Сублингвальная или трансбуккальная фармацевтическая композиция

 

Изобретение относится к фармации и медицине и может быть использовано для лечения различных психических нарушений. Заявлена композиция, содержащая транс-5-хлор-2-метил-2,3,3а, 12в - тетрагидро-1Н-дибенз(2,3; 6, 7)оксепино(4,5-c)-пиррол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые добавки, пригодные для использования в сублингвальных или трансбуккальных формах. Композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый водорастворимый или вододиспергируемый материал-носитель, в частности частично гидролизованный желатин. Заявлено применение указанного соединения для приготовления сублингвальной или трансбуккальной фармацевтической композиции, используемой для лечения психических нарушений. Заявленная композиция обладает меньшими сердечно-сосудистыми побочными действиями. Известные препараты, содержащие указанное соединение, создавали серьезные кардиотоксические эффекты - постуральную гипертензию и/или нарушения функционирования барорецепторов. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение касается сублингвальной или трансбуккальной фармацевтической композиции и более конкретно сублингвальной или трансбуккальной композиции для лечения различных психических нарушений.

Соединение транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H- дибенз[2,3: 6,7] оксепино [4,5-c] пиррол и содержащий его препарат описаны в USP N 4145434. Это соединение описано как имеющее активность супрессии центральной нервной системы (ЦНС- депрессантную активность) и антигистаминовую и антисеротониновую активности.

Фармакологический профиль транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3: 6,7] оксепино [4,5-c] пиррола, его динамика и метаболизм, а также первые исследования его безопасности и эффективности в больных-добровольцах и в больных шизофренией рассматриваются De Boer et al, (Drugs of the Future 1993, 18(12), 1117-1123). Было установлено, что Org 5222 [5-хлор- 2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз-[2,3: 6,7] оксепино[4,5- с] пиррол малеат (1: 1)] является очень сильным антагонистом допамина и серотонина с потенциальной антипсихотической активностью.

Однако клинические исследования фазы I эффектов перорально вводимого транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3: 6,7] оксепино[4,5-c]пиррола обнаружили, что имеют место серьезные кардиотоксические эффекты, например, постуральная гипотензия и/или нарушения функционирования барорецепторов.

Было обнаружено, что сублингвальное или трансбуккальное введение транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3: 6,7] оксепино [4,5-c] пиррола давало меньшие сердечно- сосудистые побочные действия.

Таким образом, это изобретение касается сублигвальной или трансбуккальной фармацевтической композиции, содержащей транс-5- хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3:6,7]оксепино [4,5-c] пиррол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые добавки, пригодные для использования в сублингвальных или трансбуккальных композициях.

Композиции этого изобретения применимы в лечении млекопитающих, в том числе людей, страдающих от заболеваний, чувствительных к лечению транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b- тетрагидро-1H-дибенз [2,3-6,7] оксепино [4,5-c] пирролом. Такие заболевания включают в себя психические нарушения, такие как нервное напряжение, возбуждение, психоз и шизофрения. Эти композиции можно также использовать для антигистамин- и антисеротонин-ассоциированных заболеваний.

В ее наипростейшей форме фармацевтическая композиция этого изобретения состоит из водного раствора, например, содержащего 0.9% (масса/объем) хлорид натрия и активное соединение 5-хлор-2- метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3: 6,7] оксепино[4,5- с] пиррол или его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительной солью является малеат (Org 5222). Активное соединение быстро поглощается из этих водных фармацевтических композиций при удерживании их под языком или во рту больным.

Предпочтительными фармацевтическими композициями являются твердые фармацевтические композиции, которые быстро разрушаются во рту субъекта при введении в щечное углубление или при помещении под язык. Быстрая дезинтеграция обозначает, что фармацевтическая композиция разрушается в пределах 30 секунд в воде при 37^oC и предпочтительно в пределах 10 секунд при измерении согласно способу, описанному в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Ed. A.R. Genaro), 1990, pp 1640-1641; см. также US Pharmacopeia, Chapter <701>.

В предпочтительном варианте фармацевтические композиции данного изобретения представляют собой таблетки или лепешки, которые содержат быстро дезинтегрирующую композицию фармацевтически приемлемого водорастворимого или вододиспергируемого материала-носителя. Таблетки и лепешки, содержащие быстроразлагающуюся композицию фармацевтически приемлемого водорастворимого или вододиспергируемого материала-носителя, известны в этой области, например, описанные в USP 4 371 516. Такие таблетки могут быть приготовлены лиофилизацией водного раствора, содержащего 5-хлорид-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидpo-1H- дибенз [2,3:6,7] оксепино [4,5-c] пиррол, водорастворимый или вододиспергируемый материал-носитель и необязательно фармацевтически приемлемые наполнители. Такие наполнители известны в этой области, см., например. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Ed. A.R. Genaro), 1990, pp 1635-1638, и обычно используются в фармацевтических композициях, например, поверхностно-активные вещества (сурфактанты), красители, ароматизаторы, консерванты и т.п.

Водорастворимый или вододиспергируемый материал-носитель предпочтительно является водорастворимым. Подходящими водорастворимыми материалами-носителями являются (поли) сахариды, такие как гидролизованный декстран, декстрин, маннит, альгинаты или их смеси с другими материалами-носителями, такими как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и водорастворимые производные целлюлозы, например, гидроксипропилцеллюлоза.

Предпочтительным материалом-носителем является желатин, особенно частично гидролизованный желатин. Частично гидролизованный желатин можно получить нагреванием раствора желатина в воде, например, в автоклаве при приблизительно 120^oC в течение периода до 2 часов. Гидролизованный желатин используют в концентрациях приблизительно 1-6% (масса/объем) и предпочтительно в концентрациях приблизительно 2-4% (масса/объем).

Предпочтительные лекарственные формы композиции этого изобретения, т.е. таблетки или лепешки, могут быть приготовлены способами, известными в данной области. Например, согласно способу, описанному в British Patent 2 111 423, водную композицию, содержащую заданное количество 5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b- тетрагидро-1H-дибенз [2,3: 6,7] оксепино [4,5-c]-пиррола, фармацевтически приемлемый водорастворимый или вододиспергируемый материал-носитель и факультативно фармацевтически приемлемые добавки и наполнители переносят в форму (шаблон), после чего композицию замораживают и растворитель сублимируют, предпочтительно лиофилизацией. Композиция предпочтительно содержит сурфактант, например Твин 80 моноолеат полиоксиэтилен (20) сорбитана), который может содействовать предотвращению прилипания лиофилизированного продукта к поверхности формы.

Форма может иметь ряд цилиндрических или иной формы углублений, каждое из которых имеет размер, соответствующий желаемому размеру лекарственной формы. Альтернативно форма может иметь больший размер, чем желаемый размер лекарственной формы, и после лиофилизации содержимого продукт может быть разрезан на части желаемого размера. Предпочтительно лекарственную форму лиофилизируют в форме лиосферы, представляющей собой лиофилизированную сферической формы капельку, содержащую активный ингредиент.

Предпочтительной формой (шаблоном) было бы углубление в слое пленочного материала, например, описанного в USP 4305502 и USP 5046618. Пленочный материал может быть подобен материалу, применяемому в повязках для ожоговых волдырей.

Каждая лекарственная форма фармацевтической композиции данного изобретения содержит одну единицу дозы 5-хлор-2-метил- 2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3:6,7] оксепино [4,5-c]- пиррола в качестве активного ингредиента. Единица дозы может содержать между 0.005 мг и 15 мг активного ингредиента. Предпочтительно единица дозы содержит 0.03-0.50 мг 5-хлор-2- метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3:6,7] оксепино -[4,5- c] пиррола.

Далее, изобретение касается применения транс-5-хлор-2-метил- 2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3:6,7] оксепино [4,5- с] пиррола для приготовления сублингвальной или трансбуккальной фармацевтической композиции для лечения психических нарушений, таких как психоз и шизофрения.

Способ обеспечения терапии с применением фармацевтической композиции данного изобретения предусматривает введение лекарственной формы согласно этому изобретению в щечное углубление или под язык субъекта, такого как человек. Окончательная доза для обеспечения улучшения состояния больного зависит, кроме особенностей индивидуума, от веса больного, состояния и возраста. Обычно введение 1-4 единиц дозы фармацевтической композиции этого изобретения в сутки является достаточным для получения терапевтического действия. Терапию можно продолжать так долго, как это необходимо или желательно.

Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1 a: Приготовление гидролизованного желатина (3% масса/объем) Желатин (30 г) растворяли в 1 л дистиллированной воды при нагревании в постоянном перемешивании. Полученный раствор автоклавировали при 121^oC (10⁵·Па) в течение 1 часа, после чего раствору давали остыть до комнатной температуры, получая гидролизованный желатин (3% масса/объем).

b: Приготовление твердой фармацевтической лекарственной формы Слой поливинилхлорида (PVC), содержащий цилиндрические углубления, охлаждали твердым диоксидом углерода. 0.2 г Org 5222 [малеата. 5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-ди-бенз [2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола (1:1)] растворяли в 1 л гидролизованного желатина при перемешивании. При продолжении перемешивания в каждое из углублений помещали 0.5 мл раствора. После замораживания содержимого углублений слой PVC помещали в систему лиофилизации. Наконец алюминиевой фольгой герметизировали слой таким образом, чтобы закрыть углубления, содержащие лиофилизированные фармацевтические лекарственные формы. Каждое углубление содержит фармацевтическую дозу на один прием, содержащую 0.10 мг малеата 5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b- тетрагидро-1H-дибенз [2,3: 6,7] оксепино[4,5-с]пиррола (1:1).

Пример 2 Так же, как описано в Примере 1, готовили фармацевтическую композицию, содержащую: 0.2 г малеата 5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b- тетрагидро-1H-ди-бенз[2,3:6,7] оксепино[4,5-с] пиррол (1:1) (Org 5222), 0.50 г Твина 80 (моноолеата полиоксиэтилен (20) сорбитана), 30 г сахарозы и 1 л гидролизованного желатина (3% масса/объем).

Пример 3 Так же, как описано в Примере 1, готовили фармацевтическую композицию, содержащую: 2 г малеата 5-хлор-2-метил- 2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз-[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола (1:1) (Org 5222), 0.50 г Твина 80 (моноолеата полиоксиэтилен (20) сорбитана), 30 г сахарозы и 1 л гидролизованного желатина (3% масса/объем).

Пример 4 Готовили фармацевтическую композицию, содержащую: 0.2 г малеата 5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз- [2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола (1: 1) (Org 5222), 17 г альгината натрия, 35 г декстрана (мол. масса приблизительно 40 000), 17.5 г декстрозы и дистиллированную воду до объема 1 л. Эту композицию лиофилизировали в форме доз на один прием.

Пример 5 Готовили фармацевтическую композицию, содержащую: 0.4 г малеата 5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз- [2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола (1: 1) (Org 5222), 50 г декстрина, 0.20 г Твина 80 (моноолеата полиоксиэтилен (20) сорбитана), 30 г поливинилпирролидина и дистиллированную воду до объема 1 л. Эту композицию лиофилизировали в форме доз на один прием.

Пример 6 Лиосферы готовили растворением 138.9 г сахарозы, 40.8 г цитрата натрия и 111 мг полисорбата 20 в 300 мл дистиллированной воды с доведением pH до 7 при помощи 1 н соляной кислоты и 1 н гидроксида натрия и доведением водой до 500 мл. Раствор гомогенизировали перемешиванием и фильтровали через стерильный фильтр 0.22 мкм, после чего раствор замораживали в капельки 0.1 мл. Капельки переносили в замороженном состоянии в устройство для лиофилизации и лиофилизировали до разгруженных лиофилизированных дозированных единиц (лиосфер). 120 мг малеата 5- хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-ди-бенз [2,3: 6, 7] оксепино [4,5-c] пиррола (1:1) (Org 5222) растворяли в 1 мл этанола и 83 мкл этого раствора добавляли к одной лизосфере, после чего этанол удаляли осторожным нагреванием, получая лизосферу, содержащую 10 мг Org 5222. Лизосферы, содержащие 1 и 0.1 мг Org 5222 соответственно готовили подобным образом путем растворения 60 или 6 мг Org 5222 соответственно в 1 мл этанола, после чего к одной лизосфере добавляли 16,6 мкл этого раствора.

Пример 7
Готовили фармацевтическую композицию, содержащую: 0.094 г малеата 5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-ди- бенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола (1: 1) (Org 5222), 30 г маннита, 40 г желатина и дистиллированную воду до объема 1 л. Эту композицию лиофилизировали согласно способу Примера 1 в стандартные формы для одного приема, каждая из которых содержала 10 мг Org 5222.

Пример 8
Ортостатическую гипотензию (вызываемую наклоном тела) и прямые гемодинамические и электрофизиологические эффекты определяли следующим образом:
Способ
Коротконогих собак для охоты на зайцев (beagle dogs) (10-20 кг, Harlan, France) снабжали необходимыми приборами под анестезией. Микроманометр (Konigsberg Instruments) помещали в аорту вблизи дуги аорты, а второй микроманометр помещали в левый желудочек. Пару пьезокристаллов (Triton Technology) с длиной сегмента вшивали в эндокардиальную стенку левого желудочка на расстоянии приблизительно 1 см один от другого. Все соединительные проволочки туннелизировали подкожно и выводили на поверхность тела в задней части шеи. Через две недели после операции собак помещали в станок Павлова и преобразователи соединяли с восьмиканальными самописцами (Gould E 3000). Электрокардиограмму (стандартное отведение II) также регистрировали с применением общепринятых биополярных отведений от конечностей.

Org 5222 (или плацебо) вводили либо перорально (1,2.5,5, 10 или 50 мг/кг), либо сублингвально (0.01, 0.1 или 1 мг/кг) находящимся в сознании собакам.

Артериальное (аорты) систолическое, диастолическое и среднее кровяное давление (мм ртутного столба), частоту сердечных сокращений (число сокращений в минуту), вентрикулярные систолические сегментные укорочения (мм) и интервалы QT (время от начала комплекса QRS до конца зубца Т) непрерывно регистрировали и автоматически анализировали каждые 15 минут в течение 5-часового периода наблюдения после введения Org 5222. QTc (который отражает время реполяризации сердца) рассчитывали согласно формуле Базетта.

Собак поднимали до вертикального (90^o) положения на период 30 секунд, поднимая их за передние конечности. Ответные реакции на изменение положения тела давали максимальные изменения, наблюдаемые в кровяном давлении аорты и частоте сердечных сокращений в течение 30-секундного периода наблюдения и оценивались как за 30 минут, так и непосредственно перед введением Org 5222 и затем через 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240 и 300 минут после введения.

Пробы крови брали непосредственно перед введением лекарственного средства и через 15, 30, 60, 90, 120, 240, 300, 360 минут и через 21 час после введения в каждом случае после изменения положения тела. К плазме, полученной из проб крови, добавляли внутренний стандарт (малеат цис-5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагидро-1H-дибенз [2,3:6,7] оксепино [4,5-с] пиррола; Org 5033) и Org 5222 и внутренний стандарт выделяли экстрагированием подщелочной плазмы н-гексаном. Концентрацию Org 5222 определяли капиллярной газовой хроматографией (cGC) с NPD-детектированием.

Результаты
Гипотензивная ответная реакция на поворачивание умеренно и зависимым от дозы образом увеличивалась при применении Org 5222, независимо от пути введения. Однако для равноценных уровней Org 5222 в плазме сопутствующая тахикардия была более выражена после перорального введения Org 5222, чем после сублингвального введения (Таблица 1).

Выводы
Тахикардия, сопровождающая ортостатическую гипотензию, была более выраженной после перорального, чем после сублингвального введения Org 5222. Прямые гемодинамические и электрофизиологические действия были также менее выражены после сублингвального, чем после перорального введения с учетом отрицательной инотропии и пролонгирования QTc.

Более того, собаки, получившие пероральное введение лекарственного средства, обнаружили заметные побочные эффекты, такие как длительное возбуждение, тогда как собаки, получившие лекарственное средство сублингвально, обнаружили лишь небольшие периоды возбуждения с последующим продолжительным седативным эффектом.

Формула изобретения

1. Сублингвальная или трансбуккальная фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что она содержит транс-5-хлор-2-метил-2,3,3а,12b-тетрагидро-1Н-дибенз(2,3: 6,7)оксепино(4,5-с)пиррол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые добавки, пригодные для использования в сублингвальных или трансбуккальных композициях.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фармацевтически приемлемый водорастворимый или вододиспергируемый материал-носитель.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что материал-носитель представляет собой частично гидролизованный желатин.

4. Применение транс-5-хлор-2-метил-2,3,3а,12b-тетрагидро-1Н-дибенз(2,3: 6,7)оксепино(4,5-с)пиррола для приготовления сублингвальной или трансбуккальной фармацевтической композиции для лечения психических нарушений.

РИСУНКИ

Рисунок 1