Замещенные аминоалкиламинопиридины и лекарственное средство на их основе

 

Замещенные аминоалкиламинопиридины формулы I, где R₁, R₂ - H; R₃ - галоген или алкил; A, R₄- С_1-7алкил; n - 0 или 1; Х обозначает N или СН; R₅ - С_1-7 алкил или Аr-С_1-4 алкил; Аr - фенил, нафтил, фурил или замещенный на R₇, R₈ и R₉ фенил, или R₅ и R₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный 5-, 6- или 7-членный гетероцикл (другие обозначения см. в п.1 формулы изобретения). Соединения формулы I эффективны против бактерий Helicobacter, что позволяет применять их в качестве действующих веществ при лечении заболеваний, вызываемых этим видом бактерий. 2 с. и 4 з. п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к соединениям, предназначенным для применения в фармацевтической промышленности в качестве действующих веществ для изготовления лекарственных средств.

Предшествующий уровень техники В Международной заявке WO 92/12976 описываются замещенные определенным образом 2-(пиридилметилтио-, соответственно - сульфинил)-бензимидазолы, которые обладают эффективным действием против бактерий Helicobacter и которые заявлены далее как соединения, предназначенные для предупреждения и лечения целого ряда заболеваний желудка.

Описание изобретения Предметом изобретения являются соединения формулы I (см. в конце описания), где R1 обозначает водород, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, галоген, трифторметил, полностью либо частично замещенный на фтор C₁-C₄алкокси, хлордифторметокси или 2-хлор-1,1,2-трифторэтокси; R2 обозначает водород или C₁-C₄алкил; R3 обозначает галоген или C₁-C₄алкил; R4 обозначает C₁-C₇алкил; А обозначает C₁-C₇алкилен; X обозначает N или CH и
n обозначает число 0, 1 или 2,
и где
R5 обозначает C₁-C₇алкил, C₃-C₈циклоалкил или Ar-C₁-C₄алкил и
R6 обозначает C₁-C₇алкил, C₃-C₈циклоалкил или Ar-C₁-C₄алкил, причем
Ar обозначает фенил, фурил, нафтил, тетрагидронафтил или замещенный на R7, R8 и R9 фенил,
или где
R5 и R6 оба вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой незамещенный либо замещенный 5-, 6- или 7- членный гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, индолин, октагидро-1H-индол, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, декагидрохинолин и декагидроизохинолин, причем
- замещенный пирролидиновый радикал замещен одним или двумя идентичными либо разными заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, C₁-C₄алкокси-C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкоксикарбонил, C₁-C₄алкилкарбонилокси, гидрокси-C₁-C₄алкил, гидрокси и карбокси,
- замещенный пирролидиновый радикал замещен одним, двумя или тремя идентичными либо разными заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-C₄алкил, гем. -ди-C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, C₁-C₄алкокси-С₁-C₄алкил,
C₁-C₄алкоксикарбонил, C₁-C₄алкилкарбонил, C₁-C₄алкилкарбонил-С₁-C₄алкил,
гидрокси-C₁-C₄алкил, дигидрокси-C₁-C₄алкил, ди-C₁-C₄алкиламино, ди-C₁-C₄алкиламино-C₁-C₄алкил, пирролидино, пиперидино, пирролидинил-C₁-C₄алкил, пиперидинил-C₁-C₄алкил, карбамоил, ди-C₁-C₄алкиламинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, фенил, замещенный на R7, R8 и R9 фенил, фенил-C₁-C₄алкил, бензоил, замещенный на галоген бензоил, формил, карбокси, циано, гидрокси, галоген и сульфо,
- замещенный пиперазиновый радикал в положении 2, 3, 5 или 6 может быть замещен на C₁-C₄алкильный радикал, а в положении 4 замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C₁-C₄алкил, C₃-C₇циклоалкил, C₃-C₇циклоалкил-C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкоксикарбонил, C₁-C₄алкоксикарбонил-C₁-C₄алкил,
гидрокси-C₁-C₄алкил, ди-C₁-C₄алкиламино-C₁-C₄алкил, гало-C₁-C₄алкил, карбамоил, фенил, замещенный на R7, R8 и R9 фенил, фенил-C₁-C₄алкил, замещенный в фенильном остатке на R7, R8 и R9 фенил-C₁-C₄алкил, нафтил, бензгидрил и замещенный на галоген бензгидрил,
- замещенный морфолиновый радикал замещен одним или двумя идентичными либо разными C₁-C₄алкильными радикалами;
- замещенный индолин-1-иловый радикал в положении 2 и/или 3 может быть замещен на карбоксильную группу или на один или два идентичных либо разных C₁-C₄алкильных радикала, а в бензоином фрагменте может быть замещен одним или двумя идентичными либо разными заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-C₄алкил, галоген и нитро;
- замещенный 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновый радикал замещен одним или двумя идентичными либо разными заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-C₄алкил и галоген;
- замещенный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновый радикал в положениях 1, 3 и/или 4 может быть замещен одним или двумя идентичными либо разными заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-C₄алкил, карбокси, фенил, замещенный в фенильном остатке на R7, R8 и R9 фенил или фенил-C₁-C₄алкил, а в бензойном фрагменте может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, C₁-C₄алкокси и ди-C₁-C₄алкиламино;
и причем
R7 обозначает водород, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, C₁-C₄алкилкарбонил, галоген, C₁-C₄алкиламино или нитро,
R8 обозначает водород, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, галоген или нитро, и
R9 обозначает водород или трифторметил,
и соли этих соединений.

C₁-C₄алкил представляет собой линейные либо разветвленные алкильные радикалы с числом атомов углерода 1-4. В качестве примеров можно назвать бутиловый, изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый, пропиловый, изопропиловый, этиловый и метиловый радикалы.

C₁-C₄алкокси представляет собой радикал, содержащий наряду с атомом кислорода один из вышеуказанных C₁-C₄алкильных радикалов. В качестве примеров можно назвать метоксильный и этоксильный радикалы.

Под галогеном в рамках настоящего изобретения имеются в виду бром, хлор и фтор.

В качестве полностью или частично замещенного на фтор C₁-C₄алкокси можно назвать, например, 1,2,2-трифторэтокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, перфторэтокси и прежде всего 1,1,2,2- тетрафторэтокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и дифторметокси.

C₁-C₇алкил представляет собой линейные и разветвленные алкильные радикалы с числом атомов углерода 1-7. В качестве примеров можно назвать гептил, гексил, неопентил, изопентил, пентил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.

C₁-C₇алкилен представляет собой линейные либо разветвленные C₁-C₇алкиленовые радикалы, такие, например, как метиленовый (-CH₂-), этиленовый (-CH₂-CH₂-), триметиленовый (-CH₂-CH₂-CH₂-), тетраметиленовый (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-), 1,2-диметилэтиленовый [-CH(CH₃)-], 1,1-диметилэтиленовый [-C(CH₃)₂-CH₂-] , 2,2-диметилэтиленовый [-CH₂-C(CH₃)₂] , изопропилиденовый (-C(CH₃)₂-] , 1-метилэтиленовый [-CH(CH₃)CH₂-] , пентаметиленовый (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-), гексаметиленовый (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-) и гептаметиленовый (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- CH₂-CH₂-) радикалы.

C₃-C₈циклоалкил представляет собой циклопропиловый, циклобутиловый, циклопентиловый, циклогексильный, циклогептиловый и циклооктиловый радикалы.

Ar-C₁-C₄алкил представляет собой один из вышеназванных, замещенный на Ar C₁-C₄алкильных радикалов. В качестве примеров можно назвать фенетиловый, бензиловый, 2-фурилметиловый (=фурфуриловый) и 1-нафтилметиловый радикалы.

C₁-C₄алкокси-C₁-C₄алкил представляет собой один из вышеуказанных C₁-C₄алкильных радикалов, замещенный одним из вышеназванных C₁-C₄алкоксильных радикалов. В качестве примеров можно назвать метоксиметиловый, метоксиэтиловый и бутоксиэтиловый радикалы.

C₁-C₄алкоксикарбонил представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонильной группой один из вышеуказанных C₁-C₄алкоксильных радикалов. В качестве примеров можно назвать метоксикарбонильный и этоксикарбонильный радикалы.

C₁-C₄алкилкарбонилокси представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонилокси один из вышеназванных C₁-C₄алкильных радикалов. В качестве примеров можно назвать ацетокси.

Гидрокси-C₁-C₄алкил представляет собой один из вышеуказанных C₁-C₄алкильных радикалов, замещенный на гидрокси. В качестве примеров можно назвать гидроксиметиловый, 2-гидроксиэтиловый или 3- гидроксипропиловый радикалы.

C₁-C₄алкилкарбонил представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонильной группой один из вышеуказанных C₁-C₄алкильных радикалов. В качестве примера можно назвать ацетильный радикал.

C₁-C₄алкилкарбонил-C₁-C₄алкил представляет собой один из вышеуказанных C₁-C₄алкильных радикалов, замещенный одним из вышеназванных C₁-C₄алкилкарбонильных радикалов. В качестве примеров можно привести 2-оксопропиловый радикал (ацетонил) и 2-оксобутиловый радикал.

Дигидрокси-C₁C₄алкил представляет собой один из вышеуказанных C₁-C₄алкильных радикалов, замещенный двумя гидроксильными группами. В качестве примера можно назвать 1,2-дигидроксиэтиловый радикал.

Ди-C₁-C₄алкиламино представляет собой аминовый радикал, замещенный двумя идентичными либо разными C₁-C₄алкильными радикалами из числа вышеуказанных. В качестве примеров можно назвать диметиламиновый, диэтиламиновый и диизопропиламиновый радикалы.

Ди-C₁-C₄алкиламино-C₁-C₄алкил представляет собой один из вышеуказанных C₁-C₄алкильных радикалов, замещенный одним из вышеназванных ди-C₁-C₄алкиламиновых радикалов. В качестве примеров можно привести диметиламинометиловый, диметиламиноэтиловый и диэтиламиноэтиловый радикалы.

Пирролидинил-C₁-C₄алкил и пиперидинил-C₁-C₄алкил представляют собой вышеуказанные C₁-C₄алкильные радикалы, замещенные на пирролидиниловый, соответственно пиперидиниловый радикалы. В качестве примеров можно назвать 2-пирролидиноэтиловый, 2-пиперидиноэтиловый, пиперидинометиловый и 2-(4-пиперидин-4-ил)этиловый радикалы.

Ди-C₁-C₄алкиламинокарбонил представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонильной группой одну из вышеуказанных ди- C₁-C₄алкиламиногрупп. В качестве примеров можно назвать диметилкарбамоиловый и диэтилкарбамоиловый радикалы.

C₃-C₇циклоалкил-C₁-C₄алкил представляет собой один из вышеуказанных C₁-C₄алкильных радикалов, замещенный на один из вышеназванных C₃-C₇циклоалкильных радикалов. В качестве примеров можно назвать циклопропилметиловый, циклогексилметиловый и циклогексилэтиловый радикалы.

C₁-C₄алкоксикарбонил-C₁-C₄алкил представляет собой один из вышеуказанных C₁-C₄алкильных радикалов, замещенный на один из вышеназванных C₁-C₄алкоксикарбонильных радикалов. В качестве примера можно назвать этоксикарбонилметиловый радикал.

Гало-C₁-C₄алкил представляет собой один из вышеуказанных C₁-C₄алкильных радикалов, замещенный на один из вышеназванных атомов галогена. В качестве примера можно назвать 3-хлорпропиловый радикал.

В качестве замещенных на R7, R8 и R9 фенильных радикалов можно назвать такие радикалы, как 3,4-дигидрокси-, 3-гидрокси-4-метокси-, 3,4-диметокси-, 2-метокси-, 2-этокси-, 3-метокси-, 4-метокси-, 2-гидрокси-, 3-гидрокси-, 4-гидрокси-, 3,4-дигидрокси-, 4-ацетил-, 4-фтор-, 4-хлор-, 2-хлор-, 3-хлор-, 3,4-дихлор-, 3-трифторметил-, 2-трифторметил-, 2-метил-, 3-метил-, 4-метил-, 2,3-диметил-, 2,4-диметил-, 3,4-диметил-, 2,5-диметил-, 4-нитро-, 2,6-динитро-4- трифторметил- и 5-хлор-2-метиламинофенил.

В качестве замещенных пирролидиновых радикалов можно назвать такие радикалы, как, например, 2-метоксиметилпирролидин, 2-метоксикарбонилпирролидин, 2-метилпирролидин, 2,5-диметилпирролидин, 2-карбоксипирролидин, 4-гидрокси-2- метоксикарбонилпирролидин, 4-гидрокси-2-этоксикарбонилпирролидин, 2-(2-гидроксиэтил)пирролидин, 4-гидрокси-2- карбоксипирролидин, 2-гидроксиметилпирролидин, 3-гидроксипирролидин и 4-ацетокси-2-карбоксипирролидин.

В качестве замещенных пиперидиновых радикалов можно назвать такие радикалы, как, например, 3-гидроксипиперидин, 2- карбоксипиперидин, 3-аминопиперидин, 4-[2-(4-пиперидин-4-ил)этил] пиперидин, 4-циан-4-фенилпиперидин, 4,4-дигидроксипиперидин, 2-н-пропилпиперидин, 5-этил-2-метилпиперидин, 2-диметиламинометилпиперидин, 2-(2-пирролидиноэтил) пиперидин, 4-бензил-4-гидроксипиперидин, 4-формил-4-фенилпиперидин, 4-гидроксиметил-4-фенилпиперидин, 4-н-пропилпиперидин, 4-(3-фенилпропил)пиперидин, 4-диметиламинопиперидин, 4-этокси-4- фенилпиперидин, 4-гидрокси-4-(4-фторфенил)пиперидин, 2-(1- гидрокси)бензилпиперидин, 2-(1-гидрокси)-4-хлорбензилпиперидин, 4-(1-пирролидинил) пиперидин, 4,4-диметилпиперидин, 4-фенил-4 -пропилоксипиперидин, 2,6-диметилпиперидин, 3-гидрокси-2,6 -дигидроксиметилпиперидин, 2,6-ди-(2-оксобутил)пиперидин, 4- гидроксипиперидин, 4-гидрокси-4-фенилпропилпиперидин, 4-(1- оксопропил)-4-фенилпиперидин, 4-(1-оксобутил)-4-фенилпиперидин, 4-фенил-4-пропилоксикарбонилпиперидин, 4-фенил-4-(1- пиперидинилкарбонил)пиперидин, 4-карбамоил-4-фенилпиперидин, 4-карбамоил-4-диметиламинопиперидин, 4-морфолинокарбонил-4- фенилпиперидин, 4-карбамоилпиперидин, 4-[3-(4-пиперидинил)пропил] пиперидин, 2-карбокси-5-гидроксипиперидин, 4-ацетил-4- фенилпиперидин, 2-этил-2-метил-пиперидин, 4-этоксикарбонил- 4-фенилпиперидин, 4-бром-4-фенилпиперидин, 4-карбокси-4- фенилпиперидин, 4-гидрокси-4-(3-трифторметилфенил) пиперидин, 4-формилпиперидин, 4-карбоксипиперидин, 4-(4-фторбензоил)пиперидин, 2-(1,2-дигидроксиэтил)пиперидин, 2-(2-диметиламиноэтил)пиперидин, 4-(2-диметиламиноэтил)пиперидин, 4-(2-диэтиламиноэтил)пиперидин, 4-(4-хлорбензоил)пиперидин, 4-(2-бутилоксиэтил)пиперидин, 4-[2-(1-пиперидинил)этил] пиперидин, 2,3-дикарбоксипиперидин, 2,4-дикарбоксипиперидин, 2,6-дикарбоксипиперидин, 4-сульфопиперидин, 2-этоксикарбонилпиперидин, 2-метилпиперидин, 2,2,6,6- тетраметилпиперидин, 4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин, 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин, 2,6-диметилпиперидин, 2-гидроксиметилпиперидин, 2-этилпиперидин, 2-(2-гидроксиэтил) пиперидин, 3-диэтилкарбамоилпиперидин, 3-этоксикарбонилпиперидин, 4-гидрокси-4-(4-хлорфенил)пиперидин, 4-(1-пиперидинил)пиперидин и 4-бензилпиперидин.

В качестве замещенных пиперазиновых радикалов можно назвать такие радикалы, как, например, 4-метилпиперазин, 4-[2-(2- трифторметилфенил)этил]-пиперазин, 4-(3-хлорпропил)пиперазин, 4-фенилпиперазин, 4-(2-метилфенил)-пиперазин, 4-(2,3-диметилфенил) пиперазин, 4-(2-хлорфенил)пиперазин, 4-(2-метоксифенил) пиперазин, 4-(2-этоксифенил)пиперазин, 4-(3-хлорфенил)пиперазин, 4-(4-фторфенил)пиперазин, 4-(4-хлорфенил)пиперазин, 4-(4-метоксифенил)пиперазин, 4-карбамоилпиперазин, 3-метил-4-(4-хлорфенил)пиперазин, 3-метил-4-(4- метоксифенил)пиперазин, 3-метил-4-(4-метилфенил)пиперазин, 4-(2,4- диметилфенил)пиперазин, 4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин, 4-(3,4- диметилфенил)пиперазин, 4-(3-гидроксипропил)пиперазин, 3-метил-4- фенилпиперазин, 3-метил-4-(3-хлорфенил)пиперазин, 4-бензилпиперазин, 4-пропилпиперазин, 4-(3-метилфенил)пиперазин, 4-(3-метоксифенил)пиперазин, 4-(4-метилфенил)пиперазин, 4-(2,5-диметилфенил)пиперазин, 4-бензгидрилпиперазин, 4-циклопропилпиперазин, 4-циклобутилпиперазин, 4-циклопентилпиперазин, 4-циклогексилпиперазин, 4-циклогептилпиперазин, 4-н-бутилпиперазин, 4-изобутилпиперазин, 4-трет-бутилпиперазин, 4-диметиламинометилпиперазин, 4-(2-диэтиламиноэтил) пиперазин, 4-(3-трифторметилфенил)пиперазин, 4-(1-фенилэтил) пиперазин, 4-этоксикарбонилметилпиперазин, 4-(2-фенилэтил)пиперазин, 4-(2-циклогексилэтил)пиперазин, 4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин, 4-(2-гидроксифенил)пиперазин, 4-(3,4-диметоксифенил)пиперазин, 4-изопропилпиперазин, 3-метил-4-(3-метоксифенил)пиперазин, 4-(4-гидроксифенил)пиперазин, 3-метил-4-(3-метилфенил) пиперазин, 4-(3-гидроксифенил) пиперазин, 4-(2,6-динитро-4- трифторметилфенил)пиперазин, 4-(1-нафтил)пиперазин, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин, 4-(4-нитрофенил)пиперазин, 4-(4-ацетилфенил)пиперазин, 4-этоксикарбонилпиперазин и 4-(4-хлорбензгидрил) пиперазин.

В качестве замещенного морфолинового радикала можно назвать, например, 3,5-диметилморфолиновый радикал.

В качестве замещенных индолин-1-иловых радикалов можно назвать такие радикалы, как, например, 2-карбокси-1-индолинил, 6-фтор-1- индолинил, 5-бром-1-индолинил, 2,7-диметил-1-индолинил, 2-метил-1- индолинил, 5-бром-7-нитро-1-индолинил, 5-нитро-1-индолинил, 2,3-диметил-1-индолинил и 6-нитро-1-индолинил.

В качестве замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновых радикалов можно назвать такие, например, как 2-этоксикарбонил-1,2,3,4- тетрагидро-1-хинолинил, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолинил, 6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолинил, 6-фтор-2-метил-1,2,3,4- тетрагидро-1-хинолинил, 4-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолинил, 8-амино-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолинил и 2-фтор-6-метил-1,2,3,4- тетрагидро-1-хинолинил.

В качестве замещенных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновых радикалов можно назвать такие радикалы, как, например, 1-метил-6,7- дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 1-(3,4- дигидроксибензил)-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 3-карбокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 6,7-диметокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 1-бензил-1,2,3,4-тетрагидро-2- изохинолинил, 1-(3-гидрокси-4-метоксибензил)-6-диметиламино- 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 3-трет-бутил-6-метокси-4-фенил- 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 1-(3,4-диметоксибензил)-6,7- диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 1-(3,4- дигидроксибензил)-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 6,7-диметокси-1- метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 6,7-дигидрокси-1-метил- 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 6-гидрокси-7-метокси-1-метил- 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил и 1-(5-хлор-2-метиламинофенил)- 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил.

В качестве солей соединений формулы I, в которых n обозначает число 0, могут рассматриваться все кислотно-аддитивные соли. В первую очередь следует назвать фармакологически приемлемые соли неорганических и органических кислот, которые обычно используют в галенике. Фармакологически неприемлемые соли, образующиеся, например, при получении соединений по изобретению в промышленном масштабе в качестве первичных продуктов способа, с помощью известных специалисту методов переводятся в фармакологически приемлемые соли. В качестве таковых пригодны водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли, получаемые с помощью таких, например, кислот, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глуконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)-бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси- 2-нафтойная кислота, причем кислоты при получении солей в зависимости от того, используется ли одно- или многоосновная кислота, и в зависимости от того, какую соль требуется получить, применяют в эквимолярном либо приблизительно в эквимолярном количественном соотношении.

В качестве соединений формулы I, в которых n обозначает числа 1 или 2, могут также рассматриваться соли, получаемые с помощью оснований. В качестве примеров основных солей можно назвать соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина или гуанидина, причем и в этих случаях основания при получении солей применяют также в эквимолярном либо приблизительно в эквимолярном количественном соотношении.

Среди соединений формулы I следует выделить те из них, в которых R1 является водородом, R2 является также водородом, R3 является галогеном и n обозначает число 0, а также соли этих соединений.

Особо следует выделить также соединения формулы I, в которых R1 является водородом, R2 также является водородом, R3 является хлором, R4 является C₁-C₄алкилом, А представляет собой этилен или пропилен, X представляет собой CH и n обозначает число 0, а также соли этих соединений.

Среди предпочтительных соединений, получаемых согласно одному из вариантов выполнения изобретения, следует выделить также соединения формулы I, в которых R1 обозначает водород, R2 обозначает также водород, R3 обозначает галоген, R4 обозначает C₁-C₄алкил, А обозначает C₂-C₄алкилен, X обозначает N или CH и n обозначает число 0 и где R5 представляет собой C₁-C₄алкил или Ar-C₁-C₄алкил и R6 представляет собой Ar-C₁-C₄алкил, причем Ar обозначает фенил, фурил или замещенный на R7, R8 и R9 фенил, или где R5 и R6 оба вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой незамещенный либо замещенный 6-членный гетероцикл, выбранный из группы, включающей пиперидин, пиперазин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, причем
- замещенный пиперидиновый радикал замещен одним или двумя идентичными либо разными заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, фенил, замещенный на R7, R8 и R9 фенил и фенил-C₁-C₄алкил;
- замещенный пиперазиновый радикал в положении 4 замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкоксикарбонил, фенил, замещенный на R7, R8 и R9 фенил, фенил-C₁-C₄алкил, замещенный на R7, R8 и R9 в фенильном остатке фенил-C₁-C₄алкил и бензгидрил;
- замещенный 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновый радикал замещен одним или двумя идентичными либо разными заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-C₄алкил и галоген;
- замещенный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновый радикал в бензойном фрагменте замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, C₁-C₄алкокси и ди-C₁-C₄алкиламино; и где
R7 обозначает водород, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, галоген или нитро;
R8 обозначает водород, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, галоген или нитро; и
R9 обозначает водород или трифторметил;
и соли этих соединений.

Среди предпочтительных соединений, получаемых согласно одному из вариантов выполнения изобретения, особо следует выделить такие соединения формулы I, в которых R1 обозначает водород, R2 обозначает также водород, R3 обозначает хлор, R4 обозначает C₁-C₄алкил, А обозначает этилен или пропилен, X обозначает CH и n обозначает число 0 и где R5 представляет собой C₁-C₄алкил или бензил и R6 представляет собой Ar-C₁-C₄алкил, причем Ar обозначает фенил или фурил, или где R5 и R6 оба вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой незамещенный либо замещенный 6-членный гетероцикл, выбранный из группы, включающей пиперидин, пиперазин и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, причем
- замещенный пиперидиновый радикал замещен заместителем, выбранным из группы, включающей фенил и бензил;
- замещенный пиперазиновый радикал в положении 4 замещен заместителем, выбранным из группы, включающей фенил, замещенный на R7, R8 и R9 фенил и бензил; и
- замещенный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновый радикал в бензойном фрагменте замещен одним либо двумя C₁-C₄алкоксильными заместителями; и где
R7 обозначает водород или C₁-C₄алкокси;
R8 обозначает водород и
R9 обозначает водород,
и соли этих соединений.

Другим предметом изобретения является способ получения соединений формулы I, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, n и А имеют указанные выше значения, и их солей.

Способ по изобретению отличается тем, что а) меркаптобензимидазолы формулы II (см. прилагаемый лист с формулами), где R1, R2 и X имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с производными пиколина формулы III (см. прилагаемый лист с формулами), где R3, R4, R5, R6 и А имеют указанные выше значения, a Y представляет собой соответствующую отщепляемую группу, или что
б) соединения формулы IV (см. прилагаемый лист с формулами), где R1, R2, R3, R4, X, n и А имеют указанные выше значения, a Z представляет собой соответствующую отщепляемую группу, подвергают взаимодействию с аминами H-N(R5)R6, и
что (если соединения формулы I с n = 1 или 2 представляют собой требуемые конечные продукты) затем полученные согласно а) или б) соединения с n = 0 окисляют и/или что полученные соединения при необходимости переводят затем в соли и/или что полученные соли при необходимости переводят затем в свободные соединения.

При проведении описанной выше реакции взаимодействия исходные соединения могут применяться как таковые или же при необходимости в виде их солей.

В качестве указанных выше отщепляемых групп Y, соответственно Z можно назвать, например, атомы галогена, прежде всего хлор, или алкилированные путем этерификации (например, с помощью пара- толуолсульфоновой кислоты) гидроксильные группы.

Взаимодействие соединений формулы II с соединениями формулы III осуществляют в соответствующих, предпочтительно полярных протонных либо апротонных растворителях (как, например, метанол, этанол, изопропанол, диметилсульфоксид, ацетон, диметилформамид или ацетонитрил) с добавками воды либо полностью в отсутствие воды. Это взаимодействие проводят, например, в присутствии акцептора протонов. В качестве таковых пригодны гидроксиды щелочных металлов, такие, как, гидроксид натрия, карбонаты щелочных металлов, такие, как карбонат калия, или третичные амины, такие, как пиридин, триэтиламин либо этилдиизопропиламин. Альтернативно этому взаимодействие можно осуществлять также и без использования акцептора протонов, причем - в зависимости от типа исходных соединений - при необходимости сначала могут быть выделены кислотно-аддитивные соли в особенно чистом виде. Температура реакции может составлять от 0^oC до 150^oC, причем в присутствии акцептора протонов предпочтительный диапазон температур лежит в пределах от 20^oC до 80^oC, а при отсутствии акцептора протонов этот диапазон составляет 60-120^oC, особенно предпочтительна при этом температура кипения применяемых растворителей. Продолжительность реакции составляет от 0,5 ч до 30 ч.

Взаимодействие соединений формулы IV с аминами H-N(R5)R6 осуществляют по методике, аналогичной проведению взаимодействия соединений формулы II с соединениями формулы III, соответственно в альтернативном варианте предпочтительно без добавок растворителя, используя избыток амина в качестве акцептора протонов и одновременно в качестве растворителя. Диапазон температур в этом случае лежит в пределах от 60^oC до 180^oC, предпочтительно от 80^oC до 160^oC.

Окисление сульфидов (соединения формулы I с n=0) до сульфоксидов, соответственно до сульфонов (соединения формулы I с n=1 или 2) осуществляют в реакционных условиях, которые для специалиста по окислению сульфидов до сульфоксидов и сульфонов очевидны [см. , например, J.Drabowicz и M.Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14 (1-2), 45-89 (1982) или E. Block в S.Patai, The Chemistry of Functional Groups, Раздел E, часть 1, стр. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980]. В качестве окислителей могут использоваться при этом все обычно применяемые для окисления сульфидов до сульфоксидов и сульфонов реагенты, прежде всего пероксикислоты, как, например, надуксусная кислота, трифторнадуксусная кислота, 4,5-динитронадбензойная кислота, надмалеиновая кислота, моноперок-сифталат магния или предпочтительно м-хлорнадбензойная кислота.

Диапазон температур реакции (в зависимости от реактивности окислителя и степени разбавления) лежит в пределах от -70^oC до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно, однако, от -30^oC до +20^oC. Целесообразным оказалось также проводить окисление с помощью галогенов, соответственно гипогалогенитов (например, с помощью водного раствора гипохлорита натрия), которое осуществляют в диапазоне температур от 0^oC до 50^oC. Реакцию осуществляют, например, в инертных растворителях, в частности в ароматических либо хлорированных углеводородах, таких, как бензол, толуол, дихлорметан или хлороформ, предпочтительно в сложных либо простых эфирах, таких, как этиловый эфир уксусной кислоты, изопропиловый эфир уксусной кислоты или диоксан, или в спиртах, предпочтительно в изопропаноле.

Сульфоксиды по изобретению представляют собой оптически активные соединения. В зависимости от типа заместителей в молекуле могут быть еще и другие центры хиральности. Изобретение включает поэтому как энантиомеры и диастереомеры, так и их смеси и рацематы. Энантиомеры можно выделять по известной методике (например, путем получения и разделения соответствующих диастереоизомерных соединений) (см., например, Международную заявку WO 92/08716).

Соединения формулы II известны, например, из заявки Германии DE 3404610 или из Европейского патента 134400. Соединения формулы III могут быть получены по методике, описанной в приведенных ниже примерах или аналогично тому, как это описано в Европейском патенте 184322.

Соединения формулы IV могут быть получены, например, по методике, описанной в приведенных ниже примерах, из известных или же получаемых аналогичным путем исходных соединений.

Ниже изобретение подробнее поясняется на примерах, которые никоим образом не ограничивают его объем. Соединения по изобретению, равно как и исходные соединения могут быть получены по методике, аналогично описанной в примерах.

Примеры
Конечные продукты
1. 2-{ 3-хлор-4-(N-[2-(N-бензил-N-этиламино)этил] -N- метиламино)-2-пиридил} метилтио-1 Н-бензимидазолтригидрохлорид
2-{ 3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N-метиламино] -2- пиридил}метилтио-1Н-бензимидазол (500 мг; 1,24 ммоля) нагревают в N-этилбензиламине (15 мл) до температуры 140^oC и выдерживают температуру на этом уровне в течение 4,5 ч. Затем избыточный N-этилбензиламин отгоняют под высоким вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле (смесь дихлорметан/метанол 97:3, содержащая 1 мл/л концентрированного водного раствора NH₃). Собранные чистые фракции концентрируют все вместе под вакуумом, растворяют в небольшом количестве метанола, смешивают с насыщенной растворенной в простом эфире соляной кислотой (1 мл) и диизопропиловым эфиром и выпавшее при этом в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат под вакуумом. Выход: 200 мг (28%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества с T_пл > 180^oC (разложение).

2. 2-{ 3-хлор-4-(N-[2-(1.2.3.4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-N-метиламино)-2-пиридил}метилтио-1Н- бензимидазолтригидрохлорид
2-{ 3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N-метиламино] -2- пиридил}метилтио-1Н-бензимидазол (500 мг) нагревают в 1,2,3,4- тетрагидроизохинолине (10 мл) до температуры 100^oC и поддерживают температуру на этом уровне в течение 2,5 ч. Избыточный амин отгоняют под высоким вакуумом и образовавшийся маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле (смесь петролейный эфир/этилацетат/метанол 65:30:5, содержащая 1 мл/л концентрированного водного раствора NH₃). Собранные чистые фракции концентрируют все вместе под вакуумом, растворяют в небольшом количестве метанола (5 мл), смешивают сначала с растворенной в простом эфире соляной кислотой, а затем с небольшим количеством диизопропилового эфира. Выпавшее при этом в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат под высоким вакуумом. Выход: 460 мг (65%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества с T_пл > 240^oC (разложение).

3. 2-13-хлор-4-{ N-[2-(1.2.3.4-тетрагидроизохинолин-2- ил)этил]-N-метиламино)-2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазол
2-{ 3-хлор-4-{ N-[2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил] -N-метиламино} -2-пиридил)метилтио-1Н-бензимидазолтригидрохлорид (0,1 г) растворяют в воде (7 мл) и смешивают с насыщенным раствором водного гидрокарбоната натрия (1 мл). Выпавший при этом бесцветный осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и сушат при температуре 60^oC под высоким вакуумом. Выход: 70 мг (87%) указанного в заголовке соединения с T_пл > 88^oC (разложение).

4. 2-{3-метил-4-{N-{2-[N-(2-фурфурил)-N-метиламино] этил}-N-метиламино} -2-пиридил}метилтио-1Н- бензимидазолтригидрохлорид
Аналогично примеру 1 получают 1,35 г (64%) указанного в заголовке соединения с T_пл 212^oC (разложение) взаимодействием 2-{3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N-метиламино] -2-пиридил} метилтио-1Н- бензимидазола (1,5 г) с N-фурфурилметиламином (2 мл) после нагревания до 100^oC и поддержания температуры на этом уровне в течение 4 ч.

5. 2-{ 3-хлор-4-{N-[2-(1.2,3.4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-N-метиламино}-2-пиридил}метилтио-1H-имидазо[5.4-b] пиридин
По методике, описанной в примере 2, исходя из 2-(3-хлор-4- [N-(2-хлорэтил)-N-метиламино] -2-пиридил} метилтио-1Н-имидазо [5,4-b] пиридина и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина после хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол 4: 1) получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного порошка с T_пл 128-129^oC (52%).

6. 2-{ 3-хлор-4-{N-[2-(N-бензил-N-метиламино)этил]-N- метиламино}-2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазолтригидрохлорид
По методике, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение в виде аморфного порошка с T_пл 237-240^oC (разложение) получают взаимодействием 2-{ 3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N- метиламино] -2-пиридил}метилтио-1H-бензимидазола с N-метилбензиламином после очистки на силикагеле и последующим переводом в тригидрохлорид.

7. 2-{3-хлор-4-{N-[2-(N,N-дибензиламино)этил]-N- метиламино}-2-пиридил} метилтио-1H-бензимидазолтригидрохлорид
По методике, описанной в примере 2, указанное в заголовке соединение в виде бесцветного аморфного порошка (получаемого растиранием из отверждающегося масла) с неопределенной T_пл получают взаимодействием 2-{3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N-метиламино] -2- пиридил}метилтио-1Н-бензимидазола с дибензиламином после хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 1:1).

8. 2-{3-хлор-4-{N-[2-(N,N-диэтиламино)этил]-N-метиламино} -2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазолтригидрохлорид
По методике, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение в виде аморфного порошка с T_пл 245,7^oC (разложение) получают взаимодействием 2-{ 3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N- метиламино] -2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазола с диэтиламином после хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол 4:1) и последующим переводом в тригидрохлорид.

9. 2-{3-хлор-4-{N-[2-(N-мeтил-N-фeнeтилaминo)этил]-N- метиламино}-2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазолтригидрохлорид
По методике, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение в виде аморфного порошка с Т_пл 239-241^oC (разложение) получают взаимодействием 2-{ 3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N- метиламино] -2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазола с N-метилфенетиламином после очистки на силикагеле (этилацетат/метанол 9:1) и последующим переводом в тригидрохлорид.

10. 2-{3-хлор-4-{N-[2-(N-фурфурил-N-метиламино)этил]-N- метиламино]-2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазолтригидрохлорид
По методике, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение в виде коричневатого аморфного порошка с T_пл 239-241^oC (разложение) получают взаимодействием 2-{3-хлор-4-[N-(2- хлорэтил)-N-метиламино]-2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазола с N-фурфурилметиламином после хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол 9:1) и последующим переводом в тригидрохлорид.

11. 2-{3-хлор-4-{N-[2-(4-фенилпиперидино)этил]-N- метиламино}-2-пиридил} метилтио-1Н-бензимидазол
По методике, описанной в примере 2, указанное в заголовке соединение в виде аморфного желтоватого порошка с T_пл 55-65^oC получают взаимодействием 2-{ 3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N- метиламино] -2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазола с 4-фенилпиперидином после очистки на силикагеле (этилацетат/метанол 3:1).

12. 2-{ 3-хлор-4-{ N-[2-(4-бензилпиперидино) этил]-N- метиламино}-2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазол
По методике, описанной в примере 2, указанное в заголовке соединение в виде вязкого желтоватого масла получают взаимодействием 2-{3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N-метиламино] -2- пиридил}метилтио-1Н-бензимидазола с 4-бензилпиперидином после очистки на силикагеле (этилацетат/метанол 4:1).

13. 2-{3-хлор-4-[N-(2-пиперидиноэтил)-N-метиламино]-2- пиридил}метилтио-1Н-бензимидазол
По методике, описанной в примере 2, указанное в заголовке соединение в виде вязкого коричневатого масла получают взаимодействием 2-{3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N-метиламино] -2- пиридил} метилтио-1Н-бензимидазола с пиперидином после хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол 4:1).

14. 2-{ 3-хлор-4-{N-[2-(6,7-диметокси-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-N-метиламино}-2-пиридил} метилтио-1Н-бензимидазол
По методике, описанной в примере 2, указанное в заголовке соединение в виде вязкого желтоватого масла получают взаимодействием 2-{3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N-метиламино] -2- пиридил} метилтио-1H-бензимидазола с 6,7-диметокси-1,2,3,4- тетрагидроизохинолином после хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол 4:1).

15. 2-{3-хлор-4-{N-[2-(4-фенилпиперазино)этил]-N- метиламино}-2-пиридил} метилтио-1Н-бензимидазолгидрохлорид
По методике, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение в виде аморфного порошка с T_пл 212-215^oC (разложение) получают взаимодействием 2-{ 3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N- метиламино] -2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазола с 4-фенилпиперазином после хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол 4:1) и последующим переводом в гидрохлорид.

16. 2-{ 3-хлор-4-{N-[2-(4-бензилпиперазино)этил]-N- метиламино}-2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазолтригидрохлорид
По методике, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение в виде аморфного порошка с T_пл 227-230^oC (разложение) получают взаимодействием 2-{ 3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N- метиламино] -2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазола с 4-бензилпиперазином после хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол 4:1)и последующим переводом в тригидрохлорид.

17. 2-{3-хлор-4-{N-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазино)этил]- N-метиламино} -2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазолтригидрохлорид
По методике, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение в виде вязкого масла получают взаимодействием 2-{3- хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N-метиламино] -2-пиридил} метилтио-1Н- бензимидазола с 4-(2-метоксифенил)-пиперазином после очистки на силикагеле (этилацетат/метанол 9:1).

18. 2-{ 3-хлор-4-{ N-[3-(1.2.3.4-тетрагидроизохинолин-2- ил)пропил]-N-метиламино}-2-пиридил) метилтио-1H- бензимидазолтригидрохлорид
Указанное в заголовке соединение с Т_пл 239-240^oC (разложение) получают аналогично примеру 2 взаимодействием 2-{3-хлор-4-[N-(3- хлорпропил)-N-метиламино] -2-пиридил} метилтио-1Н-бензимидазола с 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином и переводом в тетрагидрохлорид.

19. 2-{3-хлор-4-{N-[3-(N-бензил-N-метиламино)пропил]-N- метиламино}-2-пиридил}метилтио-1H-бензимидазолтригидрохлорид
По методике, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение в виде аморфного порошка с T_пл 228-230^oC (разложение) получают взаимодействием 2-{ 3-хлор-4-[N-(3-хлорпропил)-N- метиламино] -2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазола с N-метилбензиламином после очистки на силикагеле и последующим переводом в тетрагидрохлорид.

20. 2-{ 3-хлор-4-{N-[3-(6.7-диметокси-1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пропил]-N-метиламино}-2-пиридил} метилтио-1Н-бензимидазолтригидрохлорид
По методике, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение в виде вязкого желтоватого масла получают взаимодействием 2-{3-хлор-4-[N-(3-хлорпропил)-N-метиламино] -2- пиридил}метилтио-1Н-бензимидазола с 6,7-диметокси-1,2,3,4- тетрагидроизохинолином после хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат/метанол 2:5:1).

21. 2-{ 3-хлор-4-{N-[3-(4-бензилпиперидино)пропил]-N- метиламино}-2-пиридил}метилтио-1Н-бензимидазолтригидрохлорид
По методике, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение в виде вязкого желтоватого масла получают взаимодействием 2-{3-хлор-4-[N-(3-хлорпропил)-N-метиламино] -2- пиридил}метилтио-1Н-бензимидазола с 4-бензилпиперидином после очистки на силикагеле (этилацетат/метанол 4:1)и переводом в тригидрохлорид.

Предварительные стадии
А. 2-{3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N-метиламино]-2- пиридил}метилтио-1Н-бензимидазолдигидрохлорид
1) 3-хлор-4-[N-(2-гидpoкcиэтил)-N-метиламино]-2- гидроксиметилпиридин
Смесь из 3,4-дихлор-2-гидроксиметилпиридина (см. Journ. Med. Chem. 1989, 32 , 1970) (2,5 г) в 2-метиламиноэтаноле (30 мл) нагревают в стальном автоклаве до 160^oC и поддерживают температуру на этом уровне в течение 2,5 ч, затем избыточный амин удаляют под высоким вакуумом и образовавшийся остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метанол 95:5). Выход: 2,3 г в виде желтоватого масла.

2) 3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N-метиламино]-2- хлорметилпиридингидрохлорид
Раствор из 3-хлор-4-[N-(2-гидроксиэтил)-N-метиламино] -2- гидроксиметилпиридина (2,3 г) в дихлорметане (30 мл) смешивают, добавляя по каплям, при температуре 0^oC с раствором из тионилхлорида (4 мл) в дихлорметане (20 мл). После повышения (в течение 20 мин) температуры до 20^oC температуру поддерживают в течение 30 мин на уровне 40^oC. После удаления под вакуумом растворителя образовавшийся остаток хроматографируют на силикагеле (смесь петролейный эфир/этилацетат 7:3, содержащая 1 мл/л концентрированного водного раствора NH₃). Выход: 2,6 г.

3) Смесь из 2-меркапто-1Н-бензимидазола (1,8 г) и 3-хлор-4-[N- (2-хлорэтил)-N-метиламино]-2-хлорметилпиридингидрохлорида (1,1 г) в изопропаноле (40 мл) выдерживают в течение 1,5 ч при кипении, после чего растворитель удаляют под вакуумом до объема 20 мл и этот раствор смешивают с диизопропиловым эфиром (20 мл). Выпадающие через некоторое время кристаллы отфильтровывают и сушат под вакуумом. Выход: 1,2 г указанного в заголовке соединения с Т_пл 202^oC (разложение).

Аналогичным путем получают 2-{3-хлор-4-[N-(3-хлорпропил)-N- метиламино] -2-пиридил} метилтио-1Н-бензимидазолдигидрохлорид
Б. 2-{ 3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N-метиламино]-2- пиридил}метилтио-1H-имидазо[5,4-b]пиридин
Смесь из 3-хлор-4-[N-(2-хлорэтил)-N-метиламино] -2- хлориметилпиридингидроксихлорида (0,96 г(и 2-меркапто-1Н-имидазо [5,4-b]пиридина (0,5 г) в изопропаноле (25 мл) нагревают до 90^oC и поддерживают температуру на этом уровне в течение 4 ч, после чего реакционную смесь охлаждают до 0^oC. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством изопропанола. Кек растворяют в воде (30 мл), раствор смешивают с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют с помощью дихлорметана. Собранные экстракты концентрируют досуха под вакуумом и образовавшийся кристаллический остаток сушат под высоким вакуумом. Выход: 0,68 г указанного в заголовке соединения с T_пл 184-185^oC.

Промышленная применимость
Высокая эффективность соединений формулы I и их солей против бактерий Helicobacter позволяет применять их в медицине в качестве действующих веществ при лечении заболеваний, вызываемых этим видом бактерий.

Другим предметом изобретения, исходя из этого, является способ лечения млекопитающих, прежде всего человека, пораженных заболеваниями, которые вызваны бактериями Helicobacter. Предлагаемый согласно изобретению способ отличается тем, что заболевшему индивидууму вводят обладающее терапевтическим действием и фармакологически приемлемое количество одного либо нескольких соединений формулы I и/или их фармакологически приемлемых солей.

Предметом изобретения являются, далее, соединения формулы I и их фармакологически приемлемые соли как предназначенные для применения при лечении заболеваний, вызываемых бактериями Helicobacter.

Изобретение включает также применение соединений формулы I и их фармакологически приемлемых солей для изготовления лекарственных средств, предназначенных для борьбы с заболеваниями, вызываемыми бактериями Helicobacter.

Еще одним предметом изобретения являются лекарственные средства, предназначенные для борьбы с бактериями Helicobacter, которые содержат одно либо несколько соединений общей формулы I и/или их фармакологически приемлемые соли.

Из числа штаммов бактерий Helicobacter, по отношению к которым соединения формулы I обладают эффективным антибактериальным действием, в первую очередь следует назвать штамм Helicobacter pylori.

Лекарственные средства изготавливают с помощью методов, очевидных для специалиста в данной области. Используемые в качестве лекарственных средств фармакологически эффективные соединения формулы I и их соли (т.е. действующие вещества) применяют либо как таковые, либо предпочтительно в сочетании с соответствующими фармацевтическими вспомогательными веществами, например, в виде таблеток, драже, капсул, эмульсий, суспензий, гелей или растворов, причем содержание действующих веществ в них составляет предпочтительно от 0,1 до 95%.

Выбор вспомогательных веществ для приготовления требуемых композиций лекарственных средств определяет сам специалист в данной области, для которого этот выбор очевиден. Наряду с растворителями, гелеобразующими веществами, вспомогательными веществами для таблеток и другими носителями действующих веществ могут использоваться, например, также антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, корригенты вкуса, консерванты, вещества, способствующие растворимости, красители или активаторы проницаемости и комплексообразователи (например, циклодекстрины).

Действующие вещества могут назначаться, например, для парентерального введения (например, внутривенного) или прежде всего для орального введения. В медицине, как правило, суточная доза вводимых действующих веществ составляет от приблизительно 0,2 до 50, предпочтительно от 1 до 30 мг/кг веса тела; при необходимости для достижения требуемого эффекта суточную дозу можно разделить на несколько, предпочтительно на 2-6, разовых доз.

В этой связи необходимо указать на следующий существенный для изобретения фактор: соединения формулы I, в которых n обозначает число 0, обеспечивают требуемый эффект по отношению к бактериям Helicobacter даже при введении доз, меньших по сравнению с дозами, которые необходимо было бы назначить для достижения удовлетворяющего терапевтическим целям ингибирующего действия к секреции кислоты желудочного сока.

Соединения формулы I, в которых n обозначает число 1, наряду с антибактериальной эффективностью против Helicobacter обладают также ярко выраженным ингибирующим действием к секреции кислоты желудочного сока. В соответствии с этим указанные соединения могут применяться также для лечения заболеваний, обусловленных повышенным выделением кислоты желудочного сока.

Биологические исследования
Соединения формулы I исследовали на их эффективность против бактерий Helicobacter pylori по методике, описанной Tomoyuki lwahi и др. (см. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496), с применением колумбийского агара (оксоид) и с периодом роста 4 дня. Для исследованных соединений были получены при этом представленные в нижеследующей таблице показатели минимальной ингибирующей концентрации (МИК) (указанные номера соединений соответствуют номерам соединений в описании).

Формула изобретения

1. Замещенные аминоалкиламинопиридины общей формулы I

где R₁ - водород;
R₂ - водород;
R₃ - галоген или C₁-C₄-алкил;
R₄ - C₁-C₇-алкил;
A - C₁-C₇-алкилен;
n - 0 или 1;
X - N или CH;
R₅ - C₁-C₇-алкил или Ar - C₁-C₄-алкил;
R₆ - C₁-C₇-алкил или Ar - C₁-C₄-алкил, причем Ar обозначает фенил, нафтил, фурил или замещенный на R₇, R₈ и R₉ фенил или R₅ и R₆ оба вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой незамещенный либо замещенный 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролидин, пиперидин, пиперазин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, октагидро-1H-индол, декагидрохинолин и декагидроизохинолин, причем пиперидиновый радикал может быть замещен C₁-C₄-алкилом, фенилом или бензилом, пиперазиновый радикал может быть замещен в положении 4 фенилом, фенилом, замещенным C₁-C₄-алкокси или бензилом, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновый радикал может быть замещен в бензольном фрагменте одной или двумя C₁-C₄-алкоксигруппами;
R₇ - водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алкилкарбонил, галоген, C₁-C₄-алкиламино или нитро;
R₈ - водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, галоген или нитро;
R₉ - водород или трифторметил,
или их соли.

2. Соединения формулы 1 по п.1, в которых R₁ обозначает водород, R₂ - водород, R₃ - галоген, n = 0, или их соли.

3. Соединения формулы 1 по п.1, в которых R₁ обозначает водород, R₂ - водород, R₃ - хлор, R₄ - C₁-C₄-алкил, A обозначает этилен или пропилен, X обозначает CH, n = 0, или их соли.

4. Соединения формулы 1 по п.1, в которых R₁ обозначает водород, R₂ - водород, R₃ - галоген, R₄ - C₁-C₄-алкил, A - C₂-C₄-алкилен, X - N или CH, n = 0, R₅ - C₁-C₄-алкил или Ar-C₁-C₄-алкил и R₆ обозначает Ar-C₁-C₄-алкил, причем Ar обозначает фенил, фурил или замещенный на R₇, R₈ и R₉ фенил или R₅ и R₆, оба вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой незамещенный или замещенный 6-членный гетероцикл, выбранный из группы, включающей пиперидин, пиперазин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, причем замещенный пиперидиновый радикал замещен C₁-C₄-алкилом, фенилом или бензилом, замещенный пиперазиновый радикал замещен в положении 4 фенилом, фенилом, замещенным C₁-C₄-алкокси или бензилом, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновый радикал замещен в бензольном фрагменте одной или двумя C₁-C₄-алкоксигруппами, R₇ - водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, галоген или нитро; R₈ - водород, C₁-C₄-алкил и C₁-C₄-алкокси, галоген или нитро; R₉ - водород или трифторметил, или их соли.

5. Соединения формулы 1 по п.1, в которых R₁ обозначает водород, R₂ - водород, R₃ - хлор, R₄ - C₁-C₄-алкил, A - этилен или пропилен, X - CH, n = 0, R₅ представляет собой C₁-C₄-алкил или бензил и R₆ представляет собой Ar-C₁-C₄-алкил, причем Ar обозначает фенил или фурил, или R₅ и R₆, оба вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой незамещенный либо замещенный 6-членный гетероцикл, выбранный из группы, включающей пиперидин, пиперазин и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, причем замещенный пиперидиновый радикал замещен заместителем, выбранным из группы, включающей фенил и бензил; замещенный пиперазиновый радикал в положение 4 замещен заместителем, выбранным из группы, включающей фенил, замещенный на R₇, R₈ и R₉ фенил и бензил; и замещенный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновый радикал в бензольном фрагменте замещен одним или двумя C₁-C₄-алкоксильными заместителями и где R₇ - водород или C₁-C₄-алкокси; R₈ - водород, R₉ - водород, или их соли.

6. Лекарственное средство, предназначенное для борьбы с заболеваниями, вызываемыми бактериями Helicobacter, включающее активный ингредиент и фармацевтически приемлемые добавки, отличающееся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединения формулы 1 по п.1.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 27.11.2003

Извещение опубликовано: 10.05.2005        БИ: 13/2005

---