Применение 6-гетероцикло-4-амино-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd) индола для лечения рвоты или тошноты при движении, фармацевтическая композиция

 

Изобретение относится к фармакологии, конкретно к новым средствам для лечения морской болезни, рвоты или тошноты при движении, и к фармацевтической композиции на основе данного средства. В качестве такого средства предложен известный агонист 5-НТ-рецепторов общей формулы I, где значения радикалов указаны в формуле. Технический результат: расширение арсенала средств и фармацевтических композиций с указанным назначением. 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к способу лечения рвоты и тошноты при движении и пригодным для этой цели фармацевтическим формулировкам.

Flaugh в патенте США N 4576959 (1986 г.) раскрыл семейство 6-замещенных 4-диалкиламино-1,3,4,5-тетрагидробенз (cd) индолов, которые описаны как главные серотониновые агонисты. Leander в патенте США N 4745126 (1988) раскрыл способ лечения состояния тревоги (беспокойства) у людей, используя 4-замещенные производные 1,3,4,5-тетрагидробенз (cd) индол-карбоксамида.

В европейской заявке на патент 399982 раскрываются некоторые гетероциклически-замещенные аминотетралины. Эти соединения раскрыты как являющиеся серотониновыми агонистами, частичными агонистами или антагонистами.

Несмотря на научный прогресс, как представлено выше, многие млекопитающие, как люди, так и животные, продолжают подвергаться заболеваниям, связанным с рвотой и тошнотой при движении. Поэтому также продолжает оставаться потребность в безопасных, более селективных лекарствах, которые могут быть использованы для лечения таких заболеваний. По существу, предметом настоящего изобретения является новый способ лечения рвоты и тошноты при движении. Другими предметами настоящего изобретения являются новые составы, пригодные для использования в настоящем заявленном способе, также, как новые соединения, которые могут быть использованы в этом способе.

Настоящее изобретение относится к способу лечения рвоты или тошноты при движении у млекопитающих, включающему введение млекопитающему, которое нуждается в таком лечении, эффективной дозы соединения или его фармацевтически приемлемой соли формулы (I) где R¹ означает водород, C₁-C₄-алкил C₃-C₄-алкенил, циклопропилметил, арил-/C₁-C₄-алкил/, -/CH₂/_n S/C₁-C₄-алкил/; -C/O/R⁴ или -/CH₂/_nC/O/NR⁵R⁶; R² обозначает водород, C₁-C₄-алкил, циклопропил или C₃-C₄-алкенил, R³ -обозначает водород, C₁-C₄-алкил или защитную для аминогруппы группу, n - 1-4, R⁴ обозначает водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкоксил или фенил, R⁵ и R⁶, независимо друг от друга, обозначают водород, C₁-C₄-алкил или C₅-C₈-циклоалкил, при условии, что когда один из R⁵ или R⁶ обозначает циклоалкил, то другой является водородом, НЕТ обозначает тетразолильное кольцо, замещенное тетразолильное кольцо или ароматическое, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, причем вышеуказанное кольцо содержит 1-3 гетероатома, являющиеся одинаковыми или разными и выбираемые из группы, включающей серу, кислород и азот, при условии, что 6-членное гетероциклическое кольцо может содержать только углерод и азот, и при дальнейшем условии, что 5-членное кольцо может содержать не более чем один кислород или одну серу, но не как кислород, так и серу. Соединения формулы (I) прежде не использовали для лечения рвоты или тошноты при движении. Поэтому еще одним предметом настоящего изобретения является фармацевтическая формулировка, применяемая для лечения рвоты или тошноты при движении, включающая соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или заменяющими их эксципиентами.

Некоторые соединения формулы (I), т.е. такие соединения, его НЕТ обозначает тетразолильное кольцо или замещенное тетразолильное кольцо, а R¹, R² и R³ имеют указанное в формуле (I) значение, являются новыми. Поэтому, еще другим предметом настоящего изобретения являются такие новые соединения, способы получения и также способы использования их.

Используемый здесь термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую указанное число атомов углерода. Например, "C₁-C₄-алкильными" группами являются метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, втор.-бутильная, изобутильная и трет.-бутильная группы. "C₁-C₈-алкильные" группы включают таковые, перечисленные для C₁-C₄-алкила так же, как н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 4-метилпентил, н-гептил, 3-этилпентил, 2-метилгексил, 2,3-диметилпентил, н-октил, 3-пропилметил, 6-метилгептил и т.п.

Термин "C₃-C₄-алкенил" относится к олефиновоненасыщенным алкильным группам, таким как -CH₂CH=CH₂ -CH₂CH₂CH=CH₂ -CH/CH/₃ CH=CH₂ и т.п.

Под термином "арил" понимают ароматическую карбоциклическую структуру, содержащую 6-10 C-атомов. Примерами таких циклических структур являются фенил, нафтил и т.п.

Под термином "циклоалкил" понимают алифатическую карбоциклическую структуру, имеющую указанное число C-атомов в кольце. Например, термин "C₃-C₇-циклоалкил" обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Под термином "арил-C₁-C₄-алкил" понимают арильную структуру, соединенную с C₁-C₄-алкильной группой. Примерами таких групп являются бензил, фенилэтил, α- метилбензил, 3-фенилпропил, α- нафтилметил, β- нафтилметил, 4-фенилбутил и т. п. Подобным образом, под термином "арил-/C₁-C₃-алкил/" понимают ароматическую карбоциклическую структуру, соединенную с C₁-C₃алкилом.

C₁-C₈-Алкильная, арильная, арил-/C₁-C₄-алкильная/ и арил-/C₁-C₃-алкильная/ группы могут быть замещены одной или двумя группами. Типичными арильными и/или алкильными заместителями являются C₁-C₃-алкоксил, галоген, гидроксил, C₁-C₃-тиоалкил, нитрогруппа и т.п. Кроме того, арильная, арил-/C₁-C₄-алкильная/ и арил-/C₁-C₃/-алкильная/ группы также могут быть замещены C₁-C₄-алкилом или трифторметилом.

Под вышеуказанным термином "C₁-C₃-алкил" понимают метил, этил, н-пропил и изопропил; под термином "C₁-C₃-алкоксил" понимают метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси; под термином "галоген" понимают фтор, хлор, бром и иод; и под термином "C₁-C₃-тиоалкил" понимают метилтио, этилтио, н-пропилтио и изопропилтио.

Примерами замещенного C₁-C₈-алкила являются метоксиметил, трифторметил, 6-хлоргексил, 2-бромпропил, 2-этокси-4-иодбутил, 3-гидросипентил, метилтиометил и т.п.

Примерами замещенного арила являются п-бромфенил, м-иодфенил, п-толил, о-гидроксифенил, β- /4-гидрокси/-нафтил, п-/метилтио/-фенил, м-трифторметилфенил, 2-хлор-2-метоксифенил, α- /5-хлор/-нафтил и т.п.

Примерами замещенного арил-/C₁-C₄-алкила/ являются п-хлорбензил, о-метоксибензил, м-/метилтио/- α- -метилбензил, 3-/4'-трифторметилфенил/-пропил, о-иодбензил, п-метилбензил и т.п.

Термин "защитная для аминогруппы группа" здесь используется так, как обычно его используют в синтетической органической химии, в отношении группы, которая может предохранить аминогруппу от участия в реакции, осуществляемой с какой-нибудь другой функциональной группой молекулы. но которая может быть удалена от аминогруппы, когда это желательно. Такие группы обсуждены T.W. Greene в главе 7 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Нью-Йорк, 1981, и J. W.Barton в главе 2 Protective Groups in Organic Chemictry, J. F. W. Mc Omie, там же, Plenum Press, Нью-Йорк, 1973, которые здесь включены, путем ссылки, целиком. Примеры таких групп включают бензил и замещенный бензил, такой как 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, и трифенилметил; группы формулы -COOR, где R обозначает такие группы, как метил, этил, пропил, изопропил, 2,2,2-трихлорэтил, 1-метил-1-фенилэтил, изобутил, трет. -бутил, трет.-амил, винил, аллил, фенил, бензил, п-нитробензил, о-нитробензил и 2,4-дихлорбензил; ацильные группы и замещенный ацил, такие как формил, ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, бензоил и п-мектоксибензоил; и другие группы, такие как метансульфонил, п-толуолсульфонил, п-бромбензосульфонил, п-нитрофенилэтил и п-толуолсульфониламинокарбонил. Предпочтительными, защитными для аминогруппы группами являются бензил /CH₂C₆H₅/ ацил (C/O/R) или SiR₃, где R обозначает C₁-C₄-алкил, галогенметил, или 2-галоген-замещенный /C₂-C₄/-алкокси.

Термин "ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо" относится к кольцу, содержащему 1-3 гетероатома, которые могут быть азотом, кислородом или серой. 5-членное гетероциклические кольца могут содержать атомы углерода и азота и вплоть до одного атома кислорода или одного атома меры, но не по одному каждого. В 5-членных кольцах, не содержащих кислорода или серы, один азот может быть замещен также водородом, C₁-C₃-алкилом, фенилом или /C₁-C₃-алкил/-фенилом. 6-членные гетероциклические кольца могут содержать только атомы углерода и азота. 5- или 6-членные кольца могут иметь один или два атома углерода в кольце, замещенные, независимо друг от друга, C₁-C₃-алкилом, галогеном, OH, C₁-C₃-алкоксилом, C₁-C₃-алкилтио, NH₂, CN или фенилом. Соседние атомы углерода в гетероциклическом кольце могут быть связаны -CH= CH-CH= CH- мостиком с образованием слитого с гетероциклом бензольного кольца.

Эти ароматические 5- или 6-членные гетероциклические кольца могут быть также замещены или незамещены и включают фуран, тиофен, тиазол, оксазол, изоксазол, изотиазол, оксадиазол, тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиррол, пиразол, имидазол и триазол. Гетероциклическое кольцо может быть связано с бензольным кольцом любым атомом углерода в гетероциклическом кольце, например 2- или 3-фуран.

Термин "замещенное тетразольное кольцо" относится к тетразольной циклической системе с C₁-C₃-алкильными или фенильными заместителями в 2-положении к атому азота такой циклической системы.

Используемые здесь следующие термины относятся к указанной структуре и включают все структурные изомеры (cм. в конце описания).

В то время как все из описанных выше здесь соединений пригодны для способа лечения рвоты и тошноты при передвижении, предусматриваемого здесь, некоторые из таких соединений предпочтительны для такого использования. Предпочтительно R¹ и R², оба обозначают C₁-C₄-алкил, особенно н-пропил, R³ обозначает водород, и НЕТ имеет одно из следующих значений: изоксазол, оксазол, пиразол, пиридин, тиазол, фуран, тиофен или оксадиазол. Другие предпочтительные аспекты настоящего изобретения указаны ниже: Соединения настоящего изобретения и используемые в способе настоящего изобретения соединения содержат по меньшей мере один хиральный центр, и для каждого могут существовать по меньшей мере два стереоизомера. Хиральный центр находится в положении 4 формулы (I). Если заместитель содержит хиральный центр, то тогда могут существовать дополнительные стереоизомеры. Рацемические смеси так же, как по существу чистые стереоизомеры формулы (I), могут рассматриваться как входящие в рамки настоящего изобретения. Под термином "по существу чистый" понимают, что по меньшей мере около 90 мол.%, более предпочтительно по меньшей мере около 95 мол.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 98 мол.% имеется желательного стереоизомера по сравнению с другими возможными стереизомерами. Особенно предпочтительными стереоизомерами формулы (I) являются такие, в которых конфигурация хирального центра в положении 4 представляет собой R-конфигурацию.

Термины "R" и "S" используются здесь, как обычно используются в органической химии для обозначения специфической конфигурации хирального центра. Термин "R" относится к "правому" (изомеру) и относится к такой конфигурации хирального центра, которую дает приоритетная группа по направлению движения по часовой стрелке (от самого высокого к самому низкому), когда смотрят вдоль связи к самой низшей приоритетной группе. Термин "S" или "левый" относится к такой конфигурации хирального центра, которую дает приоритетная группа против направления движения по часовой стрелке (от самого высокого к самому низшему), когда смотрят вдоль связи к самой низшей приоритетной группе. Приоритет группы базируется на их атомном номере (первым является самый тяжелый изотоп). Неполный перечень приоритетов и обсуждение стереохимии содержатся в книге: "The Vocabulary of Organic Chemistry, Orchin, et al., John Wiley and Sons Inc.,с. 126, что приведено здесь в виде ссылки.

Как указано выше, настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I). Так как соединения формулы (I) являются аминами, то они имеют основную природу и поэтому реагируют с большим числом неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей, причем используются такие кислоты, как соляная, азотная, фосфорная, серная, бромоводородная, иодоводородная, фосфористая кислота и другие; такие, как солей, происходящих от нетоксических органических кислот, таких, как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, аминокислоты, фенил-замещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые, и гидроксиалкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты. Такие фармацевтически приемлемые соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, каприлат, акрилат, формат, тартрат, изобутират, капрат, гептаноат, пропионат, оксалят, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, манделат, бутил-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, гиппурат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, фталат, терефталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, хлорбензолсульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, β- гидроксибутират, гликолят, малат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат и мезилат.

Раскрытые в настоящем изобретении предпочтительные соединения формулы (I) для использования в способе лечения рвоты и тошноты при движении, включая соединения, в которых R³ обозначает водород, R¹ и R², каждый, обозначает н-пропил или метил, и НЕТ обозначает 3-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изотиазолил, 5-изотиазолил, 2-имидазолил или 4-имидазолил. Эти соединения включают стереоизомеры в положении 4, т.е. рацемическую смесь 4-R и 4-S так же, как по существу чистые стереизомеры каждого, в которых конфигурация в положении 4 представляет собой тактовую R или S. Особенно предпочтительны соединения 4S-стереохимией.

Как представлено в схеме 1, используемые в способе настоящего изобретения соединения так же, как соединения настоящего изобретения, могут быть получены путем взаимодействия 4-амино-тетрагидробенз /cd/-индола, замещенного в положении 6 металлом, как представлено структурой 2, с гетероциклическим соединением, представленным структурой 4. В структуре 2 М обозначает металл, такой как литий, магний, цинк, олово, ртуть, -BO₂H₂ и т.п., в то время как Z представляет собой защитную для аминогруппы группу. Когда металл многовалентен, то обычно он ассоциируется с другими группами, такими как, например, галоген для магния (реактив Гриньяра) и алкильные группы для олова (триалкилолово). Гетероцикл, представленный структурой 4, содержит удаляемую группу "L", такую как хлор, бром или трифторметил-сульфонилокси-группу, которая может быть заменена металлоиндолом. Гетероцикл может быть замещен, как указано выше. Альтернативно, 6-металло-1,2,2a,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индол 3 подобным образом может быть введен во взаимодействие с гетероциклом 4 с получением 6-гетероарил-1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола 5, который затем может быть окислен, и защитная группа Z обменена или замещена с получением соединений формулы (I).

Реакция металло-индола 2 или металло-индолина 3 с гетероциклом 4 осуществляется в присутствии катализатора на основе палладия или никеля, такого как Pd[P/C₆H₅/₃] ₄, PdCl₂, Pd[P/C₆H₅/₃] ₂Cl, Ni (ацац/₂, NiCl₃[P/C₆H₅/₃] ₂ и т.п., где "ацац" обозначает ацетилацетонат и "C₆H₅" обозначает фенильную группу. Металлоорганический реагент 2 или 3 получают способами, обычно используемыми для такого рода таких приготовлений, например, литиевые или магниевые реагенты могут быть получены путем контактирования соответствующего 6-хлор, 6-бром- или 6-иод-земещенного тетрагидро- или гексагидро-бензиндола с литийорганическим реагентом или металлическим магнием в растворителе, таком как простой эфир или тетрагидрофуран. Могут быть использованы и другие металлоорганические производные, такие как производные цинка, олова, ртути или -BO₂H₂. Реагенты на основе цинка, олова и ртути могут быть получены путем реакции содержащего литий бензиндола с производными цинка, олова или ртути, такими как хлорид цинка, хлортриалкилстаннан или хлорид ртути. Производные борной кислоты могут быть получены путем взаимодействия литиевого реагента с триметилборатом с последующим гидролизом полученного борного сложного эфира. Ацетат ртути может быть введен в контакт прямо с гексагидробензиндолом с получением меркурированного производного.

Азот в положении 1 бензиндола предпочтительно защищен такой группой, как трифенилметил (тритил), бензил, или, только для тетрагидробенз-индола, триизопропилсилилом. Эти защитные группы обозначают буквой Z в структурах 2 и 3. После протекания реакции защитная группа может быть удалена с получением 1-гидробензиндольного соединения.

Альтернативный способ получения соединений формулы (I) включает контактирование металлоорганического реагента, полученного из гетероциклического соединения, с 6-бром- или 6-иод-4-аминобензиндолом. Реакция осуществляется в присутствии катализатора, такого как используемый в реакционной схеме I. Металл в металлоорганическом производном гетероцикле может представлять собой литий, магний (реактив Гриньяра), цинк, олово, ртуть или быть в виде -BO₂H₂. Эти металлоорганические соединения могут быть получены стандартными способами, как описанные выше для бензиндолов. Альтернативно, содержащие литий гетероциклы могут быть получены путем обработки гетероцикла сильным основанием, таким как алкиллитий или диалкиламид лития.

Если не указано ничего другого, то в последующих способах получения R_a и R_a, независимо друг от друга, могут обозначать водород, C₁-C₃-алкил, галоген, OH, O/C₁-C₃-алкил/, S/C₁-C₃-алкил/, NH₂, CH или фенил, R_b может представлять собой водород, C₁-C₃-алкил, фенил или /C₁-C₃-алкил/-фенил. R_c может обозначать водород или C₁-C₃-алкил; R_d может представлять собой OH, O/C₁-C₃-алкил/, O/фенил/, O/C₁-C₃-алкилфенил/, галоген, S/C₁-C₃-алкил/, S/фенил/, S/C₁-C₃-алкилфенил/, NH₂, NH/C₁-C₃-алкил/, N/C₁-C₃-алкил/₂, OCO/C₁-C₃-алкил/, OCO/фенил/, OCO/C₁-C₃-алкилфенил/ и т.п.

В способе альтернативного получения соединения формулы (I), содержащие 5-членное гетероциклическое кольцо в положении 6, могут быть получены путем циклоприсоединения соединения типа, обозначенного структурой 8, где R¹ и R² имеют вышеуказанное значение, а B обозначает защитную для аминогруппы группу или водород:

к 1,3-диполю типа ⁺T= U-V^-, в которой T, U и V могут быть выбраны из следующего перечня от (a) до (i) (см. в конце описания).

В этом перечне R_a и R_a' не обозначают OH или NH₂, N обозначает азот, и O обозначает кислород. Это циклоприсоединение приводит к продуктам структуры 10, где R¹ и R² имеют вышеуказанное значение, а B обозначает защитную для аминогруппы группу или водород

Азот в положении 1 структур 8 и 10 может быть защищен при использовании стандартных защитных групп, предпочтительно /C₂H₅/₂NC/O/-, триизопропилсилильной или бензолсульфонильной группы.

Альтернативно, 6-алкин-замещенный индол структуры 8 может быть введен во взаимодействие с диполем типа ⁺T-U= V^-, в которой T, U и V выбираются из следующего перечня от (j) до (k) (см. в конце описания).

В этом перечне R_a не обозначает OH или NH₂, а N обозначает азот. Эта реакция приводит к продуктам структуры 12:

где R¹, R², R_a и B имеют вышеуказанное значение.

Альтернативные способу получения некоторых из пригодных в способе настоящего изобретения соединений представлены ниже в схемах 2 - 19. Схема 19 в особенности раскрывает способы получения новых тетразолильных или замещенных тетразолильных соединений настоящего изобретения. Используемый в этих реакционных схемах термин "Ar" относится к бенз-/cd/-индолу, который может представлять собой 1,3,4,5-тетрагидро- или 1,2,2a, 3,4,5-гексагидро-бенз/cd/-индол, с указанным в 6-положении заместителем; "Me" обозначает метил, "Et" обозначает этил, "NBS" обозначает н-бромсукцинимид, а R_a, R_b, R_c и R_d имеют вышеуказанное значение, "MsCl" обозначает метансульфонилхлорид, "Δ" обозначает тепловой эффект; "⊘" и "Ph", каждый, обозначает фенил, "DMF" обозначает диметилформамид; "TMS" обозначает триметилсилил; ⊘ обозначает окислитель; реактив Lawesson представляет собой димер п-метоксифенилтионофосфинсульфида; "Ac" обозначает ацетил; "NCS" обозначает N-хлорсукцинимид; "DCC" обозначает дициклогексилкарбодиимид; "DMS" обозначает диметилсульфид; "Im" обозначает 1-имидазолил; и "/H/" обозначает восстановитель. Как указано выше, азот в положении 1 бенз/cd/-индола обычно защищен защитной для аминогруппы группой. Когда Ar обозначает тетрагидробенз/cd/-индол, 1-защитная группа предпочтительно представляет собой триизопропилсилил. Когда Ar обозначает гексагидробенз/cd/-индол, то предпочтительной защитной в положении 1 группой является трифенилметил. В представленных реакционных схемах Ar предпочтительно обозначает гексагидробенз/cd/-индол, причем результирующий 6-гетероарил-замещенный гексагидробенз/cd/-индол окисляется до соответствующего тетрагидробенз/cd/-индола.

Схема 20 иллюстрирует получение исходного продукта для реакционной схемы I.

В схеме 20 эпоксиды формулы 16 известны или их можно получать из известных соединений, используя обычные реагенты и способы. Например, Flaugh, et.al., J.Med. Chem., 31, 1746 (1988); Nichols et al., Org. Prep. and Proc., Int., 9, 277 (1977), и Leanna et al., Tet. Lett., 30, N 30, 3935 (1989), описали способы получения разных вариантов соединений структур 16, причем указано, что эти соединения имеют 4 стереоизомера структуры 16:

Структуры 16a и 16b относятся, вместе, к экзо-изомерам; подобным образом, структуры 16c и 16d представляют собой эндо-изомеры Leanna и др., см. выше, описал получение эпоксидов структур 16, которые по существу являются экзо-изомерами или по существу являются эндо-изомерами, как желательные. Предпочтительным исходным материалом является соединение структуры 16, где Z обозначает бензоил, а X обозначает водород; наиболее предпочтительным исходным материалом является смесь по существу экзо-изомеров этих соединений.

Аминоспирты структуры 18 получают путем взаимодействия эпоксида структуры 16 с амином формулы R¹⁰NH₂. Такие амины легко доступны. Раскрытие эпоксидного кольца происходит по существу специфически с образованием аминогруппы в 5-положении и гидроксильной группы в 4-положении. Реакция также стереоспецифическая в том смысле, что стереоизомеры структуры 18a - d образуются из соответственно стереоизомеров структуры 16a - d:

Стереоселективный синтез аминоспирта структуры 18 и, следовательно, всех последующих промежуточных соединений и продуктов схемы 20 может быть осуществлен путем использования по существу чистого энантиомера амина формулы R¹⁰NH₂, где R¹⁰ содержит по меньшей мере один хиральный центр. Диастереомеры полученного аминоспирта затем могут быть разделены известными способами, например путем хроматографии или кристаллизации. Пригодными для перекристаллизации растворителями являются такие, как диэтиловый эфир, н-бутанол, и смеси гексана с этилацетатом. Альтернативный способ осуществления стереоспецифического синтеза представлен в схеме 20 и включает превращение всех диастереомеров структуры 18 в соответствующие диастереомеры структуры 20, с последующим разделением вышеуказанных диастереомеров структуры 20; этот альтернативный способ обсуждается ниже. Если стереоселективный синтез нежелателен, то нет необходимости разделять стереоизомеры аминоспирта структуры 18, и амин R¹⁰NH₂ не должен быть оптически активным.

Особенно эффективный стереоселективный способ получения очень предпочтительного соединения структуры 18. 1-бензоил-4-гидрокси-5-/1- мениэтил/-амино-1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола включает реакцию смеси главным образом экзо-изомеров соответствующего эпоксида структуры 16 или смеси главным образом эндо-изомеров соответствующего эпоксида структуры 16 с по существу чистым энантиомером 1-фенетиламина в н-бутаноле в качестве растворителя и последующую селективную кристаллизацию одного из двух изомеров аминоспирта. Температура реакции может составлять примерно от 50^oC примерно 150^oC, предпочтительно около 80-100^oC.

После завершения реакции, как определяется, например, путем тонкослойной хроматографии или жидкостной хроматографии, целевой аминоспирт кристаллизуют при температуре около -20^oC ^oC 40^oC, предпочтительная температура кристаллизации составляет около 0-15^oC. Следовательно, этот способ имеет ценную характерную черту, что реакция и разделение стереоизомеров целесообразно происходят в одну стадию. Путем пригодного выбора эпоксидных изомеров, экзо- или эндо-изомеров, и энантиомера 1-фенилэтиламина, R или S, можно однозначно определить, какие из стереоизомеров соединения структуры 18 выделяются из реакционной смеси.

Известен ряд способов получения азиридинов, таких как азиридины структуры 20, из аминоспиртов, таких как аминоспирты формулы 18. Можно привести два примера, где используют диэтилазодикарбоксилат и трифенилфосфин (O.Mitsunobu, Synthesis, январь 1981, с. 1), и трифенилфосфин, и бром (J.P.Freemer and P.J.Mondron, Synthesis, декабрь, 1974, с. 894).

Особенно эффективная альтернатива вышеуказанных способов включает обработку соединения структуры 18 третичным амином в инертном растворителе с последующим добавлением метансульфонилхлорида. Следующие стереоизомеры азиридина структуры 20, 20a - d, получаются из стереоизомеров структуры 18a - d, которые сохраняют конфигурацию любого хирального центра в заместителях Z, R¹⁰ или X:

Пригодными третичными аминами являются таковые формулы (R¹¹)₃N, где R¹¹ - группы, независимо друг от друга, представляют собой C₁-C₄-алкил. Пригодными растворителями являются хлорированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилолы; и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, и метил-трет.-бутиловый эфир. Реакцию можно осуществлять при температуре примерно от -30^oC до примерно 45^oC. В предпочтительном варианте осуществления аминоспирт обрабатывают триэтиламином в метиленхлориде примерно при -20^oC ^oC 0^oC, затем реакционную смесь нагревают примерно до температуры около 15-35^oC для полноты протекания реакции. Если желательно, то продукт, т.е. азиридин структуры 20, можно кристаллизовать из соответствующего растворителя, такого как ацетонитрил или изопропанол, затем обрабатывают водой. В случае, когда Z содержит по меньшей мере один хиральный центр по существу в одной стереоконфигурации и когда азиридин структуры 20 получают в виде смеси стереоизомеров, то вышеуказанные стереоизмеры могут быть разделены такими методами, как хроматография и кристаллизация, таким образом осуществляя стереоспецифический синтез азиридина структуры 20 и последующих продуктов.

Азиридиновое кольцо может быть раскрыто с образованием промежуточного вторичного амина структуры 22. Известен ряд способов раскрытия азиридинов. Однако решающим является то, чтобы используемый для раскрытия азиридина способ приводил к вторичному амину структуры 22 по существу специфически; азиридин может быть раскрыт с образованием по существу предпочтительно 4-аминосоединения, чем 5-аминосоединения. Одним таким способом является каталитический гидрогенолиз, как описано Y. Sugi и S.Mitsui, Bull. Chem. Soc. Jap. , 43, с. 1489-1496 (1970). Пригодными катализаторами являются пригодные для гидрирования и гидрогенолиза катализаторы, такие как катализаторы на основе благородного металла; предпочтительным катализатором является палладий. Пригодные растворителями являются углеводороды, такие как гексаны и гептаны; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, и трет. -бутилбензол; спирты, такие как метанол, эталон и изопропанол; и смеси растворителей, такие как уксусная кислота, смешанная с вышеуказанными спиртами. Для получения соединения структуры 22, где Z обозначает бензоил, X обозначает водород, а R¹⁰ обозначает 1-фенилэтил, предпочтительным растворителем является смесь тетрагидрофурана с фосфорной кислотой или уксусной кислотой. Источником водорода может быть атмосфера элементного водорода, под давлением около 1 атмосферы или выше, или источником водорода могут быть соединения, которые могут служить в качестве доноров водорода в реакции каталитического гидрогенолиза, такие как муравьиная кислота, гидразин, или циклогексен. Предпочтительным источником водорода является атмосфера газообразного водорода, подаваемая под давлением около 1 - 10 атмосфер. Температура реакции может составлять от -20^o до 80^oC; предпочтительная температура гидрогенолиза азиридина, где Z обозначает бензоил, X обозначает водород, а R¹⁰ обозначает 1-фенилэтил, составляет примерно от -20^oC до около 0^oC.

Превращение соединений структуры 20 в соединения структуры 22 протекает без нарушения стереохимической конфигурации хиральных центров в 2a- и 4-положениях структуры 22 или хиральных центров, которые могут присутствовать в любом из заместителей.

Если желательно, то соединение структуры 22 может быть выделено обычными способами, такими как кристаллизация. Вторичный амин структуры 22 может быть превращен в первичный амин структуры 24 рядом известных в области органической химии способов, или альтернативно, сам вторичный амин может быть выделен.

Однако предпочтительным способом является превращение вторичного амина структуры 22 в первичный амин структуры 24 без выделения вторичного амина, но предпочтительно путем простого продолжения, без прерывания, реакции гидрогенолиза, которая приводит к соединению структуры 22. Поэтому предпочтительным растворителем и катализатором являются те же, и таковые для получения вторичного амина структуры 22. Может быть желательным осуществление гидрогенолиза вторичного амина структуры 22 при другой температуре или другом давлении или другой температуре и давлении, чем гидрогенолиз азиридина структуры 20. Для гидрогенолиза предпочтительного соединения структуры 22, где Z обозначает бензоил, X обозначает водород, а R¹⁰ обозначает 1-фенилэтил, предпочтительные температура и давление составляют около 50^oC-60^oC и около 1 - 20 атмосфер соответственно. При этих условиях гидрогенолиза соединений структуры 24 не происходит нарушения стереохимической конфигурации хирального центра в 4-положении.

Выделение соединения структуры 24 может быть осуществлено обычными методами, такими как кристаллизация. Если желательно, то соединение структуры 24 может быть далее очищено, например, путем перекристаллизации.

Разумеется, средний специалист в данной области должен понимать, что для некоторых вариантов изобретения желательны или необходимы вариации схемы 20. Например, может быть нежелательным подвергать соединение, в котором X обозначает галоген, каталитическому гидрогенолизу согласно схеме 19, так как нежелательная замена галогена может конкурировать с желательным гидрогенолизом углерод-азотных связей. Одним альтернативным приемом является отсрочка галогенирования, т.е. осуществление его после гидрогенолиза. Другим альтернативным приемом является использование мягких способов восстановления, чтобы сохранить галоген. Третьей альтернативой, пригодной в том случае, когда галоген служит в качестве удаляемой группы, является осуществление желательного замещения галогена перед стадией гидрогенолиза.

Соединения формулы (I) могут быть получены из соединения структуры 24, которое существует в виде смеси стереоизомеров или в виде по существу чистого энантиомера, используя обычные реагенты и способы, известные в данной области. Предпочтительным промежуточным соединением для получения соединений настоящего изобретения является 6-бром-производное. Предпочтительно Z обозначает защитную для аминогруппы группу, такую как бензоил. Предпочтительным способом введения бром-заместителя в 6-положение является реакция с бромом в ледяной уксусной кислоте, буферированной с помощью ацетата натрия. Защитная для аминогруппы группа может быть введена, если желательно, в 4-амино-заместитель, используя такие способы, как таковые, раскрытые Greene, см. , выше, и Barton, см. выше В 4-амино-заместитель могут быть, если желательно, введены алкильные группы, используя такие обычные способы, как аммонолиз соответствующего галогенида, как рассматривается Morrison и Boyd, в главе 22, Organic Chemistry, 3-е издание, Allyn и Bacon, Бостон, 1973, с получением соединения структуры 26, где R¹ и R² имеют вышеуказанное значение. Если желательно, бензольную группу можно удалять из положения 1, используя известные способы и необязательная замещая другими защитными для аминогруппы группами. Предпочтительно, бензоильная группа, обозначенная как Z, заменяется трифенилметильной группой в структуре 28 до стадии металлирования для получения структуры 2. Защитные для аминогруппы группы и алкильные группы могут быть введены также до или после бромирования, если желательно.

4-Амино-6-бром-тетрагидробенз/cd/-индолы в качестве исходных материалов, используемых для получения соединений формулы (I), могут быть легко получены другими способами, такими, как описанные в реакционной схеме 2, раскрытой в патенте США N 4 576 959 Flaugh, включенной здесь путем ссылки на нее в полном объеме.

Соединение структуры 26 может быть окислено до тетрагидробенз/cd/-индола 28, используя такие окислители, как диоксид марганца. Соединение 28, где X обозначает галоген, могут быть металлированы, как указано выше, при получении соединения структуры 2.

Способ схемы 20, где используется 4,5-эпоксид, приводит пригодным путем к получению оптически активных изомеров соединений формулы (I). Такие изомеры также могут быть выделены путем разделения рацемических смесей. Разделение можно осуществлять в присутствии разделяющего агента, путем хроматографии или путем дробной кристаллизации. Особенно пригодными разделяющими агентами являются d- и l-винная кислота, d- и l-дитолуоилвинная кислоты и т. п.

Описанные в схемах 2 - 19 способы получения приводят к соединениям, в которых может быть замещено или может быть не замещено. Нижеприведенные общие реакции объясняют методологию введения, взаимопревращения и удаления заместителей в гетероароматическом кольце. Дополнительные методы для осуществления этих превращений цитируются Richard C. Larock, в Comprehensive Organic Transformations, VCH, публ., Inc., Нью-Йорк (1989), которые здесь включены в виде ссылки. "НЕТ" относится к гетероароматическому кольцу, связанному с тетрагидробенз/cd/-индолом в положении C-6.

6-Ацил-замещенные тетрагидробенз/cd/-индолы предпочтительно являются промежуточными соединениями при получении некоторых соединений формулы (I), особенно 6-изоксазол-индолов и 6-пиразол-индолов. 6-Ацил-замещенные индолы могут быть получены несколькими путями, используя 6-иод-замещенный индол структуры 30, как указано в схеме 21, где R¹, R² и Z имеют вышеуказанное значение.

В предпочтительном способе получения, как описанный в схеме 21, нитрил 32 вводится в контакт с металлоорганическим реагентом, таким как реактив Гриньяра, в стандартных условиях с получением 6-ацил-производного 34. Для этой реакции Z предпочтительно представляет собой триизопропилсилил. Альтернативно, промежуточный 6-алкил структуры 35 может быть получен и затем гидролизован с получением ацильного производного 38. Этот метод дает метиленовую группу, соседнюю к карбонильной группе. В этом способе Z может представлять собой защитную для амино-группы группу, такую как бензоил, несмотря на то, что предпочтителен незамещенный 1-азот, т.е. Z обозначает водород. Соединения структуры 30 могут быть введены в контакт с катализатором на основе палладия, Pd/PPh₃/₄ (где Ph обозначает фенил) и алкил-олово-соединением, R¹²-C≡C-Sn/CH₃/₃, где R¹² обозначает C₁-C₇-алкил, замещенный C₁-C₇-алкил, арил-/C₁-C₃-алкил/, замещенный арил-/C₁-C₃-алкил/, или C₃-C₇-циклоалкил. Эта реакция обычно проводится в растворителе, таком как толуол, и при повышенной температуре, например примерно при 100^oC. Обычно используют избыток алкин-олова, который составляет около 0,25 эквивалентов палладиевого соединения в расчете на соединение 30. 6-Алкиновое производное 36 затем вводят в контакт с HgSO₄ в воде с получением кетона 38. Если желательно, то соответствующий 1,2,2a,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индол может быть использован в реакционной схеме, подобной таковому схемы 21, с последующей стадией окисления при получении структуры 38. В этом случае предпочтительной защитной группой для азота в положении I, т.е. Z является бензоил или тритил.

В другом способе получения, представленным в схеме 22, для получения непосредственно некоторых 6-ацильных соединений может быть использовано 6-иод-производное 30. Это осуществляется путем введения во взаимодействие 6-иод-соединения с триалкил-олово-алкил-комплексом и монооксидом углерода в присутствии катализатора по основе палладия, Pd/PPh₃/₄ (где Ph обозначает фенил), как описано в литературе для арилгалогенидов. (A. Schoenberg and R. F. Heck, J. Org, Chem., 39, с. 3327 (1974); A. Schoenberg, I. Bartoleti; and R. F. Heck. J. Org. Chem., 39, с. 3318 (1974). Хотя для этого способа может быть использована защитная группа Z, такая как диэтилкарбамоил, способ также можно осуществлять, когда Z обозначает водород, или защитная (блокирующая) группа может быть удалена с получением соединений структуры 40, где R¹, R² и R¹² имеют вышеуказанное значение. Альтернативно, в последовательности схемы 22 может быть использован соответствующий индолин с последующей стадией окисления при получении структуры 40.

Как должно быть известно специалисту в данной области, вариации любых реакционных схем, реагентов и способов, обсужденные здесь, могут быть желательны или необходимы для некоторых вариантов осуществления изобретения. Такие вариации рассматриваются как входящие, далее, в рамки настоящего изобретения.

Следующие примеры, далее, иллюстрируют получение соединений, используемых в способе настоящего изобретения. Примеры даны с целью только иллюстрации, и они никоим образом не ограничивают объема охраны настоящего изобретения.

Термины и сокращения, используемы в настоящих примерах, имеют свое обычное значение, если не указано ничего другого, например "^oC" относится к градусам Цельсия; "н" обозначает нормальный или нормальность; "ммоль" обозначает миллимоль; "г" обозначает грамм; "мл" обозначает миллилитр; "M" обозначает молярный; "мин" обозначает минуты; "час" обозначает часы; "ЯМР" обозначает ядерный магнитный резонанс; и "MC" обозначает масс-спектрометрию.

Пример 1. А. Получение /±/-1-бензоил-6-циано-4-/ди-н- пропиламино/-1,2,2a,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола.

К раствору (±)-1-бензоил-6-бром-4-/ди-н-пропиламино/- гексагидробенз/cd/-индола (5,5 г, 12,5 ммоль) в ДМФ (100 мл) в атмосфере азота добавляют 3,4 г (37,5 ммоль) CuCN и 7,1 г (37,5 ммоль) Cul. Реакционную смесь затем перемешивают при 140^oC в течение 6 часов. Реакционную смесь выливают на лед, разбавляют водой, добавляют метиленхлорид и перемешивают 30 минут. Смесь отфильтровывают через целит и фильтрат экстрагируют дважды метиленхлоридом. Органический раствор промывают дважды насыщенным раствором NaCl. Метиленхлоридный раствор сушат над сульфатом магния и затем выпаривают с получением 4 г твердого вещества. Хроматография этого неочищенного продукта на силикагеле с помощью смеси метанола с метиленхлоридом в соотношении 1:19 в качестве элюирующего средства дает 3 г (62%) продукта. Т.пл. 122-124^oC.

Б. Получение /-/-[2aS, 4R] -1-бензоил-6-циано-4-/ди-н- пропиламино/-1,2,2a,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола.

К раствору /-/-[2aS,4R]-6-бром-соединения (30,0 г, 0,068 ммоль) в 500 мл ДМФ добавляют CuCN (18,3 г, 0,2 моль) и CuI (38,0 г, 0,2 моль). Реакционную смесь затем перемешивают при 140^oC в течение 6 часов. Реакционную смесь выливают в 4 л воды. Осадок собирают и промывают несколько раз водой. Остаток суспендируют в разбавленном растворе NH₄OH и смешивают с этилацетатом. Всю смесь фильтруют через слой целита. Этилацетатный раствор отделяют и промывают рассолом. Этилацетатный раствор сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха с получением 21,3 г /-/-6-нитрила.

В. Получение /+/-[2aR, 4S] -6-циано-1-бензоил-4-/ди-н- пропиламино/-1,2,2a,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола.

Подобным образом, как указано выше в примере 1Б, (+)-(2aR,4S)-6-бром-соединение (17,1 г, 0,039 моль) вводят в контакт с CuCN (10,75 г, 0,12 моль) и CuI (22,8 г, 0,12 моль) в 300 мл ДМФ с получением 11,6 г (+)-6-циано-соединения.

Пример 2. Получение (±)-6-циано-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2a, 3,4,5- гексагидробенз-/cd/-индола.

К перемешиваемому раствору 4,8 г (0,0124 моль) (±)-1- бензоил-6-циано-4-/ди-н-пропиламино/-1,2,2a, 3,4,5- гексагидробенз/cd/-индола в 200 мл ТГФ, охлажденному до -78^oC и в атмосфере азота, добавляют 16 мл (0,025 моль) 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане. Реакционную смесь перемешивают при -78^oC в течение 30 минут и затем оставляют нагреваться до -20^oC. В реакционную смесь добавляют 100 мл 1н HCl. Смесь экстрагируют один раз этилацетатом. Кислый раствор подщелачивают путем добавления холодного 5н. раствора NaOH. Основную смесь экстрагируют дважды метиленхлоридом. Объединенный органический раствор промывают насыщенным раствором NaCl. Метиленхлоридный раствор сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением 4 г масла. Хроматография этого масла на силикагеле с помощью этилацетата в качестве элюирующего средства дает 3 г (85%) продукта в виде масла, которое при стоянии твердеет.

Пример 3. Получение /+/-[2aS,4R]-1-тритил-6-циано-4-/ди-н- пропиламино/-1,2,2a,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола.

К раствору /+/-[2aS,4R]-6-циано-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2a,3,4,5-гексанидробенз/cd/-индола (12,8 г, 0,045 моль) и триэтиламина (4,5 г, 0,045 моль) в 400 мл метиленхлорида прикапывают раствор трифенилметилхлорида (тритилхлорида) (12,6 г, 0,044 моль) в 100 мл метиленхлорида при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют водой и холодным 1н. раствором NaCl. Органический раствор промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха в вакууме с получением остатка. Остаток смешивают с теплым гексаном, охлаждают и отфильтровывают для удаления нерастворимой части. Фильтрат концентрируют до получения масла. Масло хроматографируют (силикагель, 20% этилацетата в гексане) с получением 20,6 г (+)-тритил-нитрила.

Пример 4. Получение /+/-/2aS,4R/-6-ацетил-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола.

Раствор 2,4 г (4,6 ммоль) /+/-/2aS,4R/-1-тритил-6-циано-4- /ди-н-пропиламино/-1,2,2a,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола в 100 мл ТГФ обрабатывают с помощью 25 мл 2,0 М раствора метилмагнийбромида в диэтиловом эфире. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают и избыток реактива Гриньяра разлагают путем добавления насыщенного раствора NH₄Cl. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический раствор выпаривают до получения масла. Масло растворяют в 25 мл 5н. раствора HCl и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Кислый раствор подщелачивают путем добавления избытка концентрированного раствора NH₄OH. Основную смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенный органический раствор промывают один раз насыщенным раствором NaCl и сушат над сульфатом магния. Этилацетатный раствор выпаривают с получением 1,4 г масла. Хроматография этого масла на силикагеле с помощью этилацетата в качестве элюирующего средства дает 1,2 г (87%) продукта. Перекристаллизация из гексана дает 840 мг продукта, /+/-кетона. Т.пл. 121-122^oC. (α)_D = +67,40^o (метанол).

Пример 5. Получение /+/-6-ацетил-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2a,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола.

Раствор 0,5 г (1,8 ммоль) /±/-6-циано-4-/ди-н- пропиламино/-1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола в 75 мл бензола обрабатывают с помощью 5 мл 2,0 М раствора метилмагнийбромида в диэтиловом эфире. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2-х дней. Реакционную смесь охлаждают и избыток реактива Гриньяра разлагают путем добавления насыщенного раствора NH₄Cl. Бензольный слой отделяют и промывают один раз насыщенным раствором NaCl. Органический слой выпаривают с получением масла. Масло растворяют в 25 мл 5н. раствора HCl и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Кислый раствор подщелачивают путем добавления избытка концентрированного раствора NH₄OH. Основную смесь экстрагируют дважды с помощью метиленхлорида. Объединенный органический раствор промывают один раз насыщенным раствором NaCl и сушат над сульфатом магния. Метиленхлоридный раствор выпаривают с получением 0,5 г масла. Хроматография этого масла на силикагеле этилацетатом в качестве элюирующего средства дает 0,4 г (75%) продукта в виде масла, которое при стоянии твердеет. Т.пл. 76-77^oC.

Пример 6. Получение /+//2aS,4R/-6-/3-пиразолил/-4-/ди-н- пропиламино/-1,2,2a,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола. 3 HCl
Раствор /+/-/2aS, 4R/-1-трифенилметил-6-ацетил-4-/ди-н- пропиламино/-1,2,2a,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола /1,67 г, 3 ммоль) и 3 мл трис/диметиламино/-метана в 50 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в 100 мл метанола. К метанольному раствору добавляют 2 мл 85%-ного гидразина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляют 50 мл 1н. раствора HCl и перемешивают дополнительно 1 час. Раствор концентрируют в вакууме для удаления CH₃OH и кислый раствор экстрагируют этилацетатом. Кислый раствор отделяют и подщелачивают путем добавления избытка концентрированного раствора NH₄OH. Основную смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением 900 мг масла. Неочищенный продукт хроматографируют через силикагель (флэш-колонка, этилацетат) с получением 700 мл пиразольного соединения. Масло растворяют в 50 мл метанола и к раствору добавляют 2 эквивалента 0,1 н. раствора HCl. Раствор концентрируют в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси этанола с диэтиловым эфиром. Выход: 400 мг. Т.пл. 260^oC (разложение) MC: m/e = 324 (FD) (α)_D = +19,84^o (MeOH). Анализ, рассчитанный для C₂₀H₂₈N₄ · 2HCl:
рассчитано, % C 60,45; H 7,61; N 14,10;
найдено: % C 60,21; H 7,60; N 14,26.

Пример 7. Получение /±/-6-/5-изоксазолил/-4-/ди-н- пропиламино/-1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола. 2 HCl
К раствору /±/-6-ацетил-4-/ди-н-пропиламино/-1,2,2a,3,4,5- гексагидробенз/cd/-индола (2,3 г, 7,7 ммоль) и триэтиламина (1,1 мл, 8 ммоль) в 90 мл метиленхлорида в атмосфере азота прикапывают раствор 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Метиленхлоридный раствор экстрагируют водой и 1н. раствором HCl. Органический раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Метиленхлоридный раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением 3,3 г 1-карбамилиндолина.

Раствор этого 1-карбамилиндолина (3,3 г, 7,7 ммоль) и трис/-диметиламино/-метана (5 мл) в 70 мл толуола перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл уксусной кислоты и добавляют гидроксиламин-гидрохлорид (2,5 г, 36 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и затем концентрируют в вакууме досуха. Остаток суспендируют в воде и к смеси добавляют избыток концентрированного раствора NH₄OH. Основную смесь экстрагируют с помощью метиленхлорида. Органический раствор промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрирую в вакууме с получением 3,1 г масла. Неочищенный продукт хроматографируют (флэш-колонка, силикагель, 20% гексан в этилацетате) с получением 2,0 г /±/-1-карбамил-6-изоксазолилиндолина.

Этот изоксазолкарбамат растворяют в 20 мл уксусной кислоты и добавляют целиком за один раз 1 г пиковой пыли. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4-х часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Остаток суспендируют в насыщенном растворе бикарбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Органический раствор промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением масла. Неочищенный материал хроматографируют /флэш-колонка, силикагель, этилацетат/ с получением 500 мг изоксазол-индолина. Продукт растворяют в 50 мл метанола и добавляют 2 эквивалента 0,1 н. HCl. Раствор концентрируют досуха и остаток кристаллизуют из смеси этанола с диэтиловым эфиром с получением 85 мг 6-замещенного 5-изоксахольного продукта в виде дигидрохлорида. Т.пл. 226^oC (разложение), MC: m/e = 325 (FD).

Анализ, рассчитанный для C₂₀H₂₇N₃O · 2HCl:
рассчитано, % C 60,30; H 7,34; N 10,55;
найдено, % C 58,83; H 7,18; N 10,01.

Пример 8. Получение /+//2aS,4R/-6-/3-изоксазолил/-4-/ди-н- пропиламино/-1,2,2a,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индол · 2 HCl.

Раствор /+/-/2aS, 4R/-1-трифенилметил-6-ацетил-4-/ди-н- пропиламино/-1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола (3,33 г, 6 ммоль), 5 г гидроксиламин-гидрохлорида, 20 мл пиридина и 30 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме и остаток растворяют в 5 н. HCl. Кислую смесь экстрагируют этилацетатом. Кислый раствор подщелачивают с помощью раствора NH₄OH и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением 1,5 г неочищенного продукта, который хроматографируют /флэш-колонка, силикагель, этилацетат/ с получением 1,2 г оксима. Т.пл. 129-130^oC.

К раствору этого оксима (1,2 г, 3,8 ммоль) в 100 мл ТГФ, охлажденному до -5^oC и в атмосфере азота, добавляют 7,5 мл н-бутиллития (1,6 М в гексане) путем прикапывания и при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при непрерывном охлаждении в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 2 мл (26 ммоль) ДМФ за один раз и затем перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 50 мл 1н. раствора серной кислоты и кислый раствор нагревают на паровой бане в течение 1 часа. Кислый раствор охлаждают, экстрагируют диэтиловым эфиром и затем подщелачивают с помощью избытка 5 н. раствора NaOH. Основную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением 1 г масла. Масло хроматографируют (флэш-колонка, силикагель, этилацетат) с получением 500 мг продукта в виде масла. Масло растворяют в 50 мл метанола и добавляют 2 эквивалента 0,1 н. HCI. Раствор концентрируют досуха в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси этанола с диэтиловым эфиром. Кристаллизация дает 300 мг дигидрохлорида 6-/3-изоксазолил/-продукта. Т.пл. 215^oC (разложение);
МС: m/e 325 (FD); ( (α)_D ) = + 26,4^o (метанол).

Пример 9. Получение /±/-1-бензоил-6-/4-/2-аминотиазолил/ /-4-/ди-н-пропиламино/-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/со/-индола.

К раствору /±/-6-ацетил-4-/ди-н-пропиламино/-1,2,2а,3,4,5- гексагидробенз/cd/-индола (205 мг, 0,7 ммоль) и триэтиламина (81 мл, 0,8 ммоль) в 20 мл метиленхлорида добавляют раствор бензоилхлорида (112 мг, 0,8 ммоль) в 20 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-х часов. Реакционную смесь последовательно промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат над сульфатом магния. Органический слой концентрируют досуха в вакууме с получением 200 мг 1-бензоильного производного.

Раствор этого N-бензоильного производного (200 мг, 0,5 ммоль) в 20 мл уксусной кислоты насыщают газообразным HBr. К раствору прикапывают раствор брома (0,2 мл) в 5 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрируют досуха в вакууме. Остаток растворяют в 30 мл этанола, затем добавляют 500 мг тиомочевины и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме и остаток растворяют в воде. Раствор подщелачивают путем добавления концентрированного раствора NH₄OH. Основную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический раствор промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха с получением 200 мг масла. Масло хроматографируют (флэш-колонка, силикагель, этилацетат) с получением 140 мг 6-аминотиазолильного соединения.

МС: m/e = 460 (FD).

Пример 10. Получение /+/- /2aS,4R/-6-/5-изоксазолил/- 4-/ди-н-пропиламино/-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола. 2 HCI
К раствору /+/-/2aS,4R/-6-ацетил-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола (1,7 г, 5,7 ммоль) и триэтиламина(0,8 мл, 6 ммоль) в 90 мл метиленхлорида прикапывают раствор 2,2,2-трихлорэтилхлороформата (1,3 г, 6 ммоль) в 10 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем экстрагируют водой и 1 н. HCI.

Органический раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют досуха в вакууме с получением 2,5 г 1-карбамилиндолина.

Раствор 1-карбамилиндолина (2,5 г, 5,7 ммоль) и трис-/диметиламино/- метана (5 мл) в 100 мл толуола перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Спустя 16 часов реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток растворяют в 50 мл уксусной кислоты и добавляют 1,5 г (22 ммоль) раствора гидроксиламин-гидрохлорида. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и затем концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток суспендируют в воде и к смеси добавляют избыток концентрированного раствора NH₄OH. Основную смесь затем экстрагируют метиленхлоридом и полученный органический экстракт промывают насыщенным солевые раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют в вакууме с получением 2,1 г масла. Это масло хроматографируют (флэш-колонка, силикагель, этилацетат) с получением 1,9 г (+)-/2aS,4R/-6-/5-изоксазолил/ -индолина. Изоксазолилиндолин. растворяют в 30 мл уксусной кислоты и за один раз добавляют 1,5 г цинковой пыли. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4-х часов и затем фильтруют через слой целита. Фильтрат, полученный таким образом, затем концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток суспендируют в насыщенном растворе бикарбоната натрия, полученную суспензию затем экстрагируют метиленхлоридом. Органический экстракт затем промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением масла. Это масло хроматографируют (флэш-колонка, силикагель, этилацетат) с получением 400 мг изоксазолилиндолина. Это соединение растворяют в 50 мл метанола и добавляют 2 эквивалента 0,1 н. HCI. Полученный раствор концентрируют досуха в вакууме и полученный остаток затем кристаллизуют из смеси этанола с диэтиловым эфиром с получением 170 мг целевого соединения. Т.пл. 235^oC (разложение).

MC: m/e = 325 (FD), ( (α)_D ) = + 27,29^o (метанол)
Анализ, рассчитанный для C₂₀H₂₇N₃O · 2HCl;
рассчитано, % C 60,30; H 7,34; N 10,55;
найдено,% C 60,53; H 7,54; N 10,26.

Пример 11. Получение /-/-/2aR,4S/-6-/5-изоксазолил/-4- /ди-н-пропиламино/-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола · 2 HCI
Целевое соединение получают по существу в соответствии со способом, описанным в примере 10 выше, используя 2,5 г (8,3 ммоль) /-//2aR,4S/-6-ацетил-4-/ди-н-пропиламино/-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз /cd/-индола (получен по существу в соответствии со способом, описанным в примере 4/ и 1,5 г (22 ммоль) раствора гидроксиламингидрохлорида. Такая реакционная последовательность дает 500 мг целевого соединения. Т.пл. 235^oC (разложение).

МС: (m/e = 325 (FD). ( (α)_D = -29,18^o (метанол).

Анализ, рассчитанный для C₂₀H₂₇N₃O · 2HCl:
рассчитано,% C 60,30; H 7,34; N 10,55;
найдено,% C 60,11; 7,41; N 10,43.

Пример 12. Получение /2aR, 4S/-6-/3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил/- 4-/ди-н-пропиламино/-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола.

Раствор этоксида натрия получают путем растворения 49 мг (2,1 ммоль) натрия в 35 мл этанола. К раствору этоксида натрия добавляют фенилгидроксамидин (1,73 г, 12,71 ммоль) и 6-этоксикарбонил-4- /ди-н-пропиламино/-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола (890 мг, 2,1 ммоль) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником и перемешивают при этой температуре в течение 6,25 часа и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. На следующее утро дополнительно добавляют раствор этоксида натрия (50 мг натрия в 10 мл этанола) и реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. На следующее утро к реакционной смеси добавляют воду и полученный раствор затем экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют в вакууме с получением 2,33 г коричневого цвета масла. Это масло очищают путем флэш-хроматографии (2,5% изопропанола в хлороформе плюс 0,5% гидроксида аммония) с получением 260 мг целевого продукта в виде слегка желтоватого твердого вещества. Этот продукт очищают путем перекристаллизации из гексана.

Анализ, рассчитанный для C₂₅H₃₀N₄O:
рассчитано, % C 74,59; H 7,51; N 13,92;
найдено,% C 74,50; H 7,52; N 13,90.

Пример 13. Получение /-//2aR, 4S/-6-/2-фурил/-4- /ди-н-пропиламино/-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола
В герметизируемую трубку с резьбой, содержащую 13 мл безводного тетрагидрофурана, добавляют 1,2 г (2,46 ммоль) /±/-/2aR, 4S/-1-бензоил-6-иод-4-/ди-н-пропиламино/-1,2,2а, 3,4,5- гексагидробенз/cd/-индола, 968 мг (2,71 ммоль) 2-/трибутилстаннил/- фурана и 200 мг бис/трифенилфосфин/-палладий/II/- хлорида. Полученную смесь затем деаэрируют аргоном в течение 15 минут. После удаления воздуха(деаэрации) трубку герметизируют с помощью тефлоновой крышки в ее содержимое нагревают при 100^oC в течение 24-х часов. Спустя 24 часа реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают через слой целита и полученный фильтрат затем концентрируют в вакууме с получением вязкого масла оранжевого цвета. Флэш-хроматография этого масла на силикагеле с помощью 60% этилацетата в гексане плюс 0,5% гидроксида аммония в качестве элюирующего средства дает защищенный аналог целевого соединения с выходом 61%.

Вышеуказанный защищенный аналог (635 мг, 1,4 ммоль) растворяют в 10 мл безводного тетрагидрофурана и полученный раствор охлаждают до -78^oC. К вышеуказанному охлажденному раствору прикапывают с помощью шприца 1,5 мл (2,39 ммоль) 1,7 М раствора н-бутиллития в гексане. После полного добавления н-бутиллития реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь "гасят" с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия и затем распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом и органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и после этого концентрируют в вакууме с получением вязкого масла оранжевого цвета. Это масло хроматографируют на силикагеле (элюирование с помощью 20% этилацетата в гексане плюс 0,5% гидроксида аммония) с получением 161 мг целевого соединения в виде бледно-желтого масла.

МС: m/e = 324 (FD), (α)_D = - 45,63^o (метанол).

Анализ, рассчитанный для C₂₁H₂₈N₂O
рассчитано,% C 77,74; H 8,70; N 8,63;
найдено,% C 78,74; H 8,82; N 8,27.

Пример 14. Получение /+/-/2aS,4R/-6-/2-фурил/-4-/ди-н-пропиламино/ -1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола.

Целевое соединение получают по существу в соответствии со способом, осуществляемым в примере 13 выше, используя 1,5 г (3,07 ммоль) /-//2aS, 4R/-1-бензоил-6-иод-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола, 250 мг бис/трифенилфосфин/ палладий/II/хлорида и 1,21 г (3,38 ммоль) 2-/трибутилстаннил/-фурана с получением 592 мг целевого соединения в виде вязкого коричневого масла. МC: m/e = 325,22 (FD). (α)_D = +42,0^o (метанол)
Анализ, рассчитанный для C₂₁H₂₈N₂O:
рассчитано, % C 77,74: H 8,70; N 8,63;
найдено, % C 77,59; H 8,10; N 8,83.

Пример 15. Получение /+/-/2aS, 4R/-6-/3-фурил/-4-/ди-н-пропиламино/-1,2,2а,3,4,5- гексагидробенз/cd/-индола.

Целевое соединение получают по существу в соответствии со способом, описанным в примере 13, выше, используя 1,50 г (3,07 ммоль) /+//2aS,4R/-1-бензоил-6-иод-/4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола, 1,21 г (3,38 ммоль) 3-/трибутилстаннил/-фурана и 250 мг бис/трифенилфосфин/-палладий/II/-хлорида с получением 711 мг целевого продукта в виде бледно-желтого вязкого масла. Mc: m/e = 324 (FD).

Анализ, рассчитанный для C₂₁H₂₈N₂O:
рассчитано, % C 77,24; H 8,70; N 8,63;
найдено, % C 77,49; H 8,68; N 8,45.

Пример 16. Получение /+/-/2aS, 4R/-6-/2-тиенил/-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола.

Целевое соединение получают по существу в соответствии со способом, осуществленным в примере 13, выше, используя 1,5 г (3,1 ммоль) /-//2aS,4R/-1-бензоил-6-иод-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола, 150 мг бис/трифенилфосфин/- палладий/II/-хлорида и 1,27 г (3,41 ммоль) 2-/трибутилстаннил/-тиофена с получением 719 мг целевого соединения в виде вязкого масла слегка коричневого цвета. МС: m/e = 341 (FD).

Анализ, рассчитанный для C₂₁H₂₇ N₂S:
рассчитано, % C 74,07; H 8,29; N 18,60; S 9,42;
найдено, % C 74,24; H 8,60; N 17,52; S 9,15.

Пример 17. Получение /+/-/2aS,4R/-6-/2-пиридил/-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола.

Целевое соединение получают по существу в соответствии со способом, осуществляемым в примере 13, выше, используя 1,50 г (3,07 ммоль) /-//2aS, 4R/-1-бензоил-6-иод-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола, 250 мг бис/трифенилфосфин/- палладий/II/-хлорида и 1,24 г (3,38 ммоль) 2-/трибутилстаннил/-пиридина с получением 474 мг целевого соединения в виде бесцветной пены. Гидрохлорид целевого соединения получают путем растворения пены в диэтиловом эфире и затем обработки полученного раствора с помощью насыщенного раствора хлороводорода в метаноле. После концентрирования в вакууме получают желтого цвета пену, содержащую такую соль. МС: m/e = 336,24 (FD).

Анализ, рассчитанный для C₂₂H₂₉N₃ · HCI;
рассчитано,% C 71,04; H 8,13; N 11,30;
найдено,% C 70,60; H 8,46; N 10,58.

Пример 18. Получение /+//2aS, 4R/-6-/3-пиридил/-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола.

Целевое соединение получают по существу в соответствии со способом, осуществляемым в примере 13, выше, используя 1,50 г (3,07 ммоль) /-//2aS,4R/-1-бензоил-6-иод-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола, 250 мг бис/трифенилфосфин/-палладия/II/-хлорида и 1,24 г (3,38 ммоль) 3-/трибутилстаннил/-пиридина с получением 475 мг целевого соединения в виде бледно-желтого масла. Дигидрохлорид целевого соединения получают путем растворения масла в диэтиловом эфире и последующего прикапывания насыщенного раствора хлороводорода в метаноле. После того как добавлен избыток соляной кислоты, смесь концентрируют в вакууме с получением бледно-желтой пены.

МС: m/e = 336,24 (FD).

Анализ, рассчитанный для C₂₂H₂₉N₃ · 2HCl:
рассчитано,% C 64,70; H 7,65% N 10,29;
найдено,% C 65,84; H 7,55; N 9,76.

Пример 19. Получение /-//2aR, 4S/-6-/2-оксазолил/-4- /ди-н-пропиламино/-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола.

А. 2-Трибутилстаннилоксазол.

Раствор 1,00 г (14,5 ммоль) оксазола в 25 мл ТГФ при -78^oC обрабатывают с помощью 10,2 мл (14,6 ммоль) 1,43 М раствора бутиллития в гексане. После перемешивания в течение 30 минут добавляют 3,93 мл (14,5 ммоль) трибутил-олово-хлорида и раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры. Перемешивание продолжают еще один час, после чего наибольшую часть растворителей выпаривают в вакууме. Полученный остаток обрабатывают 50 мл гексана и полученный осадок отделяют путем отфильтровывания через фильтр. Выпаривание растворителя из фильтрата дает 5,13 г бесцветного масла, которое идентифицировано с помощью ЯМР как 2-станнил-производное плюс небольшое количество тетрабутилстаннана.

Б. /-//2aR, 4S/-1-бензоил-6-/2-оксазолил/-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола.

Раствор 5,0 г (13,8 ммоль) вышеполученного неочищенного трибутилстаннилоксазола и 6,8 г (13,9 ммоль) /+//2aR,4S/-1-бензоил-6- иод-4-/ди-н-пропиламино/-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола в 100 мл толуола обрабатывают с помощью 0,7 г (0,6 ммоль) тетракис-/трифенилфосфин/-палладия, затем в атмосфере азота кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов. После охлаждения реакционную смесь промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Концентрирование в вакууме дает вязкое масло, которое хроматографируют на колонке с силикагелем, используя градиент растворителя, идущий от толуола к смеси толуола с этилацетатом в соотношении 1: 1. Продукт из колонки растворяют в 1M растворе HCI. Этот раствор затем промывают эфиром, подщелачивают с помощью 5М раствора NaOH и экстрагируют метиленхлоридом. Концентрирование экстракта в вакууме дает около 4 г коричневого масла. Когда это масло растворяют в пентане, то отделяется небольшое количество красновато-коричневатой смолы, оставляя прозрачный, желтого цвета раствор. Смолу отделяют и пентан выпаривают с получением остатка. Этот остаток кристаллизуют путем растворения его в небольшом количестве метиленхлорида и медленного добавления изооктана. Кристаллический /-//2aR, 4S/-1-бензоил-6-/2-оксазолил/-4-/ди-н-пропиламино/-1,2,2a, 3,4,5- гексагидробенз/сd/-индол, полученный после четырехкратной кристаллизации, весит 2,63 г.

Т.пл. 103-104^oC.

В. /-//2aR, 4S/-6-/2-оксазолил/-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/сd/-индол.

Раствор 1,00 г (2,33 ммоль) вышеполученного 1-бензоильного соединения в 25 мл ТГФ перемешивают при -78^oC, добавляя 3,0 мл (4,29 ммоль) 1,43 М раствора бутиллития в гексане. Полученный раствор постепенно нагревают до 0^oC, затем выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридный экстракт затем, при встряхивании, экстрагируют с помощью 1 M HCI. Полученный водный экстракт подщелачивают с помощью 1 M раствора NaOH и при встряхивании экстрагируют метиленхлоридом. После высушивания над сульфатом натрия экстракт концентрируют в вакууме с получением целевого соединения в виде вязкого масла.

Т.пл. 103-104^oC. МС: m/e = 326. (α)_D = -60^o (C-1, метанол).

Анализ, рассчитанный для C₂₀H₂₇N₃O:
рассчитано,% C 73,81; H 8,36; N 12,91;
найдено,% C 73,37; H 8,26; N 12,09.

Пример 20. Получение /-//2aR,4S/-6-/5-изоксазолил/-4-/ди-н-/ циклопропилметил/-амино/-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола.

К раствору /-//2aR,4S/-6-ацетил-4-/ди-/циклопропилметил/-амино/- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола (2,5 г, 7,7 ммоль) и триэтиламина (1,1 мл, 8 ммоль) в 90 мл метиленхлорида прикапывают раствор 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата (1,7 г, 8 ммоль) в 10 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем экстрагируют водой и 1 н. HCI. Органический раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют досуха в вакууме с получением 3,1 г 1-карбамилиндолина.

Раствор 1-карбамилиндолина (3,1 г, 6,2 ммоль) и трис/диметиламино/- метана (5 мл) в 100 мл толуола перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Спустя 16 часов реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток растворяют в 50 мл уксусной кислоты и добавляют 2,0 г (29 ммоль) гидроксиламингидрохлорида. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и затем концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток суспендируют в воде и добавляют избыток концентрированного раствора NH₄OH для превращения смеси в основную. Основную смесь затем экстрагируют метиленхлоридом и полученный органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют в вакууме с получением 2,1 г масла. Это масло хроматографируют /флэш-колонка, силикагель, этилацетат/ с получением 1,7 г защищенного /+//2аR, 4S/-6-/5-изоксазолил/-индолина.

Защищенный изоксазолилиндолин (1,7 г, 3,2 ммоль) растворяют в 30 мл уксусной кислоты и сразу добавляют 1,5 г цинковой пыли. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4-х часов и затем фильтруют через слой целита. Таким образом полученный фильтрат затем концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток суспендируют в насыщенном растворе бикарбоната натрия, после чего экстрагируют метиленхлоридом. Органический экстракт затем промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением масла. Это масло хроматографируют (флэш-колонка, силикагель, этилацетат) с получением 660 мг целевого соединения.

Пример 21. Получение /-//2aR, 4S/-6-/5-оксазолил/-4-/ди-н- пропиламино/-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола.

А. /-//2aR, 4S/-6-бром-1-тритил-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cо/-индол.

К перемешиваемому раствору 12,8 г (29 ммоль) /±//2aR, 4S/-1-бензоил-6-бром-4-/ди-н-пропиламино/-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз/cd/- индола в 200 мл тетрагидрофурана, охлажденному до -78^oC и в атмосфере азота, добавляют 20 мл (32 ммоль) 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. Реакционную смесь перемешивают при -78^o в течение 30 минут и затем оставляют постепенно нагреваться до -20^oC. К реакционной смеси добавляют 50 мл 1 н. раствора соляной кислоты. Смесь экстрагируют после этого диэтиловым эфиром. Кислый раствор подщелачивают путем добавления холодного 5н. раствора гидроксида натрия. Основную смесь экстрагируют дважды метиленхлоридом. Объединенный органический раствор промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Метиленхлоридный раствор сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением 9,6 г /-//2aR,4S/-6-бром-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола.

К раствору вышеполученного продукта (9,6 г, 0,028 моль) и триэтиламина (3,03 г, 0,03 моль) в 100 мл метиленхлорида добавляют путем прикапывания при комнатной температуре раствор тритилхлорида (7,8 г, 0,028 моль) в 100 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют водой и холодным 1 н. раствором соляной кислоты. Органический раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха в вакууме с получением остатка. Остаток суспендируют в теплом гексане, охлаждают и отфильтровывают для удаления нерастворимых частей. Фильтрат концентрируют с получением масла. Масло хроматографируют (силикагель, 20% этилацетата в гексане) с получением 12,7 г вышеуказанного целевого соединения.

Б. /-//2аR, 4S/-6-формил-1-тритил-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индол.

К раствору /-//2aR, 4S/-6-бром-1-тритил-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола (6,8 г, 12 ммоль) в 100 мл тетрагидрофурана, охлажденному до -78^oC и в атмосфере азота, прикапывают 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане. Реакционную смесь перемешивают при -78^oC в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют диметилформамид (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь "гасят" водой и затем экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха с получением 5,6 г вышеуказанного целевого соединения в виде масла.

В. /-//2aR, 4S/-6-/5-Оксазолил/-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индол.

Реакционную смесь /-//2аR,4S/-6-формил-1-тритил-4- /ди-н-пропиламино/-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола (1,06 г, 2 ммоль), тозилметилизоцианида (390 мг, 2 ммоль) и карбоната калия (304 мг, 2,2 ммоль) в 100 мл метанола перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют досуха и к остатку добавляют воду. Водную смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха с получением 1 г масла. Масло растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и 50 мл 5 н. раствора соляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь экстрагируют дважды этилацетатом и кислый раствор подщелачивают путем добавления избытка концентрированного раствора гидроксида аммония. Основную смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха с получением 0,5 г масла. Масло очищают путем хроматографии на силикагеле с этилацетатом в качестве элюирующего средства, с получением 0,3 г целевого соединения.

МС: m/e = 325.

Пример 22. Получение /2aR, 4S/-6-/3-пиридил/-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd /-индола.

А. 3-Пиридилборная кислота
Раствор 4,0 мл (6,56 г, 42 ммоль) 3-бромпиридина и 9 мл (8 ммоль) триметилбората в 100 мл диэтилового эфира охлаждают до -70^oC, затем обрабатывают медленно с помощью 33 мл (83,8 ммоль) 2,5 М раствора трет.-бутиллития в пентане. После того как полученная суспензия примет комнатную температуру, растворители выпаривают в вакууме. Остаточное масло обрабатывают осторожно с помощью 50 мл 1 M раствора соляной кислоты. Добавляют несколько миллилитров метиленхлорида и смесь перемешивают до тех пор, пока масло не растворится. Водный слой промывают свежим метиленхлоридом. pH-значение водного раствора повышают до 12 с помощью 5М раствора гидроксида натрия и промывку повторяют. рН-значение водного раствора после этого снижают до 6,5 с помощью концентрированного раствора соляной кислоты. После охлаждения этот раствор фильтруют, насыщают хлоридом натрия, затем экстрагируют несколько раз смесью 2:1 диэтилового эфира с изопропанолом. Выпаривание этого экстракта дает бесцветное твердое вещество. Это вещество далее очищают путем растворения в метаноле, выпаривания до получения густой пасты, добавления нескольких миллилитров воды, концентрирования далее в вакууме, затем охлаждения и собирания кристаллического продукта. Дополнительный продукт в водном маточном растворе выделяют путем повторения этого процесса. Посредством высушивания этого гидратированного продукта при 0,1 мм давления получают 2,2 г мелкого порошка. Элементный анализ и масс-спектр показывают, что таким образом выделенный продукт представляет собой в основном /трипиридилбороксан/-ангидрид.

Б. -/2aR, 4S/-1-Бензоил-5-/3-пиридил/-4-ди-н-пропиламино/- 1,2,2a, 4,3,5-гексагидробенз/cd/-индол.

Раствор 4,00 г (2aS,4R)-1-бензоил-6-иод-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола и 0,60 г (0,525 ммоль) тетракис-/трифенилфосфин/-палладия в 50 мл толуола объединяют с 10 мл 2М раствора бикарбоната натрия. Эту смесь обрабатывают с помощью 1,1 г (9,0 ммоль) вышеуказанного 3-пиридилборного ангидрида и интенсивно перемешивают при 105^oC атмосфере азота в течение 24-х часов. Реакционную смесь, в которой реакция прошла наполовину, загружают дополнительно 1,0 г 3-пирилборного ангидрида и продолжают нагревание еще 24 часа. Охлажденную смесь отфильтровывают через фильтр. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Толуол выпаривают и остаток распределяют между IM раствором соляной кислоты и метиленхлоридом. Водный слой подщелачивают с помощью 5M раствора гидроксида натрия и продукт экстрагируют метиленхлоридом. После промывки с помощью насыщенного раствора хлорида натрия и высушивания над сульфатом натрия метиленхлорид выпаривают, получая вязкое масло. Этот неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле путем колоночной хроматографии, используя 10% этилацетат в толуоле, затем 25% этилацетата в толуоле, и, наконец, смесь 1:1 этилацетата с толуолом, в качестве элюирующего средства. Получают 2,99 г очищенного (2aR, 4S/-1-бензоил-6-/3-пиридил/-4-/ди-н-пропиламино/-1,2,2a, 3,4,5- гексагидробенз/cd/-индола в виде масла.

В. /2aR, 4S/-6-/3-Пиридил/-4-ди-н-пропиламино/-1,2,2a, 3,4,5- гидробенз/cd/-индол.

Раствор 2,75 г (6,26 ммоль) вышеполученного 1-бензоильного соединения в 50 мл тетрагидрофурана перемешивают при -78^oC, добавляя 7,7 мл (11,3 ммоль) 1,47 M раствора бутиллития в гексане. Этот раствор оставляют постепенно нагреваться до 0^oC, затем выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлорид выпаривают и остаток хроматографируют на 50 г флоризила, используя этилацетат в качестве элюирующего средства. Продукт, выходящий из колонки, представляет собой бледно-желтое масло весом 2,0 г, которое анализируют как целевое соединение.

Пример 23. Получение/-//2aR, 4S/-6-3-изоксазолил/-4-ди-н- пропиламино/1,2,2a,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола.

К охлажденному /-5^oC/ раствору 2,6 г (3,6 ммоль) /-/-/2aR,4S/-1-трифенилметил-6-/1-оксимидоэтан/-4-/ди-н-пропиламино/ -1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индол (получен по существу с оксимным субстратом, полученным в примере 8) в 100 мл тетрагидрофурана добавляют 6,9 мл 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане. Полученный раствор перемешивают при -5^oC в течение 1 часа и затем за один раз добавляют 2 мл (26 ммоль) диметилформамида. Полученный раствор нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают в течение времени более 1 часа. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционный раствор в 50 мл 1н. раствора серной кислоты. Кислый раствор нагревают на паровой бане в течение 1 часа, охлаждают до комнатной температуры и после этого экстрагируют диэтиловым эфиром для удаления примесей. Кислый раствор подщелачивают избытком 5н. раствора гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и после этого концентрируют в вакууме с получением 1 г масла. Это масло очищают путем флэшхроматографии (используя этилацетатом в качестве элюирующего средства) с получением 400 мг целевого соединения в виде масла.

Пример 24. Получение /+/-/4S/-6-/3-изоксазолил/-4-ди-н- пропиламино/1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/-индола.

Смесь /+/-/2aR, 4S//-6-/3-изоксазолил/-4-/ди-н-пропиламино/ -1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола (180 мг, 0,5 ммоль) и 1 г MnO₂ в 40 мл метиленхлорида обрабатывают ультразвуком при 50 - 55 кГц в течение 2-х часов. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение указанного периода. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Остаток хроматографируют (флэш-колонка, силикагель, этилацетат) с получением 50 мг изоксазолиндола в виде масла. MC (FD)=323.

Пример 25. Получение /-//4R/-6-/3-изоксазолил/-4-/ди-н- пропиламино/-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/-индола.

Смесь /-//2aR, 4S/-6-/3-изоксазолил/ -4-ди-н-пропиламино/ /-1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола (400 мг, 1,2 ммоль) и 1 г MnO₂ в 100 мл метиленхлорида обрабатывают ультразвуком при 50 - 55 кГц в течение 4-х часов. В течение указанного периода времени реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. Спустя 4 часа реакционную смесь отфильтровывают через слой целита и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток хроматографируют (флэш-колонка, силикагель, этилацетат) с получением 55 мг целевого соединения в виде масла. MC: m/e = 323 (FD).

ЯМР-спектр (300 мГц, CDCl₃): δ = 0,90 (т, 6H), 1,2 - 1,6 (м, 5H), 2,2 - 3,6 (м, 8H), 6,6 (c, 1H), 6,9 (д, 1H),) 7,2 (д, 1H), 7,4 (д, 1H), 8,0 (ш.с. 1H), 8,4 (с, 1H).

Пример 26. Получение /-//4R/-6-/5-изоксазолил/-4-/ди-н- пропиламино/-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/-индола.

Смесь /-//2aR, 4S/-6-/5-изоксазолил/-4-/ди-н-пропиламино/-1, 2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола (253 мг, 0,8 ммоль) и 1 г MnO₂ в 100 мл метиленхлорида обрабатывают ультразвуком при 50 - 55 кГц в течение 4-х часов. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение указанного периода времени. Спустя 4 часа реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтра концентрируют в вакууме досуха. Полученный остаток хроматографируют (флэш-колонка, силикагель, этилацетат) с получением 130 мг целевого соединения. Перекристаллизация из гексана дает 60 мг очищенного целевого продукта. Т.пл. 126 - 127^oC. MC: m/e=323 (FD).

Анализ, рассчитанный для C₂₀H₂₅N₃O:
рассчитано, % C 74,27; H 7,79; N 12,99;
найдено, % C 74,44; H 7,71; N 12,78.

Пример 27. Получение /-//4R/-6-/5-изоксазолил/-4-/ди-/ циклопропилметил/-амино/-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/-индола
Смесь /-//2aR, 4S//-6-/5-изоксазолил/-4-дициклопропилметил/ -амино/-1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола (660 мг, 1,9 ммоль) и 3 г MnO₂ в 100 мл метиленхлорида обрабатывают ультразвуком при 50 - 55 кГц в течение 4-х часов. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение указанного периода времени. Спустя 4 часа реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток хроматографируют (флэш-колонка, силикагель, этилацетат) с получением 300 мг целевого соединения. Перекристаллизация из гексана дает 125 мг очищенного целевого продукта. Т. пл. 146 - 147^oC. MC: m/e=347 (FD). (α)_D = -43,58^o (метанол).

Анализ, рассчитанный для C₂₂H₂₅N₃O:
рассчитано, % C 76,05; H 7,25; N 12,09;
найдено, % C 76,09; H 7,37; N 12,10.

Пример 28. Получение /-/(4R)-6-/3-пиразолил/-4-/ди- (циклопропилметил)-амино/-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/-индола.

Раствор /-/(4R)-6-ацетил-4-/ди-(циклопропилметил)-амино/-1,3,4,5- тетрагидробенз/cd/-индола (0,5 г, 1,6 ммоль) и 2 мл трис/диметиламино/-метана в 100 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. Спустя 16 часов реакционный раствор концентрируют досуха в вакууме и полученный остаток растворяют в 100 мл эталона. К этанольному раствору добавляют 2 мл 85%-ного раствора гидразина и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2-х часов. Спустя 2 часа реакционный раствор снова концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток затем растворяют в 50 мл 1н. соляной кислоты и кислый раствор экстрагируют этилацетатом. После экстракции с помощью этилацетата кислый раствор подщелачивают путем добавления избытка концентрированного раствора NH₄OH. Основную смесь затем экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха в вакууме с получением 500 мг масла. Это масло очищают путем хроматографии (силикагель, флэш-колонка, этилацетат) с получением 400 мг целевого соединения в виде масла, MC: m/e=346 (FD).

ЯМР-спектр (300 мГц, CDCl₃) δ : 0,1 (ш.с. 4H), 0,5 (м, 4H), 0,95 (м, 2H), 1,3 (дд, 1H), 2,6 - 3,8 (м, 9H), 6,4 (с, 1H), 6,9 (с, 1H), 7,2 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,6 (с, 1H), 8,2 (ш.с. 1H).

Пример 29. Получение /-/(4R)-6-/3-пиридин-/-4-/ди-н- пропиламино/-1,2,2a,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола.

Раствор /-/(4R)-6-ацетил-/-4-/ди-н-пропиламино/-1,3,4,5- тетрагидробенз/cd/-индола (0,4 г. 1,3 ммоль) и 2 мл трис (диметиламино)-метана в 100 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. Спустя это время реакционный раствор концентрируют досуха в вакууме и полученный остаток растворяют в 100 мл этанола. К этанольному раствору добавляют 2 мл 85%-ного раствора гидразина и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2-х часов при температуре кипения с обратным холодильником. Спустя 2 часа реакционный раствор концентрируют досуха в вакууме и полученный остаток растворяют в 50 мл 1н. раствора соляной кислоты. Кислый раствор экстрагируют этилацетатом и затем подщелачивают путем добавления избытка концентрированного раствора NH₄OH. Основную смесь потом экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют в вакууме с получением масла. Это масло очищают путем хроматографии (силикагель, флэш-колонка, этилацетат) с получением 400 мг целевого соединения в виде масла MC: m/e=322 (FD).

ЯМР-спектр (300 мГц, CDCl₃) δ : 0,9 (т, 6H), 1,5 (м, 4H), 2,4 - 2,6 (м, 4H), 2,8 (дд, 1H), 3,0 (м, 2H), 3,1 - 3,3 (м, 2H), 6,5 (с, 1H), 6,9 (с, 1H), 7,1 (д, 1H), 7,3 (ш.с. 1H), 7,7 (д, 1H), 8,1 (ш.с. 1H).

Пример 30. Получение /-/(4R)-6-/3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил/-4-/(ди-пропиламино)-1,3,4,5- тетрагидробенз/cd/-индола.

Диоксид магния (200 мг) добавляют к раствору /-/(2aR, 4S)-6-/3- фенилоксадиазол-5-ил/-4-(ди-н-пропиламино/-1,2,2a, 3,4,5- гексагидробенз/cd/-индола (40 мг, 0,10 ммоль) в 15 мл гексана. Полученную смесь затем обрабатывают ультразвуком при 50 - 55 кГц, в течение 135 минут, поддерживая реакционный раствор при температуре 25 - 35^oC. Спустя это время реакционную смесь фильтруют через целит и полученное твердое вещество промывают последовательно гексаном и метиленхлоридом. Фильтрат объединяют с промывными органическими жидкостями и полученный раствор промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют в вакууме с получением 30 мг пленки оранжевого цвета. Эту пленку очищают путем флэш-хроматографии (2:3 эфир:гексан (NH₄OH) с получением 70 мг целевого продукта. Этот продукт очищают путем перекристаллизации смеси из CH₂Cl₂/ гексан с получением 50 мг целевого соединения в виде слегка зеленоватого твердого вещества. Т.пл. 154 - 155^oC.

Анализ, рассчитанный для C₂₅H₂₈N₄O· 0,25H₂O:
рассчитано, % C 74,14; H 7,09; N 13,83;
найдено, % C 74,21; H 7,01; N 13,58.

Пример 31. Получение /-/(4R)-6-/2-оксазолил/-4-/ди-н- пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/-индола.

Раствор 0,65 г (2,0 ммоль) /-/(2aR,4S)-6-/2-оксазолил/-4- (ди-н-пропиламино)-1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз(cd)-индола в 30 мл метиленхлорида обрабатывают ультразвуком (50 - 55 кГц) в присутствии 2,5 MnO₂ в течение 5 часов. Окислитель удаляют фильтрацией через целит. Неочищенный продукт, полученный после фильтрации и удаления растворителя, хроматографируют на 15 г силикагеля, используя смесь 1:9 этилацетат с толуолом, затем кристаллизуют из изооктана с получением 0,24 целевого соединения. Т.пл. 73 - 74^oC. Анализ рассчитанный для C₂₀H₂₅N₃O:
рассчитано, %: C 74,27; H 7,79; N 12,99;
найдено, % C 73,97; H 7,84; N 12,90.

ЯМР-спектр (300 мГц, CDCl₃): δ = 0,90 (т, 6H), 1,49 (секстет, 4H), 2,60 (т, 4H), 2,82 (т, 1H), 3,00 (м, 1H), 3,00 (дд, 1H), 3,26 (м, 1H), 3,78 (м, 1H), 6,90 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,97 (с, 1H).

MC: m/e=324 (FD), (α)_D = -60^oC (c=1, метанол)
Пример 32. Получение /-/(4R)-6-/5-оксазолил)-4-(ди-н-пропиламино) -1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)-индола.

Смесь /-/(2aR, 4S)-6-/5-оксазолил/-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола (300 мг, 0,9 ммоль) и 0,5 г MnO₂ в 50 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Окислитель удаляют путем отфильтровывания через целит. Полученный после фильтрации и удаления растворителя неочищенный продукт очищают путем флэш-хроматографии, используя этилацетат в качестве элюирующего средства, с получением 100 мг целевого соединения. Перекристаллизация из гексана дает 60 мг чистого целевого соединения. Т.пл. 161 - 162^oC MC (FD): 323, (α)_D = - 64,0^o (MeOH).

Анализ, рассчитанный для C₂₀ H₂₅N₃O:
рассчитано, %: C 74,27; H 7,79; N 12,99;
найдено, %: C 73,99; H 7,82; N 12,74.

Пример 33. Получение /-/(4R)-6-/3-пиридил/-4-/ди-н- пропиламино/-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd)/-индола.

Раствор 1,0 г (2,99 моль) (2aR,4S)-6-/3-пиридил/-4-/ди-н- пропиламино/-1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола и 1,0 г (9 ммоль) индола в 50 мл ТГФ при 0^oC обрабатывают с помощью 0,61 г (1,70 ммоль) бензоселенового ангидрида (benzeneseleninic anhydride). Полученный раствор оставляют постепенно нагреваться до комнатной температуры. Спустя 2 часа реакционный раствор разбавляют водой и продукт экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлорид выпаривают и полученный остаток обрабатывают водной винной кислотой. Этот кислый раствор промывают метиленхлоридом, затем подщелачивают с помощью 5М раствора гидроксида натрия. Продукт экстрагируют метиленхлоридом. После выпаривания метиленхлорида продукт хроматографируют на 25 г силикагеля, используя 10% этилацетата в толуоле с последующим разбавлением вплоть до 1:1 этилацетата с толуолом в качестве элюирующего средства. Полученный после хроматографирования продукт кристаллизуют из смеси толуола с гексаном с получением 0,53 г целевого соединения.

Т.пл. 185 - 186^oC MC (FD): 334. (α)_D = - 52,0^o (метанол).

ЯМР-спектр (300 мГц, CDCl₃): δ = 0,88 (т, 6H), 1,45 (секстет, 4H), 2,52 (т, 4H), 2,45 (дд. 1H), 3,03 (м, 3H), 3,17 (м, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,27 (д, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,77 (д, 1H), 8,01 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,74 (с, 1H).

Анализ, рассчитанный для C₂₂H₂₇N₃:
рассчитано, %: C 79,24; H 8,16; N 12,60;
найдено, % C 79,07; H 8,15; N 12,78.

Пример 34. Получение (4R)-6-/2-(1,3,4-оксадиазолил)/4-/ди-н- пропиламино/-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/-индола.

К раствору 5,0 г (13,1 ммоль) (4S)-6-иод-4-/ди-н-пропиламино/- 1,3,4,5-тетрагидробенз-/cd/-индола в 250 мл ацетонитрила добавляют 3,5 г (37 ммоль) 2-гидроксипиридина, 16,9 г (122 ммоль) порошкообразного карбоната калия и 0,30 г (0,26 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)-палладия. Полученную смесь нагревают при 65^oC в течение 14 часов в атмосфере монооксида углерода. Охлажденную смесь затем обрабатывают с помощью 2 мл гидразингидрата и перемешивают затем 15 часов. После фильтрации смесь концентрируют в вакууме с получением остатка. Этот остаток обрабатывают метиленхлоридом и экстрагируют водным раствором винной кислоты. Водный слой подщелачивают с помощью 1М раствора гидроксида натрия и продукт экстрагируют метиленхлоридом. Выпаривание растворителя в вакууме дает маслянистое твердое вещество, которое после промывки его смесью 1:2 толуола с гексаном дает 0,60 г (4R)-4-/ди-н-пропиламино/-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/-индол-6- карбоксигидразида. Т. пл. 199 - 201^oC.

Раствор 0,20 г (0,64 ммоль) вышеполученного гидразида в 10 мл триэтилортоформиата нагревают при 150^oC в течение 15 часов в атмосфере азота. Почти весь избыток триэтилортоформиата выпаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в водном растворе винной кислоты. После подщелачивания водного раствора карбонатом натрия продукт экстрагируют метиленхлоридом. Выпаривание растворителя в вакууме дает кристаллический продукт, который затем хроматографируют на 3 г силикагеля, используя этилацетат в качестве элюирующего средства. Полученный после хроматографирования продукт перекристаллизуют из смеси толуола с гексаном с получением 0,16 г целевого соединения. Т.пл. 137 - 138,5^oC.

MC (FD): 324. (α)_D = - 93,0^o (метанол).

ЯМР-спектр (300 мГц, DMCO-d₆): δ = 0,86 (т, 6H), 1,40 (секстет, 4H), 2,52 (кт, 4H), 2,74 (дд, 1H), 2,88 (дд, 1H), 3,00 (дд, 1H), 3,11 (м, 1H), 3,63 (д, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 9,23 (с, 1H).

анализ, рассчитанный для C₁₉H₂₄N₄O:
рассчитано, %: C 70,34; H 7,46; N 17,27;
найдено, % C 70,13; H 7,33; N 16,98.

Пример 35. Получение /-/-(4R)-6-/5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2- ил/-4-/ди-н-пропиламино/-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/-индол.

Раствор 0,20 г (0,64 ммоль) (4R)-4-/ди-н-пропиламино/-1,3,4,5- тетрагидробенз/cd/-индол-6-карбоксигидразина в 2,0 мл триметилортобензоата нагревают при 135^oC в течение 5 часов в атмосфере азота. После охлаждения полутвердую смесь растворяют в метиленхлориде и продукт экстрагируют водной винной кислотой. Водный раствор подщелачивают карбонатом натрия и продукт экстрагируют метиленхлоридом. Выпаривание метиленхлорида дает кристаллический продукт, который затем хроматографируют на 3 г силикагеля, используя этилацетат в качестве элюирующего средства. Полученный после хроматографирования продукт перекристаллизуют из толуола с получением 0,21 г целевого соединения. Т.пл. 215 - 216^oC. MC (FD) = 400. (α)_D = -23,0^o (метанол).

ЯМР-спектр (300 мГц, DMCO-d₆): δ = 0,88 (т, 6H), 1,41 (секстет, 4H), 2,55 (т, 4H), 2,74 (дд, 1H), 2,82 (д, 1H), 3,11 (м, 2H), 3,70 (д, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,62 (м, 3H), 7,77 (д, 1H), 8,08 м, 2H). Анализ, рассчитанный для C₂₅H₂₈N₄O:
рассчитано, %: C 74,97; H 7,05; N 13,99;
найдено, % C 74,70; H 7,15; N 13,89.

Пример 36. Получение (4R)-6-/2-оксазолил/-4-ди-н-пропиламино/-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/индола.

А. (2aS, 4R)-6-Иод-4-/ди-н-пропиламино/-1,2,2a, 3,4,5- гексагидробенз/cd/-индол.

Смесь 100 г (0,21 ммоль) (2aS,4R)-1-бензоил-6-иод-4-/ди-н- пропиламино/-1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола и 1 л 1М этанольного раствора гидроксида калия кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов в атмосфере азота. Охлажденную смесь разбавляют двумя объемами воды и продукт экстрагируют метиленхлоридом. После высушивания экстракта над сульфатом натрия растворитель выпаривают, получая 78 г дебензоилированного продукта в виде слегка коричневого масла.

Б. (4S)-6-Иод-4-/ди-н-пропиламино/-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/ -индол.

Раствор 78 г (0,20 моль) вышеполученного соединения в 1 л метиленхлорида обрабатывают ультразвуком (50 - 55 кГц) в присутствии 100 г MnO₂ в течение 24-х часов. Окислитель удаляют путем отфильтровывания через фильтр. Неочищенный продукт, полученный после фильтрации и удаления растворителя, хроматографируют на силикагеле, используя 3% этилацетата в толуоле в качестве элюирующего средства. Очищенный индол представляет собой вязкое, янтарного цвета масло в количестве 72 г.

В. (4R)-6-/2-Оксазолил-/-4-/ди-н-пропиламино/-1,3,4,5- тетрагидробенз/cd/-индол.

Суспензию 11,0 г (55 ммоль) гидрида калия (20%-ная) дисперсия в масле) в 500 мл тетрагидрофурана поддерживают при 0^oC во время добавления 20,0 г (52,4 ммоль) вышеуказанного соединения в нескольких миллилитрах тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 40 минут холодный раствор обрабатывают с помощью 16,0 мл (60,4 ммоль) триизопропилсилилтрифлата. Перемешивание продолжают еще 2 часа. Смесь затем выливают в холодный раствор бикарбоната натрия и продукт экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия и затем сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя в вакууме дает коричневатое масло, которое хроматографируют на силикагеле, используя гексан с толуолом в качестве элюирующего средства. Силилированный продукт, получаемый из колонки, выделяют в виде слегка коричневого масла в количестве 26,4 г.

Это масло, вместе с 25 г (69 ммоль) 2-трибутилстаннилоксазола, растворяют в 500 мл ацетонитрила. Полученный раствор обрабатывают с помощью 1,0 г тетракис-/трифенилфосфин/-палладия и затем кипятят с обратным холодильником в течение 24-х часов в атмосфере азота. Наибольшую часть ацетонитрила выпаривают в вакууме с получением масла. Это масло обрабатывают 200 мл диэтилового эфира и промывают с помощью 1%-ного раствора пероксида водорода. Органический слой фильтруют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и остаточное масло хроматографируют над силикагелем, используя толуол с этилацетатом в качестве элюирующего средства. Полученный объединенный продукт (24 г) растворяют в 250 мл тетрагидрофурана. К этому раствору добавляют 5 г борной кислоты. Раствор затем охлаждают до 0^oC и обрабатывают с помощью 75 мл 1М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Спустя 1 час раствор разбавляют водой и продукт экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлорид затем выпаривают, добавляют диэтиловый эфир и продукт экстрагируют водным раствором винной кислоты (10 г в 500 мл). Водный раствор подщелачивают с помощью 1М раствора гидроксида натрия и продукт экстрагируют метиленхлоридом. После промывки насыщенным раствором хлорида натрия и высушивания над сульфатом натрия метиленхлорид выпаривают и продукт хроматографируют на силикагеле, используя толуол, сменяющийся 5% этилацетата в толуоле, в качестве элюирующего средства. Порошкование полученного после хроматографии продукта с изооктаном дает 6,30 г кристаллического целевого продукта. Т.пл. 77 - 79^oC.

Пример 37. Получение /-//4R/-6-/5-оксазолил/-4-/ди-циклопропилметил/-амино/-1,3,4,5- тетрагидробенз/cd/-индола.

А. /2aR, 4S/-6-/5-Оксазолил/-4-/ди-/циклопропилметиламино/-1,2,2a,3,4,5- гексагидробенз/cd/-индол.

Реакционный раствор из 4,4 г (8,0 ммоль) /2aR,4S/-6-формил-1-тритил-4-/ди-/циклопропилметил/-амино/-1,2,2a, 3,4,5- гексагидробенз/cd/-индола, 1,56 г (8,0 ммоль) тозилметилизоцианида и 1,1 г (8,0 ммоль) карбоната калия в 200 мл метанола нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивают при этой температуре в течение 16 часов. Спустя 16 часов реакционный раствор концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток растворяют в воде и полученный водный раствор экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют досуха в вакууме с получением масла. Это масло растворяют в 150 мл раствора 2:1 тетрагидрофурана с 5 н. раствором соляной кислоты. Когда все масло растворится, полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем экстрагируют дважды этилацетатом. После экстракции кислый раствор подщелачивают путем добавления избытка гидроксида аммония. Основной раствор затем экстрагируют этилацетатом. Эти этилацетатные экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют досуха с получением 2,0 г неочищенного целевого соединения в виде масла. Это масло очищают путем флэш-хроматографии (этилацетат в качестве элюирующего средства) с получением 1,1 г очищенного целевого соединения в виде масла. МС (FD) = 349.

Б. /-//4R/-6-/5-Оксазолил/-4-[ди-циклопропилметил/амино]-1,3,4,5- тетрагидробенз/cd/-индол.

К холодному (0^oC) раствору 1,1 г (3,0 ммоль) полученного выше по п. (А) соединения и 1,05 г индола в 50 мл тетрагидрофурана добавляют 720 мг (2,0 ммоль) бензолселенового ангидрида. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3-ч часов и затем выливают в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт при встряхивании экстрагируют с помощью 2 М раствора винной кислоты. Экстракт в винной кислоте подщелачивают путем добавления избытка концентрированного раствора гидроксида аммония и полученный основной раствор затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют досуха в вакууме с получением 1,0 г неочищенного целевого соединения в виде остатка. Этот остаток очищают путем флэш-хроматографии (этилацетат в качестве элюирующего средства) с получением 800 мг целевого соединения. Перекристаллизация этого вещества из смеси этилацетата с гексаном дает 500 мг очищенного целевого соединения. Т.пл. 135 - 136^oC. MC (FD) = 347.

Анализ, рассчитанный для C₂₂ H₂₅N₃O:
рассчитано,% C 76,05; H 7,25; N 12,10;
найдено,% C 75,91; H 7,41; N 11,98.

Оптическое вращение: (α)_D = -64,36^o (метанол)
Найдено, что соединения формулы (I) обладает селективным сродством к 5HT-рецепторам в мозгу при гораздо меньшем сродстве к другим рецепторам. Вследствие своей способности селективно связывать 5-HT-рецепторы, соединения формулы (I) пригодны для лечения болезненных состояний, которые нуждаются в изменении функции 5-HT-рецептора, особенно 5-HT 1A и/или 5-HT_1Д, но без побочных эффектов, которые могут быть ассоциированы с менее селективными соединениями. Под этим изменением можно подразумевать воспроизведение (агонист) или ингибирование (антагонист) функции серотонина. Эти болезненные состояния включают беспокойство, депрессию, чрезмерное выделение желудочной кислоты, тошноту при движении, гипертензию, рвоту, морскую болезнь, сексуальную дисфункцию, познавательную способность, старческое слабоумие, мигрень, истощающие расстройства, такие как нарушения аппетита, алкоголизм и курение. Вышеупомянутые состояния лечат с помощью фармацевтически эффективного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Термин "фармацевтически эффективное количество", как используемый здесь, обозначает количество соединения изобретения, которое способно уменьшать неблагоприятные симптомы отдельного заболевания (например, тошноту при движении или рвоту). Индивидуальная доза соединения, вводимая согласно настоящему изобретению, само собой разумеется, определяется конкретными условиями ситуации, включающими вводимое соединение, путь введения, конкретное условие лечения и т.п. Соединения можно вводить множеством путей, включая оральный, ректальный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный или внутриносовой пути. Типичная разовая доза для профилактического лечения, однако, может содержать примерно 0,01 - 50 мг/кг активного соединения настоящего изобретения, когда его вводят орально. Предпочтительные оральные дозы составляют примерно 0,01 - 3,0 мг/кг, идеально примерно 0,01 - 0,1 мг/кг. Когда соединение настоящего изобретения вводят орально, то может быть необходимым введение соединения более чем один раз в день, например через каждые восемь часов. Для IV введения, в виде большой пилюли, доза составляет около 10 мкг/кг - 300 мкг/кг, предпочтительно 20 - 50 мкг/кг.

Следующие эксперименты проводятся для демонстрации способности соединений формулы (I) связывать 5-HT-рецепторы. Эти эксперименты демонстрируют пригодность соединений формулы (I) для лечения болезненных состояний (таких, как рвота и тошнота при движении), которые вызывают необходимость изменения функции 5-HT-рецепторов.

Сродство некоторых соединений формулы (I) к центральным H-HT_1A-рецепторам определяют, используя модификацию испытания на связывание, описанную Taylor, et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther., 236, 118-125 (1986). Мембраны для испытания на связывание готовят из самцов крыс Sprague-Dawley (150-250 г). Животных умерщвляют путем обезглавливания и мозг быстро охлаждают и анатомируют для получения гиппокампа. Мембраны из гиппокампов также получают в тот же самый день или гиппокампы хранят замороженными (-70^oC) для дня препарации. Мембраны готовят путем гомогенизации ткани в 40 объемах охлажденного льдом Трис-HCl-буфера (50 ммоль, pH 7,4, при 22^oC), используя тканевый смеситель Techmar Tissumizer (установка 65 setting 65) в течение 15 секунд), и гомогенизат центрифугируют при 39800 g в течение 10 минут. Полученный после центрифугирования осадок затем снова суспендируют (ресуспендируют) в том же самом буфере и центрифугирование и ресуспендирование повторяют три дополнительных раза с промывкой мембран. Между второй и третьей промывками ресуспендированные мембраны инкубируют в течение 10 минут при 37^oC, облегчая удаление эндогенных лигандов. Конечный остаток ресуспендируют в 67 ммоль Трис-HCl, pH 7,4, до концентрации 2 мг первоначальной (исходной) ткани (мокрый вес)/200 мкл. Этот гомогенизат хранят замороженным (-70^oC) до дня испытания на связывание.

Каждая пробирка для испытания на связывание имеет конечный объем 800 мкл и содержит следующее: Трис-HCl (50 ммоль), паргилин (10 мкмоль), CaCl₂ (3 ммоль), /³H/8-OH-DPAT (1,0 нмоль) в соответствующих, представляющих наибольший интерес разбавлениях лекарства, и ресуспендированные мембраны, эквивалентные 2 мг первоначальной (исходной) ткани (мокрый вес), при конечном pH-значении = 7,4. Пробирки для испытания инкубируют в течение 10 минут при 37^oC и содержимое затем быстро фильтруют через CF/B-фильтры (предварительно обработанные с помощью 0,5% полиэтиленимина) с последующими четырьмя промывками по 1 мл охлажденным льдом буфером. Радиоактивность, улавливаемую фильтрами, количественно, определяют с помощью жидкостной сцинтилляционной спектрометрии и специфическое /³H/8-OH-DPAT-связывание с 5-HT_1A участками определяют как разницу между /³H/8-OH-DPAT-связыванием в присутствии и в отсутствии 10 мкмоль 5-HT.

Результаты оценки различных соединений формулы (I) в вышеописанной тест-системе представлены в нижеприведенной таблице 1. В таблице 1 первая колонка относится к номеру примера оцениваемого соединения, в то время как вторая колонка относится к количеству испытуемого соединения (выраженного в наномолярной концентрации), необходимого для ингибирования на 50% связывания /³H/8-OH-DPAT (указано как IC₅₀) (табл. 1-6 см. в конце описания).

Сродство некоторых соединений формулы (I) к центральным участкам 5-HT_1D-связывания определяют, используя модификацию испытания на связывание, описанную Heuring и Peroutka, J. Neurosci., 7,894 (1987). Извлекают бычьи мозги и хвостовидные нервные центры анатомируют и замораживают при -70^oC до того момента, пока не будут получать мембраны для испытания на связывание. В это время ткани гомогенизируют в 40 объемах охлажденного льдом Трис-HCl-буфера (50 ммоль, pH 7,4, при 22^oC) с помощью тканевого смесителя Techmar Trissumizer ( установка (setting) 65, в течение 15 секунд) и гомогенизат центрируют при 39,800 g в течение 10 минут. Полученный осадок затем ресуспендируют (снова суспендируют) в том же буфере и процесс центрифугирования и ресуспендирования повторяют три дополнительных раза с промывкой мембран. Между второй и третьей промывками ресуспендированные мембраны инкубируют в течение 10 минут при 37^oC для облегчения удаления эндогенного 5-HT. Конечный осадок ресуспендируют в Трис-буфере с концентрацией 25 мг исходной ткани (мокрый вес)/мл для использования при испытании на связывание. Каждая пробирка для испытания имеет конечный объем 800 мкл и содержит следующее: Трис-HCl (50 ммоль), пиргилин (10 мкмоль), аскорбат (5,7 ммоль), CaCl₂ (3 ммоль), 8-OH-DPAT (100 нмоль для маскировки 5-HT_1A-рецепторов), мезулергин /³H/5-HT (1,7-1,9 нмоль), в соответствующих, представляющих наибольший интерес разбавлениях лекарства, и ресуспендированную мембрану, эквивалентную 5 мг первоначальной ткани (мокрый вес), при конечном pH-значении = 7,4. Пробирки для испытания инкубируют в течение 10 минут при 37^oC и содержимое затем быстро фильтруют через CF/B-фильтры/, предварительно обработанные с помощью 0,5% полиэтиленимина/, с последующими промывками 4 раза с помощью 1 мл охлажденного льдом буфера. Улавливаемую фильтрами радиоактивность количественно определяют путем жидкостной сцинтилляционной спектрометрии и специфическое /³H/5-HT-связывание с 5-HT_1DA-участками определяют как разницу между /³H/5-HT-связями в присутствии и в отсутствие 10 мкл 5-HT.

Результаты оценки различных соединений формулы (I) в вышеописанной системе для испытания представлены в таблице 2 ниже. В таблице 2 первая колонка относится к номеру примера оцениваемого соединения, в то время как вторая колонка относится к количеству испытуемого соединения (выраженному в наномолярной концентрации), необходимому для ингибирования связывания 50% /³H/5-HT (указано, как IC₅₀).

В другом эксперименте некоторые соединения формулы (I) оценивают для определения способности воздействовать на обновляемый серотонин ин виво. В качестве меры такого воздействия на обновляемый серотонин измеряют уменьшение метаболитной серотонину 5-гидроксииндол-уксусной кислоты (5HIAA). Используют следующую методику.

Самцам белых крыс вводят путем инъекции, каждому, подкожно или орально, водный раствор испытуемого соединения. pH-значение раствора устанавливают таким, которое необходимо для растворения соединения. Контрольный раствор без испытуемого соединения вводят подобным образом контрольному животному. Крыс обезглавливают спустя 1 час. Весь мозг затем удаляют и замораживают сухим льдом для хранения для анализа. Концентрацию 5-гидроксииндол-уксусной кислоты в извлеченном мозгу измеряют путем жидкостной хроматографии с электрохимическим детектированием, как сообщено Fuller and Perry "Effects of Buspirone and its Metabolite, 1-(2-pirimidinyl) piperazine, on Brain Monoamines and Their Metaboliter in Rats", J. Pharmacol. Exp. Ther., 248, p. 50-56 (1989), что включено здесь в виде ссылки. Результаты этой методики проведения представлены в таблице 3.

В таблице 3 колонка 1 относится к номеру примера испытуемого соединения, в то время как колонка 2 относится к минимально эффективной дозе (в мг/кг), необходимой для того, чтобы вызвать статистически заметное уменьшение по сравнению с контролем концентрации 5HIAA (обычно уменьшение на 15-20%) как для орального, так и также для подкожного способов введения.

Воздействие некоторых соединений формулы (I) на рвоту и тошноту при движении также оценивалось прямо в следующих тест-системах.

Испытание на кошках
Берут взрослых самок кошек смешанной породы и помещают так, что они имеют свободный доступ к корму и воде, за исключением времени испытания. Для этих исследований кошек отбирают, основываясь на минимально двух эпизодах рвоты в 5 местах в ответ на 30-минутное вращение (0,28 Гц, 17 об./мин) в движущемся устройстве, таком, как описанное у Crampton, et al., Aviat. Space Environ. Med. , 56, 462-463 (1985). Одиночные рвотные ответные тесты осуществляют в интервалы по меньшей мере 2 недели для предохранения от привыкания к двигательному стимулу. Субъекты получают подкожные инъекции испытуемого соединения в стерильном солевом растворе в инъекцируемом объеме 0,1 мг/кг или растворителя на 30 минут до испытания при движении. Результаты такого испытания представлены в таблице 4 ниже.

Испытания на голубях
Также испытывают группу самцов голубей White Carneaux весом примерно 460 - 650 г (85-90% их веса тела на голодный желудок). Животные получают свободный доступ к воде и oyster shell grit, за исключением времени испытания, и они получают примерно 20 г зерна в качестве основного корма (Purina Pigeon Checkers) один раз в день. Помещение, в котором находятся голуби, освещают от 6 a.m. до 6 p.m. в сутки. Все испытание проводят в течение фазы освещения.

Голубям сначала дают корм в виде 20 г Purina Pigeon Checkers в их клетках, в которых они находятся. Спустя 5 минут птиц взвешивают и внутривенно инъецируют 10 мг/кг цис-пластины (цис-диамин-дихлорид платины (II); Sigma Chemical Co. , ST, Louis, MO) и затем помещают в клетку из плексигласа для наблюдения. Спустя 45 минут, путем внутримышечной инъекции (pectoral muscle) вводят или растворитель, или желательное количество испытуемого соединения. Испытуемое соединение растворяют в дистиллированной воде с помощью нескольких капель молочной кислоты. Животных затем наблюдают в течение следующих 4,5 часов с целью определения числа голубей со рвотой. Результаты такого испытания представлены в нижеследующей таблице 5.

Другую группу самцов голубей White Carneaux весом примерно 460 - 650 г (85-90% их веса тела на голодный желудок) также испытывают, используя дитолилгуанидин (DTG) вместо цис-платины для индуцирования рвоты. Животные получают свободный доступ к воде Oyster shell grit за исключением времени испытания и получают примерно 20 г зерна в качестве основного корма (Purina Pigeon Checkers) один раз в день. Помещение, в котором находятся голуби, освещают от 6 a.m. до 6 p.m. в сутки. Все испытание проводят во время фазы освещения.

Голубям сначала дают 20 г Purina Pigeon Checkers в их клетках, в которых они находятся. Спустя 5 минут птиц взвешивают, инъецируют различными дозами испытуемого соединения и возвращают в их клетки. Испытуемое соединение растворяют в дистиллированной воде с помощью нескольких капель молочной кислоты. Все инъекции осуществляют в пекторальную мышцу в количестве 1 мл/кг. Спустя 15 минут вводят дозу 5,6 мг/кг DTG и голубей помещают в клетки из плексиглаза для наблюдения. Спустя час птиц извлекают из клеток для наблюдения и возвращают в их обычные клетки и дно клеток для наблюдения исследуют на наличие выброшенного корма. Зависимая переменная (функция) в момент изучения представляет собой процент птиц на каждую дозу, которые показали наличие выброшенного корма. Результаты такого исследования представлены ниже в таблице 6.

Данные таблицы 1-6 показывают, что соединения формулы (I) могут быть использованы для лечения рвоты и тошноты при движении.

Под термином "рвота" ("emesis"), используемым в настоящем изобретении, понимают рвоту (действительное выбрасывание содержимого желудка) и позывы на рвоту (рвота при движении без выброса содержимого желудка). Соответственно, соединения формулы (I) могут быть использованы для подавления рвотных (эметических) реакций на раздражающее движение (тошнота при движении) или различные химические стимулы, такие как онколитические агенты (например, цис-пластина) или другие психоактивные агенты (например, ксилазин, болеутоляющие, анестезирующие и допаминергические агенты) и т.п.

Способ настоящего изобретения заключается в лечении рвоты (эмезиса) или тошноты при движении в профилактической форме (т.е. использование соединений формулы (I) для предотвращения рвоты или тошноты при движении у млекопитающего, чувствительного к таким условиям, прежде, чем такие условия в действительности встретятся или снова встретятся). Такой профилактический способ введения лекарства особенно может быть пригоден в случае, где пациент восприимчив к тошноте при движении и находится, например, на корабле, в автомобиле или в плановой поездке, в результате которых пациент страдает от приступов тошноты, или пациент подвергается, например, лечению различными химическими стимуляторами (противораковая химико- и радиационная терапия, анальгетические и анестезирующие агенты и т.д.), которые могут вызывать рвоту (эмезис).

Соединения настоящего изобретения и используемые в способе настоящего изобретения соединения предпочтительно формулируют до введения. Следовательно, следующим предметом настоящего изобретения является фармацевтическая формулировка, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, смешанное в одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или их эксципиентами.

Фармацевтические формулировки настоящего изобретения получают известными способами, используя хорошо известные и легко доступные ингредиенты. При получении композиций настоящего изобретения активный ингредиент обычно смешивают с эксципиентом, разбавляют эксципиентом или заключают в эксципиент, служащий в качестве носителя, который может быть в виде капсулы, пузырька, бумаги или другого сосуда. Когда эксципиент служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как эксципиент, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, пузырьков, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как в твердой, так и в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 вес.% активного соединения, соков и твердых желатиновых капсул, свечей, стерильных инъекцируемых растворов и стерильно упакованных порошков.

Некоторые примеры пригодных эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбитол, маннитол, крахмалы, гуммиакацию (gum acacia), фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатину, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сиропы и метилцеллюлозу. Формулировки могут дополнительно включать смазки, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачиватели, эмульгаторы и суспендирующие агенты, консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подслащивающие вещества или ароматизирующие вещества. Композиции изобретения могут быть сформулированы таким образом, чтобы обеспечить быстрое, непрерывное или замедленное (пролонгированное) высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, используя хорошо известные в этой области способы.

Композиции предпочтительно формулируют в виде единичной дозировочной формы, причем каждая дозировка содержит около 0,5 - 50 мг, обычно 1 - 10 мг активного ингредиента. Термин "разовая дозировочная форма" относится к физически дискретным (раздельным) единицам, пригодным в качестве единичных дозировок для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного вещества, в расчете на достижение желательного терапевтического эффекта, в ассоциации с пригодным фармацевтически эксципиентом.

Следующие примеры формулирования даны только в качестве иллюстрации и никоим образом не ограничивают объема охраны изобретения.

Рецептура 1
Твердые желатиновые капсулы, пригодные для использования при лечении тошноты при движении, получают, используя следующие ингредиенты: количество (мг на капсулу):
/-/-6-/2-оксазолил/-4-/ди-н-пропиламино/-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/- индол - 25
Крахмал, сухой - 425
Стеарат магния - 10
Итого: - 460 мг
Вышеуказанные ингредиенты смешивают и вносят в желатиновые капсулы в количестве 460 мг.

Рецептура 2
Таблетку готовят, используя следующие, нижеуказанные ингредиенты: количество (мг на таблетку)
/±/-6-/5-/2-метилтетразолил//4-/ди-н-пропиламино/- 1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/-индол - 25
Микрокристаллическая целлюлоза - 625
Коллоидальный диоксид кремния - 10
Стеариновая кислота - 5
Компоненты смешивают и прессуют в форме таблеток, причем каждая таблетка весом 665 мг.

Рецептура 3
Готовят состав в виде сухого порошка для ингаляции, пригодную для лечения рвоты, которая содержит следующие компоненты: вес.%:
/±/-6-/5-изоксазолил/-4-/ди-н-пропиламино/-1,3,4,5- тетрагидробенз/cd/-индол - 5
Лактоза - 95
Активное соединение смешивают с лактозой и смесь добавляют к пригодному для ингаляции сухому порошку.

Рецептура 4
Таблетки, пригодные для лечения рвоты, причем каждая содержит 60 мг активного ингредиента, готовят следующим образом:
/+/-6-/2-пиразолил/-4-/ди-н-пропиламино/-1,3,4,5-тетрагидробенз /cd/-индол - 60 мг
Крахмал - 45 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 35 мг
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде - 4 мг
Натриевая соль карбоксиметилкрахмала - 4,5 мг
Стеарат магния - 0,5 мг
Тальк - 1 мг
Итого: - 150 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу просеивают через сито N 20 меш U. S. и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученнымb порошками, которые затем пропускают через сито N 4 меш. U.S. Таким образом полученные гранулы сушат при 50 - 60^oC и пропускают через сито N 16 меш. U. S. Натриевую соль карбоксиметилкрахмала, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито 30 меш. U.S., затем добавляют к гранулам, которые, после смешивания, прессуют на машине для таблетирования с получением таблеток, каждая из которых весит 150 мг.

Рецептура 5
Капсулы, пригодные для лечения тошноты при движении, причем каждая содержит 20 мг медикамента, получают следующим образом:
/±/-6-/5-оксадиазолил/-4-/ди-метиламино/-1,3,4,5- тетрагидробенз/cd/-индол - 20 мг
Крахмал - 169 м
Стеарат магния - 1 мг
Итого: - 190 мг
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито N 20 меш. U.S. и вносят в твердые желатиновые капсулы в количестве по 190 мг.

Рецептура 6
Свечи, причем каждая содержит 225 мг активного ингредиента, готовят следующим образом:
/+/-6-/2-тетразолил/-4-/ди-н-пропиламино/-1,3,4,5- тетрагидробенз/cd/-индол - 225 мг
Насыщенные жирные кислоты глицеридов - До 2,000 мг
Активный ингредиент пропускают через сито N 60 меш. U.S. и суспендируют в насыщенных жирных кислотах глицеридов, предварительно распыленных, используя минимум необходимого тепла. Смесь затем выливают в форму для изготовления свечей номинальной емкостью 2 г и после этого охлаждают.

Рецептура 7
Суспензии, пригодные для лечения рвоты, причем каждая содержит 50 мг метилкамента на дозу 5 мл, готовят следующим образом:
/±/-6-/2-тиазолил/-4-/ди-н-пропиламино/-1,3,4,5- тетрагидробенз/cd/-индол - 50 мг
Гуммиксантан - 4 мг
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (11%)
Микрокристаллическая целлюлоза (89%) - 50 мг
Сахароза - 1,75 г
Бензоат натрия - 10 мг
Ароматизирующее вещество - q.v.

Краситель - q.v.

Очищенная вода - До - 5 мл
Медикамент, сахарозу и гуммиксантан смешивают, пропускают через сито N 10 меш U.S. и затем смешивают с предварительно приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы в воде. Бензоат натрия, ароматизирующее вещество и краситель разбавляют таким же образом водой и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды для получения требуемого объема.

Рецептура 8
Капсулы, пригодные для лечения болезненных явлений при передвижении, причем каждая содержит 50 мг медикамента, готовят следующим образом:
/+/-6-/5-изоксазолил/-4-/диметиламино/-1,3,4,5-тетрагидробенз /cd/-индол - 50 мг
Крахмал - 507 мг
Стеарат магния - 3 мг
Итого: - 560 мг
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал магния смешивают, пропускают через сито N 20 U.S. и вносят в твердые желатиновые капсулы.

Формула изобретения

1. Применение 6-гетероцикло-4-амино-1,3,4,5-тетрагидробенз ( cd ) индола или его фармацевтически приемлемой соли формулы I

где R¹ обозначает водород, С₁-С₄-алкил, С₃-С₄-алкенил, циклопропилметил, арил(С₁-С₄-алкил), -(СН₂)_nS (С₁-С₄-алкил), -C(O)R⁴ или -(CH₂)_n C(O)NR⁵R⁶; R² обозначает водород, С₁-С₄-алкил, циклопропилметил или С₃-С₄-алкенил;
R³ обозначает водород, С₁-С₄-алкил или амино защитную группу;
n = 1-4;
R⁴ обозначает водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галоидалкил, С₁-С₄-алкокси или фенил;
R⁵ и R⁶, независимо друг от друга, обозначают водород, С₁-С₄-алкил или С₅-С₈-циклоалкил, при условии, что когда один из R⁵ или R⁶ обозначает циклоалкил, то другой обозначает водород;
НЕТ обозначает ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, причем указанное кольцо содержит 1-3 гетероатома, которые являются одинаковыми или разными и которые выбираются из группы, включающей серу, кислород и азот, при условии, что 6-членное гетероциклическое кольцо может содержать только углерод и азот, и при другом условии, что 5-членное кольцо содержит не более чем один кислород или серу, но не сразу кислород и серу,
для лечения рвоты или тошноты при движении.

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ и R², независимо друг от друга, обозначают С₁-С₃-алкил.

3. Применение соединения по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R³ обозначает водород.

4. Применение соединения по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что НЕТ обозначает изоксазол, оксазол, пиразол или оксадиазол.

5. Применение соединения по п. 1, выбранного из группы, включающей:
(+)(4S)-6-(3-изоксазолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)индол;
(-)(4Р)-6-(5-изоксазолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(±)-6-(3-пиразолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)-(4R)-6-(4-пиразолил)-4-(диметил-амино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)(4R)-6-(4-пиридил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(±)-6-(2-пиридил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)(4R)-6-(2-тиазолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)(4R)-6-(5-тиазолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)(4R)-6-(2-оксадиазолил)-4-(ди-н-пропиламино)- 1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)(4R)-6-(5-изоксазолил)-4-[ди-(циклопропилметил)амино] -1,2,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)(4R)-6-(3-изоксазолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)(4R)-6-(3-пиразолил)-4-[ди-(циклопропилметил)амино] -1,3,4,5-тетрагидробенз( сd) индол;
(-)(4R)-6-(3-пиразолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)(4R)-6-(3-фенилоксадиазол-5-ил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)(4R)-6-(2-оксазолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)(4R)-6-(5-оксазолил)-4-(ди-н-про-пиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)(4R)-6-(5-оксазолил)-4-[ди-(циклопропилметил)амино] -1,3,4,5-тетрагидробенз( сd)индол;
или его фармацевтически приемлемой соли.

6. Применение по п. 5 соединения, представляющего собой (-)(4R)-6-(2-оксазолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)индол или его фармацевтически приемлемую соль.

7. Применение по п. 5 соединения, представляющего собой (-)(4R)-6-(5-оксазолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Применение по п. 5 соединения, представляющего собой (-)(4R)-6-(5-оксазолил)-4-[ди-(циклопропилметил)амино] -1,3,4,5-тетрагидробенз(d)индол или его фармацевтически приемлемую соль.

9. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения рвоты или тошноты при движении, содержащая активный ингредиент и один или более фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит эффективное количество соединения по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32