Способ повышения мочеотделения у человека

 

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии, и касается лечения доброкачественной гиперплазии простаты. Способ включает введение правовращающего изомера доксазозина или его фармацевтически приемлемую соль, содержащую менее 10% по весу левовращающий изомер доксазозина. Препарат вводят в дозе от 0,1 до 20 мг в день. Способ позволяет увеличивать отток мочи при уменьшении или устранении гипотензивных эффектов, связанных с рацемическим доксазозином. 4 з.п.ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к новым композициям, содержащим оптически чистый (+)доксазозин. Эти композиции предназначены для лечения пациентов, страдающих доброкачественной гиперплазией простаты (ДГП) или для лечения пациентов с повышенным содержанием липопротеинов низкой плотности (ЛНП) в сыворотке крови. Чистый (+)доксазозин обладает низкой гипотензивной активностью, связанной с действием (-)энантиомера, и, следовательно, превосходит рацемический доксазозин, применяемый по этим показаниям. Описаны также способы лечения ДГП и повышенных уровней ЛНП, не вызывающие гипотензивных эффектов, связанных с рацемической смесью доксазозина, которые включают введение (+) изомера доксазозина пациенту.

Активным соединением этих композиций и способов является оптический изомер доксазозина, описанный Joyng u Brogden в Drugs, 35, 525-541 (1988) и в патенте США N 4 188 390. Химически это активное соединение является (+) изомером 4-амино-2-[4-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперазин-1- ил]-6,7-диметоксихиназолина, известного также как 1-(4-амино- 6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-[(2,З-дигидро-1, 4-бензодиоксан- 2-ил) карбонил] пиперазин, в настоящем документе упоминается как доксазозин.

(+)Доксазозин, который является предметом настоящего изобретения, является коммерческим препаратом только в виде рацемической смеси 1:1. Это означает, что (+)доксазозин доступен только в виде смеси оптических изомеров, называемых энантиомерами. Рацемическая смесь доксазозина является коммерческим препаратом для введения соли метансульфоната (мезилата), однако существуют также подробные публикации по фармакологии соли гидрохлорида.

Множество органических соединений существуют в виде оптически активных форм, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения используют префиксы D и L или и R для S обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров). Префиксы d и l, или (+) и (-) используются для обозначения вращения плоскополяризованного света этим соединением, причем (-) или l означают, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Между номенклатурой для абсолютной стереохимии и вращением энантиомера корреляции не существует. Так, D-молочная кислота является одновременно (-) молочной кислотой, а L - молочная кислота - (+) молочной кислотой. При данной химической структуре эти соединения, называемые стереоизомерами, являются идентичными, за исключением того, что являются зеркальным отражением друг друга. Специфический стереоизомер может быть также назван энантиомером, а смесь таких изомеров часто называют энантиомерной или рацемической смесью.

Доксазозин (1) является представителем группы лекарственных средств, блокирующих α₁- адренорецепторы. α₁- адренорецепторы иннервируются постганглионарными симпатическими нервными волокнами и расположены во многих системах организма, включая сердечно-сосудистую систему и мочевыводящие пути. В настоящее время начинают появляться данные, свидетельствующие о том, что существуют подтипы α₁- адренорецепторов, превращая таким образом α₁- адренорецепторы скорее в семейство распознающих единиц, чем в монолитный элемент. Bylund (FASEB J. 6, 832-839 (1992)) представил доказательства того, что существует по меньшей мере три различных подтипа α₁- адренорецепторов. Празозин (II), ахиральный аналог доксазозина, имеет одинаковое сродство к каждому из этих трех подтипов.

Доксазозин имеет единственный хиральный центр, расположенный на атоме углерода, смежном с карбоксильной группой (показан в формуле 1). Это образует пару энантиомеров, которые были разделены Ley и др. [Recent Advancer in Chiral Separations, Steven u Wilson Editors, Plenum Press, New York (1991), стр. 97-103] в аналитическом объеме (0,52 мкг), однако в литературе не было сообщений о разделении этих энантиомеров в промышленном масштабе. Campbell и др. (I. Med. Chem. 30, 49-57 (1907)) раскрывают рацемический доксазозин и каждый из его энантиомеров. Campbell заявляет, что оба энантиомера "показали сходную активность, что не подтверждает стереоселективное взаимодействие с рецептором", Mandal и Vaidyanathan (Indian I.Urol. 6, 45-50 (1990)) в дискуссии по нехирургическому лечению ДГП раскрывают данные о клинических испытаниях для оценки терапевтической эффективности доксазозина при лечении симптоматической ДГП. Chapple (British Med. I. 304, 1198- 1199(1992)) заявляет о проведении долгосрочных исследовании серий α-адреноблокаторов для лечения доброкачественной гиперплазии простаты. Доксазозин также включен в этот перечень и сделано заключение о том, что рацемический доксазозин может быть причислен к агентам, значительно улучшающим скорость оттока мочи.

В серии статей (Schweiz. Med. Wochenschr. 120, 131-134 (1990); Pharmaceutich Weekblad 125, 552-5554 (1990) и Eur. J. Clin Pharm. 41, 89-93 (1991)) профессор E.J. Ariens описывает концепцию эвтомеров и дистомеров и настаивает на выполнении фармакологических исследований отдельных энантиомеров. Он также предполагает, что регулирующие органы должны требовать раздельного изучения энантиомеров. Testa и Trager (Chirality 2, 129-133 (1990)) предлагают образец для решения вопроса о том, что именно должно разрабатываться как лекарственный препарат - рацемат или отдельный энантиомер. Они указывают, что основой для такого решения могут стать результаты исследования стереоспецифичности в желательных и нежелательных эффектах.

Автор настоящего изобретения не хотел бы связывать себя жесткими теоретическими концепциями, однако считает возможным, что благоприятные эффекты (+)доксазозина в отношении увеличения отделения мочи и ее эвакуации из мочевого пузыря, а также в отношении улучшения профилей сывороточных липидов при минимальном воздействии на такие сердечно-сосудистые показатели, как артериальное давление и частота сердечных сокращений, вызываются селективным ингибированием специфических подтипов α₁- адренорецепторов (+) изомером по сравнению с его энантиомером, который может предпочтительно ингибировать подтипы, участвующие в регуляции артериального давления.

Рацемическая смесь доксазозина в настоящее время используется прежде всего как антигипертензивный агент. Биологическая доступность доксазозина при пероральном приеме хорошая, а период полураспада в плазме крови человека составляет приблизительно 10 часов как после перорального приема, так и после внутривенного введения. В литературе были сообщения о том, что введение рацемического доксазозина приводит к умеренному снижению общего холестерина и количества ЛНП (Joung и Brogden, Drugs 35, 525-541 (1988) и ссылки в настоящем документе). Есть также сообщения о применении празозина (II) для лечения ДГП (Hedlung и др. Urology, 130, 275-278 (1983)). Однако ни одно из этих лекарственных средств не нашло широкого применения для лечения ДГП или улучшения сывороточного уровня ЛНП из-за их сердечно-сосудистых эффектов, которые являются главным результатом их применения.

Серьезной проблемой, связанной с применением ранее известных антагонистов α₁- адренорецепторов для лечения ДГП или улучшения уровня сывороточных липидов, является их гипотензивная активность, которая в частности выражается в проблеме ортостатической гипотензии. Симптоматическая ортостатическая гипотензия наиболее вероятно наблюдается при высоких начальных дозах антагонистов α₁- адренорецепторов или при резком возрастании дозы. Может наблюдаться также умеренная степень задержки жидкости, что является еще одним результатом вазодилатации. В некоторых случаях наблюдается также рефлекторная тахикардия.

Многие антагонисты α₁- адренорецепторов вызывают сходные побочные эффекты. Частота проявления побочных эффектов у пациентов, получающих рацемический доксазозин, по данным различных исследований варьирует. Частота в целом побочных эффектов, связанных с доксазозином, у пациентов, проходящих лечение по поводу гипертонии, варьирует от 0 до 75%, но в основном соответствует той, которая наблюдается при применении других α₁- адреноблокаторов в дозах, вызывающих такое же снижение артериального давления. Наиболее часто сообщают о таких побочных эффектах, как постуральная гипотензия, вялость, сонливость, утомляемость, тошнота и головокружение.

Поэтому было крайне желательно найти такой антагонист α₁- адренорецепторов, который обладал бы всеми преимуществами рацемической смеси доксазозина в снижении уровня сывороточных липидов, но не имел бы побочных эффектов в отношении артериального давления и частоты сердечных сокращений. Желательно было также найти мощный и избирательно действующий α₁- антагонист для лечения ДГП.

Обнаружено, что оптически чистый (+) изомер доксазозина является эффективным агентом для лечения ДГП, не вызывающим гипотензивных эффектов рацемического доксазозина. Этот изомер является также эффективным агентом для улучшения профилей сывороточных липидов, не вызывающих побочных эффектов, связанных с применением рацемической смеси. Настоящее изобретение включает также способы лечения ДГП и лечения или профилактики атеросклероза человека, при которых отсутствуют побочные эффекты в отношении сердечно-сосудистой системы, которые связаны с применением рацемической смеси доксазозина, заключающиеся в введении пациенту оптически чистого (+) изомера доксазозина.

Настоящее изобретение представляет способ повышения мочеотделения у человека, не вызывающий сопутствующей склонности к гипотензивным эффектам, связанным с применением рацемического доксазозина, который включает введение пациенту такого количества (+) доксазозина или его фармацевтически приемлемой соли, практически не содержащего его (-) стереоизомера, которое достаточно для увеличения мочеотделения, но не достаточно для проявления гипотензивных эффектов, связанных с рацемической смесью доксазозина.

Настоящее изобретение представляет также композицию для повышения мочеотделения у человека, которая включает такое количество (+) доксазозина или его фармацевтически приемлемой соли, практически не содержащего его (-) стереоизомера, которое достаточно для повышения мочеотделения, но не достаточно для проявления гипотензивных эффектов, связанных с рацемическим доксазозином.

Настоящее изобретение представляет также способ снижения уровней холестерина и липопротеинов низкой плотности в плазме крови человека, не вызывающий сопутствующей склонности к побочным эффектам, связанным с рацемическим доксазозином, который включает введение пациенту такого количества (+)доксазозина или его фармацевтически приемлемой соли, практически не содержащего его (-) стереоизомера, которое достаточно для снижения уровней холестерина и ЛНП, но не достаточно для проявления побочных эффектов, связанных с рацемическим доксазозином.

Настоящее изобретение представляет также композицию для снижения сывороточного холестерина и липопротеинов низкой плотности у человека, которая включает такое количество (+) доксазозина или его фармацевтически приемлемой соли, практически не содержащего его (-) стереоизомера, которое достаточно для снижения уровней сывороточных липопротеинов низкой плотности, но не достаточно для проявления побочных эффектов, связанных с применением рацемического доксазозина.

Доступная рацемическая смесь доксазозина (т.е. 1:1 смесь двух энантиомеров) обладает антигипертензивной активностью и обеспечивает терапию и снижение симптоматики состояний и нарушений, связанных с артериальной гипертензией. Помимо этого, показано, что рацемический доксазозин улучшает профиль сывороточных липопротеинов у человека. Эпидемиологические исследования показали, что высокие концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛВП) являются отрицательными факторами риска ишемической болезни сердца, в то время как высокие концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) являются положительными факторами риска. Во время введения доксазозина пациентам с артериальной гипертензией наблюдается тенденция к увеличению холестерина липопротеинов высокой плотности и соотношения ЛВП/общий холестерин и к снижению общего холестерина плазмы и триглицеридов. Изменения относительно исходных значении были время от времени статистически значимы для соотношения ЛВП/общий холестерин, триглицеридов и общего холестерина. Эффект становился очевидным спустя 12 недель лечения и сохранялся до 1 года. К сожалению, сильные гипотензивные эффекты рацемического доксазозина делают это доступное в настоящее время лекарственное средство мало привлекательным для целей улучшения профилей липопротеинов и лечения ишемической болезни сердца. Применение практически чистого (+) изомера делает возможным желаемый благоприятный эффект в отношении профилей сывороточных липопротеинов, в то же время сводя к минимуму сердечно-сосудистую активность препарата. "Сердечно-сосудистая активность" включает гипотензию, вазодилатацию, тахикардию и повышение сердечного выброса.

Гладкая мускулатура шейки и тела мочевого пузыря человека, уретры и капсулы предстательной железы иннервируется симпатическими нервами и показано существование в этих структурах α- адренорецепторов, опосредующих сокращение. Было высказано предположение о том, что задержка мочи, являющаяся результатом возрастающей обструкции мочевыводящих путей при доброкачественной гиперплазии простаты, может быть частично вызвана стимуляцией α- адренорецепторов простаты. В пользу этого предположения говорят благоприятные результаты, полученные при лечении α- адреноблокаторами феноксибензамином и празозином.

Изолированная уретра человека, сократившаяся в результате воздействия норадреналином, полностью расслабляется при воздействии празозином. Более того, празозин усиливает α- адреноблокирующий эффект в ткани аденомы простаты человека и ткани капсулу простаты in vitro. Таким образом, если стимуляция α- адренорецепторов вносит свой вклад в обструкцию, вызванную доброкачественной гиперплазией простаты, то их блокада должна быть терапевтически эффективной и фактически празозин продемонстрировал улучшение мочеотделения и опорожнение мочевого пузыря у пациентов, страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы. В литературе нет сообщений о применении доксазозина по этим показаниям. Применение практически чистого (+) доксазозина делает возможным улучшение мочеотделения и опорожнения мочевого пузыря без сопутствующей сердечно-сосудистой активности классических α₁- антагонистов и рацемического доксазозина. Следовательно, более желательно применять (+) изомер доксазозина, чем рацемический доксазозин.

Термин "побочные эффекты" включает, но не исчерпывается гипотензией, постуральной гипотензией, тошнотой, вялостью, сонливостью, утомляемостью и головокружением. Сообщалось о таких побочных эффектах доксазозина, как головная боль, пелена перед глазами, отеки, дискомфорт в груди, запор, сухость в полости рта, сексуальные расстройства, тревожность или раздражительность, бессонница, сердцебиение, тахикардия, сыпь, парестезии, мышечные судороги, повышенная потливость, конъюктивиты, диаррея, одышка, метеоризм, лейкопения, нейтропения, риниты и учащение мочеиспускания.

Термин "практически не содержащая его (-) стереоизомера", используемый в настоящем документе, означает, что композиции содержат большую часть (+) изомера по сравнению с (-) изомером доксазозина. В предпочтительном варианте осуществления изобретения термин "практически не содержащая его (-) изомера" означает, что композиция содержит по меньшей мере 90% (+) доксазозина и 10% или меньше (-) доксазозина по весу. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения термин "практически не содержащая его (-) стереоизомера" означает, что композиция содержит по меньшей мере 99% (+) доксазозина и 1% или меньше (-) доксазозина по весу. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения термин "практически не содержащая его (-) стереоизомера" означает, что композиция содержит более 99% (+) доксазозина по весу. Это процентное содержание вычисляется от общего количества доксазозина в композиции. Термины "практически оптически чистый (+) изомер доксазозина" или "практически оптически чистый (+) доксазозин" и оптически чистый (+) изомер доксазозина" и "оптически чистый (+) доксазозин" также заключают в себе вышеприведенные количества.

Химический синтез рацемической смеси доксазозина может быть выполнен способом, описанным в патенте США N 4 188 390. Отдельные энантиомеры доксазозина могут быть получены разделением рацемической смеси энантиомеров с помощью стандартных способов. Доксазозин может быть разделен с помощью оптически активной кислоты, такой как винная кислота, на стадии N-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперазина или на стадии конечного продукта. Иначе, промежуточный продукт бензодиоксан- карбоновая кислота может быть разделен с помощью оптически активного основания, такого как бруцин или α₁- этоксифениламин. Могут быть использованы также другие стандартные способы разделения, хорошо известные специалистам, включая простую кристаллизацию, хроматографическое разделение и т.д. (см. например, Stereochemistry of Carbon Compounds, E. L. Eliel, Megraw Hill (1962); Tabbes of Resolving Agents Wilen и Lochmuller, I. Chromatographj 113, 283-302 (1975)). Помимо этого, оптически чистый (+) изомер может быть получен из рацемической смеси путем ферментативного биокаталитического разделения. Смотри, например, патенты США NN 5 057 427 и 5 077 217, включенные в настоящий документ в качестве ссылки.

Величина профилактической или терапевтической дозы (+) локсазозина при остром или хроническом течении заболевания будет варьировать в зависимости от тяжести состояния и пути введения. Доза и, возможно, частота введения также будут варьировать в зависимости от возраста, веса тела и чувствительности конкретного пациента. В целом, общая суточная доза (+) доксазозина для лечения вышеназванных состояний составляет приблизительно от 0,1 мг до 20 мг, разовой или разделенной дозами. Предпочтительно суточная доза составляет приблизительно от 0,5 мг до 10 мг разовой или разделенной дозами, наиболее предпочтительно, суточная доза составляет приблизительно от 0,5 мг до 5 мг, разовой или разделенной дозами. Терапию следует начинать с малых доз, возможно, приблизительно от 0,5 мг до 1 мг, и постепенно повышать дозу приблизительно до 10 мг или выше, в зависимости от общей реакции пациента. Рекомендуется также детям, пациентам старше 65 лет, лицам с нарушенной функцией почек или печени назначать сначала малые дозы, а затем изменять их в зависимости от индивидуальной реакции и уровней в крови. Может потребоваться применение доз, выходящих за приведенные границы, что очевидно для специалиста. Лечащий врач принимает решение также и о том, как и когда прерывать, изменять или заканчивать терапию в соответствии с индивидуальной реакцией пациента. Термины "количество, достаточное для увеличения мочеотделения, но не достаточное для проявления названных гипотензивных эффектов", и "количество, достаточное для снижения уровней холестерина и ЛНП, но не достаточное для проявления побочных эффектов" относятся к вышеперечисленным дозам и схеме применения препарата.

Для введения пациенту эффективной дозы (+) доксазозина можно использовать любой удобный путь введения. Например, можно применять пероральный, ректальный, парентеральный (подкожный, внутримышечный, внутривенный), чрескожный и другие способы введения. Лекарственные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, пластыри и т.п.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают (+)доксазозин в качестве активного ингредиента или его фармацевтически приемлемую соль, и могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие лекарственные ингредиенты.

Термины "фармацевтически приемлемая соль" или "его фармацевтически приемлемая соль" относятся к солям, полученным с помощью фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Поскольку соединение настоящего изобретения имеет основную природу, соли могут быть приготовлены с помощью фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые кислоты для соединения настоящего изобретения включают уксусную, бензолсульфоновую (безилат), бензойную, камфарсульфокислоту, лимонную, этиленсульфокислоту, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфокислоту (мезилат), муциновую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфокислоту и другие кислоты.

Композиции настоящего изобретения включают суспензии, растворы, эликсиры, аэрозоли и твердые лекарственные формы. Носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты и т.п. обычно применяются в случае твердых препаратов для перорального приема (такие как порошки, капсулы и таблетки). Твердые пероральные препараты следует предпочесть жидким. Наиболее предпочтительной твердой лекарственной формой для перорального приема являются таблетки.

В силу простоты введения таблетки и капсулы представляют наиболее выгодную лекарственную форму для перорального приема. В этом случае применяют твердые фармацевтические носители. При желании таблетки могут быть покрыты оболочкой с помощью стандартных водных и неводных технологий.

Помимо стандартных лекарственных форм, описанных выше, соединения настоящего изобретения можно помещать также в лекарственные формы с контролируемым высвобождением лекарственного агента и/или использовать различные средства доставки, подобные описанным в патентах США NN 3 845 770, 3 916 899, 3 536 809, 3 598 123 и 4 008 719, включенных в настоящий документ в качестве ссылок.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения, удобные для перорального приема, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, пастилки, или таблетки, или аэрозоли, содержащих определенное количество активного ингредиента, в виде порошка, или гранул, или в виде раствора, или суспензии в водной фазе, неводной фазе, в виде эмульсии "масло в воде" или "вода в масле". Такие композиции могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в фармации; однако все эти способы включают этап соединения активного ингредиента с носителем, который содержит один или более необходимых ингредиентов. Обычно композиции приготавливаются посредством тщательного, до однородности, смешивания активного ингредиента с жидким носителем или впоследствии разделяемым на отдельные единицы твердым носителем или с тем и другим, а затем, если необходимо, посредством придания продукту желаемой формы.

Например, таблетки можно приготовить путем прессования или формования, необязательно с одним или более дополнительных ингредиентов. Прессованные таблетки могут быть приготовлены прессованием на подходящем оборудовании активного ингредиента в свободно текущей форме, такой как порошок или гранулы, факультативно в смеси со связующим агентом, смазывающим агентом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть приготовлены путем формования на соответствующем оборудовании смеси порошковидного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Желательно, чтобы каждая таблетка содержала приблизительно от 0,5 мг до 10 мг активного ингредиента. Наиболее предпочтительно, чтобы каждая таблетка, пастилка или капсула содержала от одной до трех доз, приблизительно 0,5 мг, 2 мг или 8 мг активного ингредиента.

Настоящее изобретение далее иллюстрируется примерами, описывающими подробно приготовление композиций настоящего изобретения, а также их применение.

Испытание 1.

Испытание активности в понижении сывороточных ЛНП и холестерина выполнялось согласно методике Havel и др. (Arteriosclerosis 2, 467-474 (1982)).

Гомозиготных по наследуемой гиперлипидемии Watanabe кроликов (ГНГW) кормили рационом Purina Rabbit Laboratory Chow и использовали в 3-5 месячном возрасте. Кровь собирали из ушных вен кроликов без обезболивания или из брюшной аорты с обезболиванием и помещали на лед. Липопротеины отделяли от плазмы посредством непрерывного ультрацентрифугирования. Для анализа состава липопротеинов и для отделения белковых компонентов образцы рецентрифугировали на верхней границе плотности.

Общий холестерин и триглицериды плазмы, а также фракции липопротеинов устанавливали с помощью автоматической методики Rush и др. (Rush R.L. Leon L. Turrel I. "Automated Simultaneous cholesterd and triglyceride determination on the autoanalyzer II instrument". B. Advanees in Automated Analusis-Technicon International Congress - 1970/ Clinical Analysis Mt. Kisco; Futura, 1970; 1:503-507).

Для определения липопротеинового спектра можно также определять свободный и этерифицированный холестерин, фосфолипиды и белок.

Испытание 2.

Исследование расширения сосудов выполняли следующим образом: новозеландских кроликов весом 2,0-2,5 кг умерщвляли смещением шейных позвонков и немедленно иссекали грудные аорты. Аорты затем погружали в теплый оксигенируемый бикарбонатный раствор Кребса и разрезали на поперечные или спиральные полоски 1-3 мм шириной. Полоски суспендировали вертикально в тканевых ванночках, содержащих изотонический бикарбонатный буфер. Состав этого буфера может быть следующим (количество в миллимолях на литр): NaCl 119,0; KCl 4,7; CaCl₂ 2,5; MgSO₄ 1,5; KH₂PO₄ 1,2; NaHCO₃ 25,0 и декстроза 11,0. Среду в ванночках аэрировали 95% O₂ и 5% CO₂ и содержали при 37±0,5^oC и при pH 7,4. Нижний конец каждой полоски укрепляли тканевым зажимом, а верхний конец прикрепляли ниткой или тонкой цепочкой к датчику, смещающемуся при приложении силы; реакции записывались регистрирующим устройством. Ткани подвергали первичному напряжению от 0,1 до 2,0 г и позволяли им растянуться и уравновеситься перед испытанием. Нагрузку на полоски в течение периода уравновешивания изменяли относительно первоначальной. Лекарства вводили в тканевые ванночки с помощью шприца или пипетки, удаляли путем дренажа и замены среды из предварительно нагретых оксигенируемых резервуаров. Реакцию выражали в граммах изменения нагрузки сверх основной линии.

Измеряли реакцию ткани на 1 мкг/мл фенилэфрина. Ткань инкубировали с различными концентрациями испытуемых веществ и вновь оценивали реакцию на фенилэфрин. В другом варианте ткани предварительно сокращали воздействием α- адреномиметика, такого как фенилэфрин, и расслабляли постепенным добавлением испытуемого вещества к среде.

Испытание 3.

Процедуру, аналогичную описанной выше, повторяли с использованием ткани уретры собаки вместо аорты кролика для определения потенциальных эффектов на мочевыводящие пути.

Испытание 4.

Испытания резистентности к инсулину выполняли как показатель благоприятных изменений уровней сывороточных липидов. Castelli, American Heart Journal, 112: 432-40 (1986) и Me Keigne и др. Britich Heart Journal, 60; 390-96 (1988) показали, что резистентность к инсулину и гиперинсулинемия приводит к снижению концентраций холестерина ЛВП плазмы и повышению уровней триглицеридов плазмы. Благоприятные эффекты доксазозина на липиды плазмы, таким образом, находятся в соответствии с предыдущими исследованиями сниженной резистентности к инсулину человека после введения доксазозина, а результат испытаний, измеряющих резистентность к инсулину, коррелирует с ожидавшимися сходными реакциями на сывороточные липиды in vivo.

Инсулин является гормоном, активирующим различные биохимические процессы в организме, из которых наиболее хорошо известен процесс облегчения транспорта глюкозы через клеточные мембраны и активации клеточного роста. Развитие резистентности к инсулину является общей для больных диабетом и здоровых людей, но только система транспорта глюкозы развивает резистентность к инсулину. Для компенсирования нарушения транспорта глюкозы здоровый организм вырабатывает больше инсулина, а диабетик должен вводить более высокие дозы инсулина. Поскольку инсулин является также гормоном роста, повышенные концентрации инсулина индуцируют ускоренный рост атеросклеротических повреждений и повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и смерти.

Настоящие исследования выполнялись на старых крысах со спонтанной гипертензией (КСГ), о которых известно, что они развивают резистентность к инсулину. Рацемический доксазозин, (-) доксазозин и (+) доксазозин изучали на предмет эффектов на транспорт глюкозы, концентрацию инсулина в плазме и артериальное давление.

Перед введением носителя или испытуемого вещества производили измерения следующих базальных параметров: (1) систолического кровяного давления (измерялось посредством пережатия манжеткой хвоста); (2) голодных уровней инсулина плазмы и триглицеридов и (3) толерантности к глюкозе.

КСГ получали носитель или испытуемое вещество через желудочный зонд один или два раза в день в течение двух или четырех недель. Измерения кровяного давления, циркулирующего инсулина и триглицеридов и клиренса глюкозы производили спустя две (и четыре) недели лечения. Любые изменения резистентности к инсулину, вызванные применением лекарств, проявляются в изменениях отношения глюкоза плазмы/инсулин плазмы и результатами тестов на толерантность к глюкозе.

Испытание 5.

Изучение ортостатической гипотензии и рефлекторной тахикардии проводили на собаках. Группы собак получали адекватные дозы рацемического доксазозина, (-)доксазозина и (+) доксазозина, а давление крови (ортостатическая гипотензия) и частота сердечных сокращений (рефлекторная тахикардия) измерялись и записывались через определенные интервалы времени. Собаки с нормальным артериальным давлением с хирургически имплантированными артериальными катетерами использовались для изучения эффектов лекарств на ортостатическую гипотензию и частоту сердечных сокращений. Животных снабжали также кожными электродами для записи электрокардиограммы. Кончик постоянного катетера устанавливали в месте соединения аорты и левой венечной артерии. Кровяное давление измеряли посредством манжетки с нагнетаемым воздухом, а частоту сердечных сокращений вычисляли, исходя из систолических пиков кровяного давления или по зубцам R на ЭКГ. Дозы испытуемых соединений давали перорально или вводили парентерально, а воздействия на сердечно-сосудистые параметры первоначально записывали у животных в нормальном положении стоя. Животных затем поднимали в вертикальное положение за передние лапы до положения стоя на задних лапах. Лекарства, вызывающие ортостатическую гипотензию, будут вызывать внезапное падение артериального давления, иногда сопровождаемое рефлекторной тахикардией.

Активный ингредиент, (+) доксазозин, просеивали и смешивали с носителем. Смесью наполняли твердые желатиновые капсулы подходящего размера, состоящие из двух половинок, с помощью соответствующего оборудования. Различные размеры доз достигаются изменением веса продукта на капсулу и, если необходимо, соответствующим изменением размера капсулы (см. табл.1).

Активный ингредиент смешивают с лактозой до однородности. Меньшую часть кукурузного крахмала смешивают с водой до получения крахмальной пасты. Последнюю затем смешивают с однородной смесью до получения однородной влажной массы и добавляют остальной кукурузный крахмал. Затем смесь перемешивают до образования однородных гранул. Гранулы просеивают через подходящую просеивающую машину, используя сито из нержавеющей стали с размером отверстий 1/4''. Просеянные гранулы высушивают в сушильном шкафу и вновь просеивают через соответствующую просеивающую машину. Затем добавляют стеарат магния, перемешивают и полученную смесь прессуют в таблетки желаемой формы, толщины, твердости и степени дезинтеграции (см. табл.2).

Формула изобретения

1. Способ увеличения оттока мочи при доброкачественной гиперплазин простаты при уменьшении или устранении гипотензивных эффектов, связанных с рацемическим доксазозином, отличающийся тем, что вводят правовращающий изомер (+) доксазозин или его фармацевтически приемлемую соль, содержащую менее 10% по весу левовращающий изомер (-)доксазозин, в дозах от 0,1 до 20 мг в день.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что (+)доксазозин вводят посредством внутривенного вливания, чрескожным путем или перорально в виде таблетки или капсулы.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что количество вводимого (+)доксазозина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 мг до 10 мг в день.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что (+)доксазозин или его фармацевтически приемлемую соль вводят вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что (+)доксазозин вводят в виде соли, выбранной из группы, состоящей из гидрохлоридов и метансульфонатов.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2