Способ производства витаминного препарата - аскорбиновой кислоты для инъекций

 

Изобретение относится к медицине, а именно к способу получения аскорбиновой кислоты для инъекций, используемой в медицинской практике для профилактики и лечения ряда заболеваний. Изобретение заключается в том, что водный раствор, содержащий в своем составе 0,05 г аскорбиновой кислоты, 0,02385 г натрия гидрокарбоната, 0,001 г натрия сульфита, подвергают стерилизующей фильтрации, разливают в ампулы, при этом стерилизующую фильтрацию проводят через мембранный или патронный фильтр с размером пор 0,20 - 0,22 мкм, разлитый в ампулы препарат замораживают при -45...-55^oC и сушат лиофильно при остаточном давлении не более 100 мкм рт.ст. Изобретение обеспечивает повышение стабильности препарата с увеличенным сроком годности. 1 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к способу получения аскорбиновой кислоты для инъекций, используемой в медицинской практике для профилактики и лечения ряда заболеваний.

Используемый в настоящее время в медицинской практике раствор аскорбиновой кислоты (витамин C) 5% для инъекций представляет собой водный раствор натриевой соли аскорбиновой кислоты, стабилизированный сульфитом натрия [1].

Известно, что аскорбиновая кислота, являясь сильным восстановителем, крайне нестойка в водных растворах, особенно в присутствии окислителей.

Наличие в воде даже следов растворенного кислорода (или других окислителей) приводит к переходу аскорбиновой кислоты в дегидроаскорбиновую кислоту.

Реакция обратима: Далее происходит необратимый гидролиз дегидроаскорбиновой кислоты с образованием 2,3-дикето-L-гулоновой кислоты [1, 2].

Этот процесс ускоряется с повышением pH и температуры раствора. Превращение половины количества вещества при 80^oC и pH 5 протекает за 5 мин [3]. 2,3-Дикето-L-гулоновая кислота под воздействием кислорода превращается в L-треоновую и щавелевую кислоты.

Для стабилизации раствора аскорбиновой кислоты в него вводят сульфит натрия, легко окисляющийся до сульфата, и, таким образом, окислитель расходуется в первую очередь на превращение сульфита натрия Известен также второй путь расщепления аскорбиновой кислоты в водных растворах без воздействия окислителей (гидролитический распад) по схеме Образующийся в результате реакции фурфурол далее уплотняется с образованием окрашенных соединений полимерного характера [4, 5], чем и объясняется развитие окраски некоторых образцов аскорбиновой кислоты для инъекций в процессе хранения, что противоречит требованиям ВФС 42-2236-93. Процесс гидролитического расщепления аскорбиновой кислоты в растворе идет значительно медленнее, чем окислительное расщепление, вследствие того, что равновесная концентрация 2-кето-L-гулоновой кислоты в водном растворе очень мала. Изменение цветности водного раствора аскорбиновой кислоты при длительном хранении связано с гидролитическим распадом, не зависящим от наличия или отсутствия стабилизатора сульфита натрия.

Таким образом, использование водных растворов аскорбиновой кислоты неизбежно приводит при хранении к разложению продукта, что связано со снижением срока годности и снижением качества препарата.

Из производственной практики известно, что даже при надлежащей организации технологического процесса, включающего использование воды, не содержащей кислорода для растворения аскорбиновой кислоты, проведение операции ампулирования раствора в атмосфере инертного газа, брак препарата в производстве по показателю "цветность" весьма высок и достигает 15-20%. Кроме этого, в процессе хранения препарата в пределах срока его годности отмечаются случаи развития окраски раствора, снижения содержания аскорбиновой кислоты, что свидетельствует о том, что используемая в настоящее время лекарственная форма не совершенна.

Следует отметить, что термическая стерилизация препарата, проводимая в соответствии с требованиями ВФС 42-2236-93, неблагоприятна с точки зрения сохранности препарата.

Из вышесказанного следует, что недостатками существующего способа получения аскорбиновой кислоты для инъекций является низкая стабильность и ограниченный срок годности препарата.

Задачей, решаемой данным изобретением является получение стабильного препарата с увеличенным сроком годности.

Поставленная цель достигается способом производства витаминного препарата - аскорбиновой кислоты для инъекций, заключающимся в том, что водный раствор, содержащий в своем составе 0,05 г аскорбиновой кислоты, 0,02385 г натрия гидрокарбоната, 0,001 г натрия сульфита, подвергают стерилизующей фильтрации и разливают в ампулы. Новым согласно изобретению является то, что содержание натрия сульфита в препарате снижается с 0,002 г до 0,001 г, а стерилизующую фильтрацию проводят через мембранный или патронный фильтр с размером пор 0,20-0,22 мкм и разлитый в ампулы препарат замораживают при -45...-55^oC, сушат лиофильно при остаточном давлении не более 100 мкм рт.ст.

Суть изобретения сводится к тому, что из состава препарата выведена вода и препарат получают в лиофилизированной форме, что практически исключает процессы окислительного и гидролитического разложения, приводящие к снижению стабильности. Изменение состава и технологии, а именно: использование стерилизующей (холодной) фильтрации, исключающей температурное воздействие на водный раствор, проведение процессов разлива, замораживания, сушки в асептичеких условиях.

Заявляемый способ иллюстрируется следующим примером.

В 700 мл воды для инъекций растворяют 2 г сульфита натрия. После полного его растворения в полученный раствор добавляют 100 г аскорбиновой кислоты фармакопейного качества и 47,7 г натрия бикарбоната.

После полного растворения всех ингредиентов раствор доводят водой для инъекций до 1 литра.

Полученный раствор фильтруют через предварительно простерилизованную установку с фильтрующей мембраной или патронным фильтром с размером пор 0,20 - 0,22 мкм.

Отфильтрованный стерильный раствор разливают в асептических условиях в ампулы емкостью 3 мл типа ШП из стекла марки НС-1 или НС-3 по 0,5 мл.

Раствор замораживают при -45. . .-55^oC в течение 10 - 14 ч. Кассеты с замороженным раствором помещают на предварительно охлажденные до -30...-40^oC полки установки лиофильной сушки.

Сушку проводят при остаточном давлении не более 100 мкм рт.ст.

После выдержки под вакуумом в течение 2-3 ч включают подогрев полок и постепенно со скоростью 5-10 ^oC/ч поднимают температуру полок до -15^oC. При температуре полок -15^oC препарат выдерживают в течение 7 ч, затем со скоростью 5 ^oC/ч поднимают температуру полок до 30 - 35^oC.

После выравнивания температур продукта и полок, его выдерживают в течение 5 - 6 часов, после чего процесс сушки считается законченным. Вакуум в сублимационной камере сбрасывают и ампулы передают на запайку.

В таблице приводятся составы опытных образцов лиофилизированной формы аскорбиновой кислоты для инъекций в сравнении с составом препарата по ВФС 42-2236-93.

Источники информации: 1. Березовский В.М. Химия витаминов. -М.: Пищевая промышленность, 1975.

2. Шнайдман Л. О. Производство витаминов. -М.: Пищевая промышленность, 1973.

3. Энгельгард В.А., Букин В.Н. Биохимия, 2, 587 (1937).

4. C. Hnrd, C.Isenhour. J.Am.Chem.Soc., 54, 317 (1932).

5. F.HueLin. Food Res., 18, 633 (1953).

6. ВФС 42-2236-93 "Раствор кислоты аскорбиновой 5% для инъекций".

Формула изобретения

Способ производства витаминного препарата - аскорбиновой кислоты для инъекций, заключающийся в том, что водный раствор, содержащий в своем составе 0,05 г аскорбиновой кислоты, 0,02385 г натрия гидрокарбоната и натрия сульфит подвергают стерилизующей фильтрации, разливают в ампулы, отличающийся тем, что водный раствор содержит 0,001 г натрия сульфита и стерилизующую фильтрацию проводят через мембранный или патронный фильтр с размером пор 0,20-0,22 мкм, разлитый в ампулы препарат замораживают при -45...-55^oC и сушат лиофильно при остаточном давлении не более 100 мкм рт.ст.

РИСУНКИ

Рисунок 1