараты.

β₂ -стимуляторы включают, например, ренотерол, пирботерол, репротерол, имитерол, тербуталлин, тулобутерол, изопреналин и оксапренолин.

Антихолинергические средства включают ипратропин бромид и окситропин бромид, кортикостероиды будезонид.

Антиаллергические средства включают кромоглюкат натрия, кетотифен и недокромил натрия.

Подобное применение этого изобретения рассмотрено на примере лекарственных средств для лечения респираторных заболеваний альбутерол, сальметерол, амилорид, флутиказон пропионат, бекламетазон дипропионат и [(-)-4-амино-3,5-дихлор-d[[[6-(2-пиридинил)-этокси] гексил]амино]метил]бензметанол.

Патент США N 3644353, используемый здесь в качестве ссылки, указывает на группу бронхорасширяющих веществ, которые особенно полезны в лечении астмы и других заболеваний органов дыхания. Там указывается, что наиболее предпочтительным соединением является d¹-трет-бутиламинометил-4-гидркси-m-ксилен-d¹, d³-диол, известный в США под названием "альбутерол" и в большинстве других стран "сальбутамол". Это соединение, особенно в аэрозольной форме широко используется в медицинской практике в лечении бронхиальной астмы.

Сальметерол, имеющий химическое название 4-гидрокси-[[[6[(4- фенилбутил)-окси] гексил]амино]метил]-1,3-бенздиметанол, раскрываемый в английском патенте N 8,310,477, является представителем второго поколения бронхорасширяющих средств, более эффективный и имеющий более продолжительное действие, чем альбутерол. Это соединение еще не выпускается в США, но клиническая практика в других странах свидетельствует, что наиболее предпочтительный способ лечения этим препаратом является аэрозольная ингаляция.

Наследственное заболевание Systic fibrosis характеризуется повышенным отделением легочного секрета, затрудняющего дыхание. Патент США N 4,501,729, используемый здесь в качестве ссылки, раскрывает использование лекарственного средства амилорида в форме аэрозоли для уменьшения выделения легочного секрета.

В патенте Великобритании N 2088877 раскрывается действие эфира флутиказона. Флутиказон является кортикостероидом, проявляющим местное противовоспалительное действие. Кортикостероиды могут быть использованы в лечении тех больных, бронхиальная астма которых не поддается лечению бронхорасширяющими средствами и/или кромоглюкатом натрия.

Другой класс кортикостероидов, обладающих местным противовоспалительным действием, эфир беклометазон, описывается в патенте Великобритании N 1047519.

[(-)-4-амино-3,5-дихлоро-[[[6-[2-(2-пиридинил)этокси] гексил] амино]метил]бензметанол]является бронхорасширяющим средством.

В соответствующем случае лекарственные средства могут быть использованы в виде солей (например, солей щелочных металлов и аммонийных или кислых комплексных солей) или эфиров (например, эфиров низших спиртов).

В настоящем изобретении альбутерол используется в основном в форме сульфата или свободного основания, сальметерол в форме 1-гидрокси-2-нафтата. Флутиказон используется в виде флутиказон пропионата, а беклометазон в виде бекламетазон дипропионата.

В дополнение к ПАВ весьма желательно добавлять в аэрозольную форму другие компоненты, облегчающие прием лекарства и его переносимость. Такие необязательные компоненты включают окрашивающие вещества, улучшающие вкус компоненты, антиоксиданты и химические стабилизаторы, однако не ограничиваются этими компонентами.

Ингаляционные лекарственные средства или их фармацевтически приемлемые соли могут быть очень тонко измельчены, например, на обычной струйной мельнице, позволяющей получать частицы размером от 0,1 до приблизительно 10,0 мкм, предпочтительно от 0,5 до приблизительно 5,0 мкм. Тонко измельченное лекарственное средство или комбинация лекарственных средств смешивается с одним или несколькими ПАВ, растворимыми в пропелленте П 134а, а также, но не обязательно, с другими компонентами, затем помещается в подходящий сосуд, выдерживающий давление сжиженного П 134а, и снабженный дозирующим клапаном. Затем через клапан подается в сосуд жидкий пропеллент. Готовый ингалятор энергично встряхивается для образования суспензии.

Возможен вариант, когда лекарственное средство, ПАВ и жидкий пропеллент 134а (охлажденный ниже точки его кипения) подаются в сосуд, после чего дозирующий клапан укрепляется на сосуде. Готовый ингалятор затем доводят до комнатной температуры и энергично встряхивают для получения суспензии.

Дозирующие ингаляторы, приготовленные так, как описано здесь, могут быть использованы таким же образом, как и распространенные в продаже дозирующие ингаляторы на основе хлорфторуглеводородных или углеводородных пропелентов. Например, для альбутерола количество лекарственного средства, ПАВ и пропеллента может быть подобрано таким, что при каждом нажатии на клапан высвобождается 90 мкг лекарственного средства, т.е. доза, получаемая в обычных дозирующих ингаляторах.

Особые растворимые в П 134а ПАВ включают перфторированные ПАВ, в особенности ПАВ перфторалкильных кислот, имеющих больше, чем 4, но меньше, чем 20 атомов углерода, более предпочтительны содержание 8-10 углеродных. Также более удобны смесь калий перфторалкилсульфонатов и смесь аммоний перфторалкилкарбоксилатов, имеющих соответственно торговые марки FC-95 и FC-143, фирмы 3М (Saint Paul, Minn). Наиболее приемлемы перфторалкильные кислоты перфтороктановая и перфтордекановая.

Отношение количества ПАВ к лекарственному средству лежит в пределах от 1: 100 до 1:0,5 по весу, предпочтителен диапазон от 1:50 до 1:1 и наиболее предпочтителен диапазон от 1:25 до 1:1 по весу. Количество П 134а изменяется в зависимости от количества лекарственного средства, которое должно высвобождаться при каждом нажатии на дозирующий клапан. Обычно для ингаляционных лекарственных композиций количество пропеллента 134а в каждой композиции зависит от объема дозирующего клапана и желаемой дозы лекарственной композиции. Однако отношение действующего лекарственного средства или лекарственного средства к П 134а лежит в пределах от 1:100 до 1:4000 по весу. Например, для альбутерола в аэрозольной системе, снабженной клапаном Bespac ВК300, используется 18 г П 134а на 50 мг альбутерола для получения эффективной дозы лекарства.

Таким образом, настоящее изобретение представляет аэрозольные ингаляционные лекарственные композиции, включающие суспензию в пропелленте 134а физиологически эффективных количеств тонко измельченного лекарственного средства, пригодного для ингаляционной терапии, и растворимого в П 134а ПАВ, а также других необязательных компонентов.

Следующие примеры представлены для иллюстрации изобретения и не должны быть истолкованы как ограничение его применения.

Примеры.

Тонко измельченное лекарственное средство и ПАВ (если используется) взвешивается в 15 мл прозрачной ампуле для аэрозолей (N S-24F6, выпускаемые Wheaton Jn. NJ). Дозирующий клапан (Bespac N ВК300, выпускаемый Bespac plc, Англия) навинчивается на каждую ампулу. После чего ампула заполняется через клапан пропеллентом 134а (E. I. Du Pont de Nemours and Company Wil. Del). Ампула затем энергично встряхивается в течение 30 мин в шейкере.

Сразу же после встряхивания суспензия в прозрачной ампуле становится молочного цвета и очень мутной. Если оставить ампулу в покое, частицы лекарственного средства слипаются в хлопья и собираются или на границе раздела газ/жидкость (всплывают), или на дне ампулы (осаждаются), оставляя область, заполненную относительно чистым пропеллентом 134а. Встряхивание быстро возвращает лекарственной форме прежнее состояние суспензии молочного цвета. Стабильность суспензии оценивается по скорости, с которой частицы лекарственного средства слипаются в хлопья, т.е. по времени, необходимом для образования крупных частиц, и/или по времени, которое требуется для появления области относительно чистого пропеллента. Если образование хлопьев, означающее недопустимое образование в суспензии частиц большого размера и/или область чистого пропеллента проявляется меньше, чем через 15 с, суспензия считается недостаточно стабильной для практического использования в аэрозольных ингаляционных лекарственных формах.

Как вариант возможно встряхивание нескольких суспензий одновременно и наиболее стабильная из них в дальнейшем используется для определения времени разделения суспензии. Суспензия лекарственного средства в пропелленте 134а, в которую не добавлялись ПАВ, используется в дальнейшем для контроля и как точка отсчета для измерения стабильности аэрозольных форм.

Весовое соотношение лекарственного средства и пропеллента подбирается, исходя из разумных колебаний веса подаваемых препаратов и пропеллента. Соотношение веса ПАВ и веса лекарственного средства варьировалось таким образом, что количество лекарственного средства оставалось постоянным, а вес ПАВ увеличивался.

Применяя описанную выше процедуру, были получены данные, приведенные в таблице.

Следующие примеры иллюстрируют стабильные суспензии лекарственных средств, полученных в соответствии с данным изобретением.

Пример 18. К перфтордекановой кислоте (25 г), находящейся в стеклянной аэрозольной ампуле, добавляется охлажденный пропеллент 134а (18 г). Затем добавляется тонко измельченный бекламетазон дипропионат (50 мг) и завинчивается дозирующий клапан. Процедура выполняется в сухом боксе.

Пример 19. К перфтордекановой кислоте (50 мг), находящейся в стеклянной аэрозольной ампуле, добавляется охлажденный пропеллент 134а (18 г). Затем добавляется тонко измельченный беклометазон дипропионат (50 мг) и завинчивается дозирующий клапан. Процедура выполняется в сухом боксе.

Пример 20. К перфтордекановой кислоте (1 мг), находящейся в стеклянной аэрозольной ампуле, добавляется охлажденный пропеллент 134а (18 г). Затем добавляется тонко измельченный альбутерол сульфат (32 мг) и завинчивается дозирующий клапан. Процедура выполняется в сухом боксе.

Пример 21. Тонко измельченный флутиказон пропионат (50 мг) и перфтордекановая кислота (20 мг) взвешиваются в стеклянной аэрозольной ампуле. Дозирующий клапан завинчивается на ампуле и пропеллент 134а (18 г) добавляется в ампулу через клапан.

Пример 22. Тонко измельченный флутиказон пропионат (50 мг) и перфтордекановая кислота (50 мг) взвешиваются в стеклянной аэрозольной ампуле. Дозирующий клапан завинчивается на ампуле и пропеллент 134а (18 г) добавляется в ампулу через клапан.

Формула изобретения

1. Аэрозольная лекарственная композиция для ингаляций, содержащая мелкоизмельченное лекарственное средство, 1,1,1,2-тетрафторэтан в качестве пропеллента и поверхностно-активное вещество, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит один или несколько адъювантов или наполнителей, за исключением адъювантов или наполнителей, имеющих более высокую полярность, чем 1,1,1,2-тетрафторэтан, поверхностно-активное вещество представляет собой перфторированное поверхностно-активное вещество, растворимое в 1,1,1,2-тетрафторэтане, отношение лекарственного средства к 1,1,1,2-тетрафторэтану составляет 1 100 4000 по массе и соотношение указанного поверхностно-активного вещества и лекарственного 1 0,5 100,0 по массе.

2. Композиция, состоящая из мелкоизмельченного лекарственного средства, 1,1,1,2-тетрафторэтана в качестве пропеллента и поверхностно-активного вещества, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой перфторированное поверхностно-активное вещество, растворимое в 1,1,1,2-тетрафторэтане, соотношение лекарственного средства и 1,1,1,2-тетрафторэтана равно 1 100 4000 по массе и соотношение указанного поверхностно-активного вещества и лекарственного средства равно 1 0,5 100 по массе.

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой перфторированную алифатическую С₅ - С₂₀-карбоновую кислоту.

4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что указанная перфторированная алифатическая С₅ С₂₀-карбоновая кислота представляет собой перфтороктановую или перфтордекановую кислоту.

5. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой калиевую соль перфторалкисульфокислоты, или аммонийную соль перфторалкилкарбоновой кислоты, или их комбинации.

6. Композиция по любому из пп.1 5, отличающаяся тем, что она содержит лекарственное средство, выбранное из группы, содержащей респираторные, антихолинергические, антиаллергические и противовоспалительные лекарственные средства.

7. Композиция по любому из пп.1 5, отличающаяся тем, что лекарственное средство представляет собой салбутамол или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что салбутамол присутствует в виде соли серной кислоты.

9. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что салбутамол присутствует в виде свободного основания.

10. Композиция по любому из пп.1 5, отличающаяся тем, что лекарственное средство представляет собой салметерол или его фармацевтически приемлемую соль.

11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что салметерол присутствует в виде соли 1-гидрокси-2-нафталин карбоновой кислоты.

12. Композиция по любому из пп.1 5, отличающаяся тем, что лекарственное средство представляет собой дипропионат беклометазона.

13. Композиция по любому из пп.1 5, отличающаяся тем, что лекарственное средство представляет собой пропионат флутиказона.

14. Композиция по любому из пп.1 5, отличающаяся тем, что лекарственное средство представляет собой амилорид.

15. Композиция по любому из пп.1 5, отличающаяся тем, что лекарственное средство представляет собой (-)-4-амино-3,5-дихлоро-α-[[[6-[2-(2-пиридинил)этокси]гексил]амино]метил]бензолметанол.

16. Композиция по любому из пп.1 5, отличающаяся тем, что лекарственное средство представляет собой будесонид.

17. Композиция по любому из пп.1 5, отличающаяся тем, что лекарственное средство выбрано из группы, содержащей фенотерол, пирбутерол, репротерол, имитерол, тербуталлин, тулобутерал, изопреналин, оксипреналин, ипратропий бромид, окситропий бромид, кромогликат натрия и кетотифен натрия.

РИСУНКИ

Рисунок 1