Производные тетразолсодержащего амида, смесь их изомеров, отдельные изомеры или фармацевтически приемлемые соли

 

Производные тетразолсодержащего амида общей формулы I где R₁ - фенил, возможно замещенный C_1-4алкилом, C_1-3алкоксилом, фенил или фтор; группа формулы где R₅ - C_1-3алкил; группа формулы: где R₆ - C_1-4алкил; R₇ - 2-, 3- или 4-пиридил; группы формулы углеводород с 1 - 18 C-атомами, который насыщен или ненасыщен, C_3-8циклоалкил, 2-, 3- или 4-пиридил, возможно замещенный C_1-4алкилом, 2-, 4- или 5-пиримидинил, и их N-оксиды; R² и R³ - независимо H, Hal, C_1-12алкил, C_3-8циклоалкил, фенил, фенилалкил, возможно замещенный у фенила, C_2-6алкенил, 1- или 2-нафтил; или образуют вместе с C-атомом C_1-4алкилиден или C_3-7спироалкил; R⁴ - C_1-20углеводородная цепь или C_1-20алкилтиогруппа, n = 0, 1 или 2, являются высокоактивными ингибиторами трансферазы ацилирования холестерина; малотоксичны. 30 з.п. ф-лы, 8 табл.

Формула изобретения

1. Производные тетразолсодержащего амида общей формулы I

где R₁ - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 остатками из группы, включающей неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкоксил с 1 - 3 атомами углерода, фенил или фтор, группа общей формулы

где R₅ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода,
группа общей формулы

где R₆ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, а R₇ - 2-, 3- или 4-пиридил,
группы формул

неразветвленный или разветвленный углеводород с 1 - 18 атомами углерода, который насыщен или ненасыщен и имеет одну двойную связь или две несмежные двойные связи, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, 2-, 3- или 4-пиридил, незамещенный или замещенный алкилом с 1 - 4 атомами углерода, 2-, 4- или 5-пиримидинил и их N-оксиды;
R₂ и R₃, одинаковые или различные, - водород, галоид, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 12 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, фенил, фенилалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный у фенила 1 - 3 остатками из группы, включающей неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, фтор и диалкиламиногруппа с 1 - 4 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкенил с 2 - 6 атомами углерода, 1- или 2-нафтил или R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют алкилиден с 1 - 4 атомами углерода или спироалкил с 3 - 7 атомами углерода, причем, если R₂ - водород, фтор или алкил с 1 - 12 атомами углерода, то R₃ может дополнительно означать гетероарил из числа 5- или 6-членной моноциклической или конденсирования бициклической гетероциклической группы, содержащей 1 - 4 атома азота;
R₄ - неразветвленная или разветвленная насыщщенная углеводородная цепь с 1 - 20 атомами углерода или насыщения алкилтиогруппа с 1 - 20 атомами углерода;
n = 0, 1 или 2,
смесь их изомеров, отдельные изомеры или фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, где R₄ находится в положении 2 тетразольного кольца и боковая цепь связана с атомом углерода тетразольного кольца.

3. Соединение по п.2, где n = 0.

4. Соединение по п.3, где R₂ или R₃ - водород.

5. Соединение по п.4, где R₄ - насыщенная углеводородная цепь с 8 - 18 атомами углерода.

6. Соединение по п.5, где R₁ - незамещенный или замещенный указанными в п.1 остатками фенил.

7. Соединение по п.6, представляющее собой N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил] -2-додецил-2Н-тетразол-5-ацетамид, 2-додецил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, N-(2,4-дифторфенил)-2-додецил-2Н-тетразол-5-ацетамид, 2-тетрадецил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид.

8. Соединение по п.5, где R₁ - группа общей формулы

где R₅ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода.

9. Соединение по п.8, представляющее собой N-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-2-додецил-2Н-тетразол-5-ацетамид или N-(4,6-диметокси-5-пиримидинл)-2-додецил-1Н-тетразол-5-ацетамид.

10. Соединение по п. 5, где R₁ - 2-, 3- и 4-пиридил, незамещенный или замещенный алкилом с 1 - 4 атомами углерода, 2-, 4- и 5-пиримидинил и их N-оксиды.

11. Соединение по п.10, представляющее собой 2-додецил-N-(3-метил-2-пиридинил)-2Н-тетразол-5-ацетамид.

12. Соединение по п.5, где R₁ - группа общей формулы

где R₆ и R₇ имеют указанные в п.1 значения.

13. Соединение по п.12, представляющие собой 2-додецил-N- (1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)-2Н-тетразол-5-ацетамид или 1-додецил-N-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-тетразол-5-ацетамид.

14. Соединение по п.3, где один из R₂ и R₃ - водород, а другой - незамещенный или замещенный указанными в п.1 остатками фенил.

15. Соединение по п.14, где R₄ - насыщенная углеводородная цепь с 8 - 18 атомами углерода.

16. Соединение по п.15, где R₁ - незамещенный или замещенный указанными в п.1 остатками фенил.

17. Соединение по п.16, представляющее собой (±)-2-додецил -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил -α,αʹ- дифенил-2Н-N-(2,4,6-триметоксифенил)-тетразол-5-ацетамид, (±)-N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил] -2-додецил -α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-N-(2,4-дифторфенил)-2-додецил -α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-октил -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид или (±)-2-гексадецил -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид.

18. Соединение по п.15, представляющее собой (±)-N-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-2-додецил -α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-N-(5,7-диметил-1,8-нафтиридин-2-ил)-2-додецил -α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил -α- фенил-N-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-N-циклопропил-2-додецил -α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил -α- фенил-N-2-пиридинил-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил-N-(3-метил-2-пиридинил) -α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил-N-(3-метил-2 - пиридинил)-2-фенил-2Н-тетразол-5-ацетамил в виде N-оксида или (±)-N-(1,1-диметилэтил)-2-додецил -α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид.

19. Соединение по п. 3, где R₃ - 5- или 6-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероциклический остаток, содержащий 1 - 4 атома азота.

20. Соединение по п.19, где R₃ - 2-, 3- или 4-пиридил.

21. Соединение по п.20, представляющее собой (±)-2-додецил -α- (2-пиридил)-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамидили(±)-N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-2-додецил -α- 2-пиридил-2Н-тетразол-5-ацетамид.

22. Соединение по п.3, где R₂ и R₃ отличны от водорода.

23. Соединение по п.22, представляющее собой 2-додецил α,αʹ- диметил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, 2-додецил -α- (2-пропенил)-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, 1-(2-додецил-2Н-тетразол-5-ил)-N-(2,4,6-триметоксифенил)-циклопентанкарбоксамид или 2-тридецил -α,αʹ- диметил -N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид.

24. Соединение по п.2, где n = 1 или 2.

25. Соединение по п.24, где R₁ - незамещенный или замещенный указанными в п.1 остатками фенил.

26. Соединение по п.25, представляющее собой 2-додецил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-пропанамид, N-[2,6-бис (1-метилэтил)фенил]-2-додецил-2Н-тетразол-5-пропанамид, N-(2,4-дифторфенил)-2-додецил-2Н-тетразол-5-пропанамид или 1-додецил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-1Н-тетразол-5-пропанамид.

27. Соединение по п. 1, представляющие собой (±)-н-(2,4-дифторфенил)-1-додецил -α- фенил-1Н-тетразол-5-ацетамид или (±)-N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил]-1-додецил -α- фенил-1Н-тетразол-5-ацетамид.

28. Соединение по п.6, где R₁ - 2,6-(1-метилэтил)фенил или 2,4,6-триметоксифенил, n= 0, R₂ и R₃ независимы друг от друга - водород, фтор, циклогексил, незамещенный или замещенный указанными в п.1 остатками фенил или фенилалкил, R₄ находится в положении 2 и имеет 12 атомов углерода, а боковая цепь связана с атомом углерода тетразольного кольца.

29. Соединение по п.28, представляющее собой (±)-2-додецил α- метил -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил -α- (4-фторфенил)-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил -α- 2-нафталенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±) -α- (1,1'-бифенил)-4-ил)-2-додецил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил -α- метил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±) -2-додецил -α- фенилметил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил -α- циклогексил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (-)-2-додецил -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-додецил -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-N-(2,6-бис(1-метилэтилфенил)-2-додецил -α- фтор -α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид, или (±)-2-додецил -α- фтор -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид.

30. Соединение по п.1, где R₄ связан с атомом углерода тетразольного кольца и боковая цепь находится в положении 2 тетразольного кольца.

31. Соединение по п. 30, представляющее собой N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил] -5-децил-2Н-тетразол-2-ацетамид, N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил]-5-додецил-2Н-тетразол-2-ацетамид, (±)-N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил] -5-додецил -α- фенил-2Н-тетразол-2-ацетамид, (±)-N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил]-5-додецил -α- пентил-2Н-тетразол-2-ацетамид, (±)-N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил] -5-(додецилтио) -α- фенил-2Н-тетразол-2-ацетамид, (±)-5-децил -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-2-ацетамид, 5-додецил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-2-ацетамид, (±)-5-додецил -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил-2Н-тетразол-2-ацетамид, (±)-5-додецил -α- пентил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-2-ацетамид, (±)-N-(2,4-дифторфенил)-5-додецил -α- фенил-2Н-тетразол-2-ацетамид, 5-додецил -α,αʹ- диметил-N-(2,4,6-триметокси-фенил)-2Н-тетразол-2-ацетамид, или (±)-5-(додецилтио) -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-2-ацетамид.

Приоритет по признакам:
22.08.91 при R₁ - все значения, указанные в формуле изобретения, R₂ и R₃, одинаковые или различные, - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, фенил, фенилалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный у фенила 1 - 3 остатками из группы, включающей неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, фтор и диалкиламиногруппа с 1 - 4 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкенил с 2 - 6 атомами углерода; R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют алкилиден с 1 - 4 атомами углерода или спироалкил с 3 - 7 атомами углерода, причем если R₂ - водород, то R₃ может дополнительно означать гетероарил из числа 5- или 6-членной моноциклической или конденсированной бициклической гетероциклической группы, содержащей 1 - 4 атома азота, R₄ и n - указанные в формуле изобретения значения.

20.07.92 при R₂ и R₃, одинаковые или различные, - галоид, неразветвленный или разветвленный алкил с 7 - 12 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, фенил, фенилалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный у фенила 1 - 3 остатками из числа неразветвленного или разветвленного алкоксила с 1 - 4 атомами углерода, нафтил, если R₂ - фтор или алкил с 1 - 12 атомами углерода, то R₃ может дополнительно означать гетероарил из числа 5- или 6-членной моноциклической или конденсированной бициклической гетероциклической группы, содержащей 1 - 4 атома азота.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30