Тиенопиримидиновые производные и фармацевтическая композиция

 

Изобретение относится к медицине, касается новых тиенопиримидиновых производных формулы, где радикалы R¹, R², R³, R⁴, W и n указаны в п.1 формулы изобретения.

Тиенопиримидиновые производные проявляют антагонистическое действие в отношении эндотелина. Списывается также фармацевтическая композиция на основе тиенопирими-диновых производных. Изобретение обеспечивает предупреждение и лечение острой почечной недостаточности, инфаркта миокарда, печеночной недостаточности, стенокардии, церебрального инфаркта, субарохноидного кровоизлияния (SAH), гипертензии, астмы, вариантной формы стенокардии, синдрома Рейно, легочной гипертензии, хирургического шока, хронической сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, артериосклероза, мигрени и т.д., а также лечение и предупреждение гипофункции органа, вызываемой хирургическим вмешательством на нем, или недостаточность микроциркуляции трансплантата, а также предупреждение рестеноза после проводимой полостной коронарной ангиопластики. 2 с. и 3 з.п.ф-лы, 14 табл.

Настоящее изобретение относится к антагонистам эндотелина, содержащим тиено[2,3-d] пиримидиновые производные, к производным тиено[2,3-d]пиримидина и методам их производства.

Участие эндотелина предполагалось при заболеваниях у взрослых, рост которых наблюдается в последние годы, особенно при таких, причиной которых является ишемия, таких как церебральный инфаркт, стенокардия, инфаркт миокарда и почечная недостаточность. Эндотелин является пептидом, состоящим из 21 аминокислоты, продуцируемым эндотелиальными клетками, и были получены эндотелин-1, эндотелин-2, из которых получен эндотелин-3. В этом описании "эндотелином" будет называться группа, содержащая эти эндотелины.

Сообщалось, что эндотелин проявляет наиболее сильное и длительное сосудосуживающее действие, гипертензивную активность и потенциирующее действие в отношении сокращения сердечной мышцы по сравнению с природными и синтетическими веществами, которые были известны до сих пор. Что касается эндотелиновых рецепторов, были известны рецепторы эндотелина-A и эндотелина-B. Здесь далее они будут называться "эндотелиновыми рецепторами".

Соответственно, соединения, обладающие сродством к эндотелиновым рецепторам и в то же время проявляющие действие, антагонистическое к эндотелину, обладают профилактическим и терапевтическим эффектами в отношении заболеваний, причиной которых является ишемия, таких как церебральный инфаркт, стенокардия, инфаркт миокарда, почечная недостаточность и печеночная недостаточность, и таким образом, разработка этих соединений связана с большими ожиданиями.

Что касается соединений, имеющих антагонистическое эндотелину действие, получаемых путем синтеза, известны соединения, которые раскрываются в EP-A-510526 и 526708, а также в PCT Gazette 9308799. Однако, степень антагонистического эндотелину действия этих соединений была недостаточно удовлетворительна.

Предмет данного изобретения состоит в том, чтобы предоставить антагонисты эндотелина, содержащие производные тиенопиримидина, проявляющие превосходное антагонистическое эндотелину действие, новые производные тиенопиримидина и способы их производства.

В связи с вышеупомянутыми обстоятельствами, данные изобретатели провели широкие исследования по обнаружению, поиску новых соединений, которые могут использоваться в качестве антагонистов эндотелина, и обнаружили, что производные тиено/2,3-d/-пиримидина проявляют превосходное антагонистическое эндотелину действие.

В результате дальнейших исследований, основанных на таком открытии, данные изобретатели создали настоящее изобретение.

Краткое изложение изобретения Таким образом, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию с антагонистическим эндотелину действием, содержащую производные тиено[2,3-d]пиримидина.

Настоящее изобретение также предоставляет новые производные тиенопиримидина и его соли.

Данное изобретение, кроме того, предоставляет способы производства производных тиено[2,3-d]пиримидина.

Более конкретно, данное изобретение предоставляет: 1) фармацевтическую композицию с антагонистическим эндотелину действием, которая включает соединение формулы (I) где каждый из R¹ и R² является водородом или необязательно замещенным углеводородным остатком; R³ является водородом или группой, которая связана через атом углерода или атом азота; R⁴ является необязательно замещенным углеводородным остатком; W является химической связью или связующей группой, и n - целое число, равное 1-3, или его соль, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель; 2) композицию, соответствующую 1, для профилактики и лечения острой почечной недостаточности, инфаркта миокарда и/или печеночной недостаточности; 3) композицию, соответствующую 1, для профилактики или терапии гипофункции органа, вызываемой хирургическим вмешательством или трансплантацией; 4) композицию, соответствующую 3, для случаев, когда органом является печень; 5) композицию, соответствующую 1, в которой R¹ является водородом или необязательно замещенным алкилом;
6) композицию, соответствующую 1, в которой R¹ является группой формулы:
-(CH₂)_mQ
где m - целое число, равное 0-3, Q является необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным циклоалкилом или необязательно замещенной гетероциклической группой;
7) композицию, соответствующую 6, в которой Q является арилом, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из (I) галогена, (II) нитро-, (III) циано-, (IV) амино-, (V) необязательно замещенной карбоксильной, (VI) низшей алкилендиокси-групп, (VII) группы формулы: -A-R⁵ (в которой A является химической связью или соединяющей группой; R⁵ является низшим алкилом);
8) композицию, соответствующую 7, в которой арил является фенилом;
9) композицию, соответствующую 1, в которой R² является водородом или алкилом;
10) композицию, соответствующую 1, в которой R² является водородом;
11) композицию, соответствующую 1, в которой R³ является водородом, алкильной, амино-группой, которая может быть моно- или дизамещенной алкилом или арилом;
12) композицию, соответствующую 1, в которой R³ является низшим алкилом;
13) композицию, соответствующую 1, в которой R⁴ является необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенной гетероциклической группой или карбоксилом, который может быть этерифицирован алкилом;
14) композицию, соответствующую 1, в которой R⁴ является арилом;
15) композицию, соответствующую 1, в которой связующая группа является группой формулы: -SO_f- (в которой f - целое число, равное 0-2); группа формулы: -CO-; или группа формулы: -CONR⁶- (в которой R⁶ является низшим алкилом);
16) композицию, соответствующую 1, в которой соединение выбирается из группы, состоящей из:
2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метоксиметоксифенил)-1- (2-метоксибензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты,
2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метоксиметоксифенил)-1- (2-метоксибензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты,
2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метоксифенил)-1-(2- метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты,
2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метоксиметоксифенил)-1- (2-метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты,
2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метилтиометоксифенил)- 1-(2-метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты,
2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метилтиометоксифенил)- 1-(2-метоксибензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты,
2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-1-(2-метилтиобензил)-6-(4- пропоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты, и
2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-1-(2-метилтиобензил)-6-[4-(2-оксопропокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты;
17) соединение формулы (I'):

где R^1' является водородом, низшим алкилом или группой формулы: -(CH₂)_mQ' (в которой m является целым числом, равным 0-3, Q' является арилом, который может быть замещен (I) галогеном, (II) нитро-, (III) циано-, (IV) амино-, (V) необязательно замещенной карбоксильной, (VI) с низшей алкилендиокси- или (VII) группой формулы: -A-R⁶ (в которой A является химической связью или соединяющей группой, R⁶ является низшим алкилом), необязательно замещенной циклоалкильной или необязательно замещенной гетероциклической группой; R² является водородом или необязательно замещенным углеводородным остатком; R³ является водородом или группой, связанной через атом углерода или через атом азота, R^4' является арильной, циклоалкильной, гетероциклической группой или группой формулы: -COOR^5' (в которой R^5' является водородом или низшим алкилом), причем каждая из них может быть замещенной, W является химической связью или соединяющей группой и n является целым числом, равным 1-3, или его соль;
18) соединение, соответствующее 17, в котором Q' является группой формулы: -A-R⁵ (в которой A является химической связью или соединяющей группой; R⁵ является низшим алкилом);
19) соединение, соответствующее 17, в котором R^1' является бензилом, который может быть замещен группой формулы: -A-R⁵: (в которой A является химической связью или соединяющей группой; R⁵ является низшим алкилом);
20) соединение, соответствующее 17, в котором R² является водородом или алкилом;
(21) соединение, соответствующее 17, в котором R² является водородом;
22) соединение, соответствующее 17, в котором R³ является водородом, алкилом или амино-группой, которая может быть моно- или дизамещенной алкилом или арилом;
23) соединение, соответствующее 17, в котором R³ является низшим алкилом;
24) соединение, соответствующее 17, в котором R^4' является необязательно замещенным арилом;
25) соединение, соответствующее 17, в котором R^4' является арилом, который может быть замещен алкокси- или алкилтио-;
26) соединение, соответствующее 17, в котором соединяющей группой является группа формулы: -SO_f- (где f - целое число, равное 0-2); группой формулы: -CO-; или группой формулы: -CONR⁶- (в которой R⁶ является низшим алкилом);
27) соединение, соответствующее 17, выбираемое из группы, состоящей из:
2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метоксиметоксифенил)-1-(2-метоксибензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты,
2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метоксифенил)-1-(2- метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты,
2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метоксиметоксифенил)-1- (2-метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты,
2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метилтиометоксифенил)- 1-(2-метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты,
2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метилтиометоксифенил)- 1-(2-метоксибензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты,
2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-1-(2-метилтиобензил)-6-(4-пропоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты, и
2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-1-(2-метилтиобензил)-6-[4- (2-оксопропокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты;
28) способ получения соединения, соответствующего соединению 17, в котором R^1; является водородом и R² является необязательно замещенным углеводородным остатком, который включает подвержение соединения формулы (II):

где R^2' является необязательно замещенным углеводородным остатком; R³ является водородом, группой, связанной через атом кислорода или через атом азота; R^4' является арилом, циклоалкилом, гетероциклической группой или группой формулы: -COOR^5' (в которой R^5' является водородом или низшим алкилом), причем каждая из них может быть замещенной; R⁷ является водородом или необязательно замещенным углеводородным остатком; W является химической связью или соединяющей группой; n является целым числом, равным 1-3, или его соли, реакции с основанием;
29) Способ получения соединения 17, в котором R^1' является водородом, и R² является необязательно замещенным углеводородным остатком, который включает реакцию соединения формулы (III):

где R^2' является необязательно замещенным углеводородным остатком; R³ является водородом, группой, связанной через атом углерода или через атом азота; R^4' является арилом, циклоалкилом, гетероциклической группой или группой формулы: -COOR^5' (в которой R^5' является водородом или низшим алкилом), причем каждая из них может быть замещенной; R⁷ является водородом или необязательно замещенным углеводородным остатком; W является химической связью или соединяющей группой; n является целым числом, равным 1-3, или его соли, с основанием, и проведение с полученным в результате продуктом реакции электрофильного замещения;
30) способ получения соединения 17, в котором R^1' является низшим алкилом или группой формулы: -(CH₂)_mQ', в которой m является целым числом, равным 0-3, Q' является арилом, который может быть замещен (I) галогеном, (II) нитро-, (III) циано-, (IV) амино-, (V) необязательно замещенной карбоксильной, (VI) низшей алкилендиокси- или (VII) группой формулы: -A-R⁶ (в которой A является химической связью или соединяющей группой, R⁶ является низшим алкилом), необязательно замещенной гетероциклической группой и R² является необязательно замещенным углеводородным остатком, который включает реакцию соединения формулы (IV):

где R^2' является необязательно замещенным углеводородным остатком; R³ является водородом, группой, связанной через атом углерода или через атом азота; R^4' является арилом, циклоалкилом, гетероциклической группой или группой формулы: -COOR^5' (в которой R^5' является водородом или низшим алкилом), причем каждая из них может быть замещенной; W является химической связью или соединяющей группой; n является целым числом, равным 1-3, или его соли с соединением формулы (V):
R^1'' - X (V)
где R^1'' является низшим алкилом или группой формулы: -(CH₂)_mQ' (в которой m является целым числом, равным 0-3, Q' является арилом, который может быть замещен (I) галогеном, (II) нитро-, (III) циано-, (IV) амино-, (V) необязательно замещенным карбоксилом, (VI) низшим алкилендиокси- или (VII) группой формулы: -A-R⁶ (в которой A является химической связью или соединяющей группой, R⁶ является низшим алкилом), необязательно замещенной циклоалкильной или необязательно замещенной гетероциклической группой и X является галогеном, или его солью;
31) использование соединения, которому дано определение в 1, для получения фармацевтической композиции с действием, антагонистическим эндотелину у млекопитающих, страдающих заболеванием, вызываемым действием эндотелина;
32) использование, в соответствии с 31, причем вызываемое эндотелином заболевание относится к группе, состоящей из острой почечной недостаточности, инфаркта миокарда и/или печеночной недостаточности;
33) применение в соответствии с 31, причем заболеванием, вызываемым действием эндотелина, является гипофункция органа в результате хирургического вмешательства или трансплантации; и
34) применение в соответствии с 33, причем органом является печень.

Подробное описание изобретения
Соединения данного изобретения и исходные материалы, использованные для их получения (здесь и далее в некоторых случаях могут называться "соединения данной заявки, настоящей заявки"), будут показаны более подробно.

Вышеупомянутое n равно, предпочтительно, 1 или 2, и особенно предпочтительно, оно равно 1.

Примерами углеводородного остатка для необязательно замещенного углеводородного остатка, представленного вышеупомянутыми R¹, R², R³, R⁴ и R⁷ являются алкилы (например, C_1-6 алкилы, такие как метил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.), циклоалкилы (например, C_3-6 циклоалкилы, такие как циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.д.), алкоксиалкилы (например, C_1-3 алкокси C_1-6 алкилы, такие как метоксиметил, этоксиметил, этоксибутил, пропоксиметил, пропоксигексил и т.д.), гидроксиалкилы (например, гидрокси C_1-6 алкилы, такие как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксибутил, гидроксипропил и т.д.), алкенилом (например, C_2-6 алкенилы, такие как винил, бутадиенил, гексатриенил и т.д.), формилы, карбоксилы, алкоксикарбонилы (например, C_1-6 алкоксикарбонилы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.), арилы (например, C_6-14 арилы, такие как фенил, нафтил, антраценил и т.д.), аралкилы (например, C_7-20 аралкилы, такие как бензил, бензгидрил, тритил и т.д.) и тому подобное.

Примерами заместителей, которые может иметь указанный углеводородный остаток, являются нитро-, гидроксил, тиоксо, циано-, карбамоил, карбоксил, C_1-4 алкоксикарбонилы (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.д.), сульфо-, галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), C_1-6 алкокси- (например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, секбутокси-, трет-бутокси-группы и т.д.), C_6-12 арилокси- (например, фенокси- и т.д.), галоид- C_6-16 арилы (например, о-, м- или п- хлорфенокси-, о-, м-, или п-бромфенокси- и т.д.), C_1-6 алкилтио- (например, метилтио-, этилтио-, н-пропилтио-, изопропилтио-, н-бутилтио-, трет-бутилтио- и т.д.), C_6-12 арилтио- (например, фенилтио- и т.д.), C_1-6 алкилсульфинилы (например, метилсульфинил, этилсульфинил и т.д.), C_1-6 алкилсульфонилы (например, метилсульфонил, этилсульфонил и т.д.), амино-, C_1-6 ациламино- (например, формиламино-, ацетиламино-, пропиониламино- и т.д.), моно- или ди-C_1-4 алкиламино- (например, метиламино-, этиламино-, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, диметиламино, диэтиламино и т.д.), C_1-6 ацилы (например, формил, ацетил, гексаноил и т.д.), C_6-12 арилкарбонилы (например, бензоил и т.д. ), пяти- и шестичленные гетероциклические группы, имеющие от одного до четырех гетероатомов, выбираемых из кислорода, серы, азота и т.д., кроме атомов углерода (например, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4-, или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1,2,3- или 1,2,4-триазолил, 1H- или 2H-тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидил, 3- или 4-пириданидил, хинолил, изохинолил, индолил и т.д.), которые могут быть замещены от одного до четырех заместителями, выбираемыми из (а) галогенов (например, фтора, брома, хлора и йода), (b) C_1-4 алкилов (например, метила, этила, пропила, изопропила и т.д.) и (c) галоид- фенокси- (например, о-, м- или п-хлорфенокси, о-, м- или п-бромфенокси и т.д.), C_1-10 галоидалкилов (например, дифторметила, трифтометила, трифторэтила, трихлорэтила и т. д.) и тому подобного.

Могут использоваться от одного до пяти заместителей, выбираемых из вышеуказанных. Когда углеводородной группой является циклоалкил, циклоалкенил, арил или аралкил, заместителем может быть C_1-6 алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т.д.). Число заместителей может составлять от их отсутствия до шести или более предпочтительно, от одного до трех.

Примерами вышеупомянутых необязательно замещенных групп, связанных через атом углерода, представленных R³, являются алкилы (например, C_1-6 алкилы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.), циклоалкилы (например, C_3-6 циклоалкилы, такие как циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.д.), алкоксиалкилы (например, C_1-3 алкокси C_1-6 алкил, такой как метоксиметил, этоксиметил, этоксибутил, пропоксиметил, пропоксигексил и т.д.), гидроксиалкилы (например, гидрокси C_1-6 алкил, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксибутил, гидроксипропил и т.д.), алкенилы (например, C_2-6 алкенил, такой как винил, бутадиенил, гексатриенил и т. д.), формил, карбоксил, алкоксикарбонилы (например, C_1-6 алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.), циано-, амидо-, моно или диалкилкарбамоилы (например, моно- или ди-C_1-6 алкилкарбамоилы, такие как метилкарбамоил, этилкарбамоил, гексилкарбамоил, диметилкарбамоил, метилэтилкарбамоил и т.д.), амидино-, арилы (например, C_6-14 арилы, такие, как фенил, нафтил, антрил и т.д.(, аралкилы (например, C_7-20 аралкилы, такие как бензил, бензгидрил, тритил и т.д.), гетероциклические группы, имеющие связь с атомом углерода (например, с пяти-восьми-членным кольцом, имеющим от одного до четырех гетероатомов, таких как атом кислорода, атом серы, атом азота и т.д., кроме атомов углерода, или сконденсированным указанным кольцом [например, пятичленная группа, имеющая от одного до четырех гетероатомов, выбираемых из кислорода, серы, азота и т.д., помимо атомов углерода (например, 2-, или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-пиразолилпирролидинил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 3- или 5-(1,2,4-оксадиазолил), 1,3,4-оксадиазолил, 3- или 5-(1,2,4-тиадиазолил), 1,3,4-тиадиазолил, 4- или 5-(1,2,3-тиадиазолил), 1,2,5-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1H, или 2H-тетразолил и т. д. ); с шестичленным кольцом, имеющим от одного до четырех гетероатомов, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.д., помимо атомов углерода (например, 2-, 3- или 4-пиридил, N-оксидо-2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, N-оксидо-2-, 4- или 5-пиримидинил, 2- или 3-тиоморфолинил, 2- или 3-морфолинил, пиперидил, пиранил, тиопиранил, 1,4-оксазинил, 1,4-тиазинил, 1,3-тиазинил, 2- или 3-пиперазинил, тиазинил, оксотриазинил, 3- или 4-пипедазинил, пиразинил, N-оксидо-3- или 4-пиридазинил и т.д.); с бициклическим или трициклическим конденсированным кольцом, имеющим от одного до четырех гетероатомов, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.д., помимо атомов углерода (например, бензофурил, бензотиазолил, бензоксазолил, пирроло [1,2-b]пиридазинил, пиразоло [1,5-b]-пиридил, имидазо [1,2-a] пиридил, триазоло[4,5-b] пиридазинил, имидазо[1,2-b] пиридазинил, 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридил, бензамидазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, индолидинил, хинолидинил, 1,8-нафталидинил, пуринил, птеридинил, дибензофуранил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, хроманил, бензоксазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, нафтиридирил, феноксатиенил, фенантролинил, тиантренил и т.д.] и т.д.

Примерами заместителей, которые могут иметь вышеупомянутые связанные через атом углерода группы, являются C_6-14 арилы (например, фенил, нафтил и т. д. ), которые могут быть замещены от одной до четырех группами, выбираемыми из (a) гидроксила, (b) амино, (c) моно- или ди-C_1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.д.), (d) C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, гексилокси и т.д.) и (e) галогена (например, фтор, хлор, бром и иод); моно- или ди-C_1-6 алкиламино (например, метиламино, эталамино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.д.); C_1-4 ациламино (например, формиламино, ацетиламино и т.д.); гидроксилом; карбоксилом; нитро; C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и т.д.); C_1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси, этилкарбонилокси и т.д.); галогены (например, фтор, хлор, бром и иод); необязательно замещенные содержащие азот группы, которые будут упомянуты позднее; и тому подобным.

Количество заместителей составляет от одного до шести, или более предпочтительно, от одного до трех.

Примерами вышеупомянутых необязательно замещенных групп, связанных через атом азота, обозначенных R³, являются амино, -NR⁸R⁹, в которых R⁸ является водородом, алкилом, циклоалкилом, арилом или гетероциклической группой, и R⁹ является водородом или алкилом, гетероциклической группой, имеющей связь у атома азота (например, 1H-1-пирролил, 1-имидазолинил, пиразолил, индолил, 1H-1-индазолил, 7-пуринил, 1-пирролидинил, 1-пирролинил, 1-имидазолинил, пиразолидинил, пиперазинил, пиразолинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, 4-тиоморфолинил и т.д.) и тому подобным.

Вышеупомянутые алкил, циклоалкил, арил и гетероциклическая группа имеют те же самые значения, которые уже даны.

Примерами заместителей, которые имеет указанная группа, соединенная посредством азотного атома, являются C_1-6 алкилы (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил и т.д.), C_2-6 алкенилы (например, винил, 1-метилвинил, 1-пропенил, аллил и т.д.), C_2-6 алкенилы (например, этинил, 1-пропинил, пропагил и т.д.), C_3-6 циклоалкилы (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.), C_5-7 циклоалкенилы (например, циклопентенил, циклогексенил и т.д.), C_7-11 аралкилы (например, бензил, альфаметилбензил, фенетил и т.д., C_6-14 арилы (например, фенил, нафтил и т.д.), C_1-6 алкокси- (например, метокси-, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, сек-бутокси, трет-бутокси и т. д. ), C_6-14 арилокси (например, фенокси и т.д.), C_1-6 алканоилы (например, формил, ацетил, пропионил, н-бутирил, изобутирил и т.д.), C_6-14 арил-карбонилы (например, бензоил и т.д.), C_1-6 алканоилокси (например, формилокси, ацетилокси, пропионилокси, н-бутирилокси, изобутирилокси и т.д.), C_6-14 арил-карбонилокси (например, бензоилокси и т.д.), карбоксил, C_1-6 алкоксикарбонилы (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.), карбамоил, N-моно-C_1-4-алкилкарбамоилы (например, N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N-пропилкарбамоил, N-изопропилкарбамоил, N-бутилкарбамоил и т.д.), N,N-ди-C_1-4алкилкарбамоилы (например, N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, N,N-дипропилкарбамоил, N,N-дибутилкарбамоил и т.д. ), циклические аминокарбонилы (например, 1-азиридинилкарбонил, 1-азетидинилкарбонил, 1-пирролидинилкарбонил, 1-пиперидинилкарбонил, N-метилпиперазинилкарбонил, морфолинокарбонил и т.д.), галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), моно-, ди- или три-галогено-C_1-4алкилы (например, хлорметил, дихлорметил, трифторметил, трифторэтил и т.д.), оксо, амидино-, имино-, амино-, моно или ди-C_1-4алкиламино- (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино и т.д.), от трех- до шестичленной гетероциклической аминогруппы, которые могут иметь от одного до трех гетероатомов, выбираемых из кислорода, серы, азота и т.д., помимо атомов углерода, и один атом азота (например, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, имидазолинил, пиперидино-, морфолино-, дигидропиридил, пиридил, N-метилпиперазинил, N-этилпиперазинил и т.д.), C_1-6алканоиламино (например, формамидо-, ацетамидо-, трифторацетамидо, пропиониламидо-, бутириламидо-, изобутириламидо- и т.д.), бензамидо, карбамоиламино, N-C_1-4 алкилкарбамоиламино (например, N-метилкарбамоиламино, N-этилкарбамоиламино, N-пропилкарбамоиламино, N-изопропилкарбамоиламино, N-бутилкарбамоиламино и т.д.), N,N-ди-C_1-4алкилкарбамоиламино- (например, N, N-диметилкарбамоиламино, N, N-диэтилкарбамоиламино, N,N-дипропилкарбамоиламино, N,N-дибутилкарбамоиламино и т.д.), C_1-3алкилендиокси (например, метилендиокси, этилендиокси и т.д.), -B(OH)₂, гидроксил, эпокси (-O), нитро-, циано, меркапто, сульфо, сульфино, фосфоно, дигидроксиборил, сульфамоил, C_1-6алкилсульфамоил (например, N-метилсульфамоил, N-этилсульфамоил, N-пропилсульфамоил, N-изопропилсульфамоил, N-бутилсульфамоил и т. д. ), ди-C_1-6алкилсульфамоил (например, N,N-диметилсульфамоил, N,N-диэтилсульфамоил, N, N-дипропилсульфамоил, N, N-дибутилсульфамоил и т. д. ), C_1-6алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, сек-бутилтио, трет-бутилтио и т. д. ), фенилтио, C_1-6 алкилсульфинил (например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил и т.д.), фенилсульфинил, C_1-6 алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и т.д.), фенилсульфонил и тому подобное.

Число заместителей составляет от одного до шести, или предпочтительно, от одного до трех.

Примерами арильной группы в вышеупомянутом произвольно замещенном ариле, обозначенном R^4', являются моноциклические или конденсированные полициклические ароматические углеводородные группы. Предпочтительными примерами являются C_6-14 арилы, такие как фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтиленил и т.д., и особенно предпочтительны те, среди которых присутствуют фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.д.

Указанный арил может иметь один или более (предпочтительно от одного до трех) подходящих заместителей, и примерами таких заместителей являются алкилы, состоящие из 1-3 атомов углерода (например, метил, этил, пропил и т.д.), алкенилы, из 2-4 атомов углерода (например, винил, аллил, 2-бутенил и т.д.), низшие алкилы, имеющие 3-4 атома углерода (например, пропаргил, бутан-2-инил и т.д.), циклоалкилы, состоящие из 3-7 атомов углерода (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.), арилы (например, фенил, нафтил и т.д.), пяти-девятичленные ароматические гетероциклические группы, включающие от одного до четырех гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы (например, фурил, тиенил, пирролил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридил и т. д. ), пяти-девятичленные неароматические гетероциклические группы, включающие от одного до четырех гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы (например, оксиранил, азетидинил, оксэтанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил и т.д.), аралкилы, состоящие из 7-10 атомов углерода (например, бензил, фенетил и т.д.), амино-, N-монозамещенные амино- (например, моноалкиламино-, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как метиламино-, этиламино, пропиламино- и т. д. ), N,N-дизамещенные амино- (например, N,N-дизамещенные амино-, у которых заместителями являются алкилы, состоящие из 2-6 атомов углерода, таких как диметиламино-, диэтиламино и т. д. ), амидино, ацилы (например, арилкарбонилы, имеющие 1-8 атомов углерода, такие как ацетил, пропионил, бутирил и т.д.; арилкарбонилы, состоящие из 6-14 атомов углерода, такие как бензоил и т.д.; и тому подобное), карбамоилы, N-монозамещенные карбамоилы (например, алкилкарбамоилы, состоящие из 1-6 атомов углерода, такие как метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил и т. д. ), N,N-дизамещенные карбамоилы (например, N,N-дизамещенные карбамоилы, замещенные алкилами, состоящими из 1-6 атомов углерода, такие как диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и т.д.), сульфамоилы, N-монозамещенные сульфамоилы (например, N-алкилсульфамоилы, замещенные алкилами, состоящими из 1-6 атомов углерода, такие как метилсульфамоил, этилсульфамоил, пропилсульфамоил и т. д. ), N,N-дизамещенные сульфамоилы (например, N,N-дизамещенные сульфамоилы, замещенные алкилами, состоящими из 1-6 атомов углерода, такие как диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил и т.д.), карбоксилы, алкоксикарбонилы, состоящие из 1-3 атомов углерода (например, метоксикарбонил, этоксикрабонил и т.д.), гидроксил, произвольно замещенные алкокси, состоящие из 1-3 атомов углерода, в которых заместителями являются, например, C_1-3 низшие алкилы, галогены, C_1-3 алкилтио, гидроксил и т.д. (например, метокси, этокси, пропокси и т.д.), алкенилокси, состоящие из 2-4 атомов углерода (например, винилокси, аллилокси и т.д.), циклоалкилокси (например, циклоалкилокси, состоящие из 3-7 атомов углерода, такие как циклопропилокси, циклоэтилокси и т. д. ), аралкилокси (например, аралкилокси, состоящие из 7-10 атомов углерода, такие как бензилокси и т.д.), арилокси (например, фенилокси, нафтилокси и т. д. ), меркапто-, алкилтио, состоящие из 1-3 атомов углерода (например, метилтио, этилтио-, пропилтио и т.д.), аралкилтио (например, аралкилтио, состоящие из 7-10 атомов углерода, такие как бензилтио- и т.д.), арилтио- (например, фенилтио, нафтилтио и т.д.), низшие алкилендиокси, имеющие 1-3 атомов углерода (например, метилендиокси, этилкендиокси, пропилендиокси и т. д. ), сульфо-, циано, азидо, нитро, нитрозо, атом галогена (например, фтор, хлор, бром, иод и т.д.) и тому подобное.

Примерами циклоалкилов для необязательно замещенного циклоалкила, представляемого вышеупомянутыми R^4' и Q' являются цилоалкилы, состоящие из 3-10 атомов углерода, и бициклоалкилами, состоящими из 3-10 атомов углерода.

Предпочтительными примерами для них являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2,2,1]гептил, бицикло[2,2,2]-октил, бицикло[3,2,1]октил, бицикло[3,2,1]нонил, бицикло[4,2,1] -нонил, бицикло[4,3,1] децил и т. д. Из них предпочтительны циклопентил и циклогексил.

Заместители для указанного циклоалкила имеют те же самые значения, что и для вышеупомянутого арила.

Примерам гетероциклических групп для необязательно замещенной гетероциклической группы, представляемой вышеупомянутым R^4' и Q, являются пяти- - тринадцатичленные ароматические гетероциклические группы, имеющие от одного до четырех гетероатомов, выбираемых из кислорода (O), серы (S) и азота (N) в качестве атома для образования кольца (атом в кольце) или насыщенной или ненасыщенной неароматической гетероциклической группы (алифатической гетероциклической группы).

Примерами предпочтительной ароматической гетероциклической группы являются ароматические моноциклические гетероциклические группы, такие как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил; и ароматические слитые гетероциклические группы, такие как бензофуранил, бензо[b]тиенил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, бензоимидазолил, бензоксазолил, 1,2-бензоизоксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 1H-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафтилидинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, альфа-карболинил, бета-карболинил, гамма-карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатинил, тиантренил, фенатридинил, фенатролинил, индолидинил, пирроло-[1,2-b]пиридазинил, пиразоло [1,5-a] пиридил, имидазо[1,2-a] пиридил, имидазо[1,5-a] пиридил, имидазол[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, 1,2,4-триазол[4,3-a]пиридил и 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинил.

Предпочтительные примеры неароматических гетероциклических групп включают оксиранил, азетидинил, оксэтанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланин, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил.

Указанные гетероциклические группы могут иметь один или более (предпочтительно от одного до трех) подходящих заместителей, и указанные заместители являются такими же, как и заместители для вышеупомянутой арильной группы.

Примерами заместителей для необязательно замещенного карбкосила в вышеупомянутом Q' являются алкилы, циклоалкилы, арилы, аралкилы и гетероциклические группы, и они имеют те же самые значения, которые упомянуты уже выше.

Примерами низших алкилендиокси в вышеупомянутом Q' являются C_1-6 алкилендиокси (например, метилендиокси, этилендиокси, пропоилендиокси и 2,3-диметилметилендиокси).

Арильная группа в вышеупомянутом Q' имеет те же значения, которые уже приведены.

Примерами низших алкилов, показанных в вышеупомянутых R^1', R^1'', R⁵, R^5' и R⁶, являются C_1-6алкилы (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.).

Примерами вышеупомянутых соединяющих групп, представленных W и A, являются C_1-4 алкилены (например, метилен, этилен и т.д.), C_1-6 алкенилены (например, винилен, бутадиенилен и т.д.), -(CH₂)_сNR¹⁰- (в котором с является целым числом, равным 0-3, и R¹⁰ является водородом или C_1-6 алкилом, таким как метил, этил, бутил и т.д.), -CO-, группой формулы: -CONOR¹⁰- (в которой R¹⁰ имеет те же самые значения, которые даны выше), -O-, -S-, группа формулы -NR¹⁰SO_е- (в которой e является целым числом, равным 0-2, и R¹⁰ имеет такие же значения, которые даны выше), и тому подобное.

Предпочтительно, R¹ является водородом или необязательно замещенным алкилом. Более предпочтительно, R¹ является водородом или группой формулы: -(CH₂)_mQ (в которой m является целым числом, равным 0-3 и Q - необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенная гетероциклическая группа).

Примерами алкила в вышеупомянутом необязательно замещенном алкиле являются C_1-6 алкилы (например, метил, этил, пропил, бутил, т-бутил, гексил и т.д.), более предпочтительно, C_1-3 алкилы.

Вышеупомянутые необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил и необязательно замещенная гетероциклическая группа имеют те же самые значения, которые даны выше. Q является предпочтительно арилом, который может быть замещен (I) галогеном, (II) нитро, (III) циано, (IV) амино, (V) необязательно замещенным карбоксилом, (VI) низшим алкилендиокси, (VII) группой формулы: -A-R⁶ (в которой A и R⁶ имеют те же самые значения, которые даны выше).

Необязательно замещенный карбоксил и низший алкилендиокси имеют те же самые значения, которые даны выше. Арил является предпочтительно C_6-12 арилом (например, фенилом, нафтилом и т.д.), более предпочтительно, фенилом.

Предпочтительно, R² является водородом или алкилом. Более предпочтительно, R² является водородом или C_1-6 алкилом (например, метилом, этилом, пропилом, бутилом, т-бутилом, гексилом и т.д.). Наиболее предпочтительно, R² является водородом,
Предпочтительно, R³ является водородом, алкилом или амино-группой, которые могут быть моно- или ди-замещенными алкилом или арилом. Более предпочтительно, R³ является C_1-6 алкилом (например, метилом, этилом, пропилом, бутилом т-бутилом, гексилом и т.д.). Наиболее предпочтительно, R³ является C_1-3 алкилом (например, метилом, этилом, пропилом и т.д.). Алкил в амино-группе, которая может быть моно-/ди-замещенной алкилами или арилами, предпочтительно, является C_1-4 алкилом (например, метилом, этилом, пропилом, бутилом и т. д.). Арил в амино-группе, которая может быть моно-/ди-замещенной алкилами или арилами, предпочтительно является C_6-12 арилом (например, фенилом, нафтилом и т.д.).

Предпочтительно, R⁴ является необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенной гетероциклической группой или необязательно замещенным карбоксилом, который может быть этерифицирован алкилом (например, C_1-6 алкилом, таким как метил, этил, пропил, бутил, гексил и т.д.). Более предпочтительно, R⁴ является арилом (например, C_6-12 арилом, таким как фенил, нафтил и т.д.), который может быть замещен алкокси (например, C_1-6 алкокси, таким как метокси, этокси, бутокси, гексилокси и т. д. ) или алкилтио (например, C_1-6 алкилтио, такие как метилтио, этилтио, бутилтио, гексилтио и т.д.). Указанный арил, наиболее предпочтительно, является фенилом.

Предпочтительно, W является химической связью или соединяющей группой, выбираемой из группы, состоящей из группы формулы: -SOf₁ (в которой f является целым числом, равным 0-2), -CO-, группы формулы: -CONR¹¹- (в которой R¹¹ является низшим алкилом (например, C_1-4 алкилом, таким как метил, этил, пропил, бутил и т.д.). Более предпочтительно, W является химической связью.

Предпочтительно, R^1' является группой формулы: -(CH₂)mQ'' (в которой m является целым числом, равным 0-3, Q'' является арилом, который может быть замещен группой формулы: -A-R⁵ (в которой A и R⁵ имеют те же самые значения, которые даны выше)). Арил имеет те же значения, которые даны выше, и предпочтительно, является C_6-12 арилом (например, фенилом, нафтилом и т.д.), более предпочтительно, фенилом.

Предпочтительно, R^4' является необязательно замещенным арилом. Более предпочтительно, R^4' является арилом (например, C_6-12 арилом, таким как фенил, нафтил и т.д.), который может быть замещен алкокси (например, C_1-6 алкокси, таким как метокси, этокси, бутокси, гексилокси и т.д.) или алкилтио (например, C_1-6 алкилтио, таким как метилтио, этилтио, бутилтио, гексилтио и т.д.). Указанный арил является наиболее предпочтительно фенилом.

Предпочтительными примерами соединений (I) и (I') или их солей являются, например,
2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метоксиметоксифенил)-1- (2-метоксибензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусная кислота,
2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метоксифенил)-1- (2-метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусная кислота,
2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метоксиметоксифенил)-1- (2-метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусная кислота,
2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метилтиометоксифенил)-1- (2-метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусная кислота,
2,4(1H,3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метилтиометоксифенил)-1- (2-метоксибензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусная кислота,
2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-1-(2-метилтиобензил)-6- (4-пропоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусная кислота, и
2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-1-(2-метилтиобензил)-6- [4-(2-оксопропокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусная кислота или их соли.

В нижеследующем описывается способ получения соединений (I), (I') или их солей.

(a) Соединение (IV'), соответствующее соединению (I), в котором R¹ является водородом и R² является необязательно замещенным углеводородным остатком, или его соль получается путем подвержения соединения формулы (II'):

где R², R³, R⁴, R⁷, W и n имеют те же самые значения, которые даны выше, или его соли реакции замыкания кольца с применением основания.

Реакция замыкания кольца проводится в растворителе, который не влияет на реакцию. Примерами этих растворителей являются, например, спирты (например, метанол, этанол, изопропанол и т.д.), эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран и т.д.) и тому подобное.

Примерами таких оснований являются, например, алкоксиды щелочных металлов (например, метилат натрия, этилат натрия, изопропоксид натрия и т.д.) и тому подобные. Количество соединения (II') в один моль используется на примерно от 1 до 5 молей, предпочтительно, примерно от 1,5 до 3 молей основания.

Температура реакции составляет от примерно 10^oC до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от примерно 25^oC до температуры кипения используемого растворителя.

Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких дней, предпочтительно, от примерно 10 минут до 2 дней.

(b) Соединение (IV') или его соль получается путем подвержения соединения (III) или его соли реакции замыкания кольца с применением основания, и затем подвержения полученного в результате продукта с замкнутым кольцом реакции электрофильного замещения для введения группы -R⁴ (в которой W и R⁴ имеют те же значения, которые даны выше).

Реакция замыкания кольца проводится в растворителе, который не влияет на реакцию. Примерами растворителей являются, например, спирты (например, метанол, этанол, изопропанол и т.д.), эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран и т.д.) и тому подобное.

Примерами оснований являются, например, алкоксиды щелочных металлов (например, метилат натрия, этилат натрия, изопропоксид натрия и т.д.) и тому подобное. На количество соединения (II') в один моль применяется примерно от 1 до 5 молей, предпочтительно примерно от 1,5 до 3 молей основания.

Температура реакции составляет примерно от 10^oC до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно, от примерно 25^oC до температуры кипения используемого растворителя.

Время протекания реакции составляет от нескольких минут до нескольких дней, предпочтительно от примерно 10 минут до 2 дней.

Примерами реакции электрофильного замещения являются сами по себе известные реакции электрофильного замещения. Предпочтительными примерами реакции электрофильного замещения являются нитрование (при котором используют, например, дымящую азотную кислоту - концентрированную серную кислоту, нитрат натрия-концентрированную серную кислоту и т.д.), ацилирование (с применением, например, хлорангидрида кислоты-хлорида алюминия т.д.), формилирование (с использованием, например, фосфороксихлорида-диметилформамида, N-метилформанилида и т.д.), галоидирование (с использованием, например, N-бромсукцинимида, бромпиридина, сульфурилхлорида и т.д.) и тому подобное.

Указанные реакции электрофильного замещения могут проводиться известными способами. Например, нитрование проводится в смеси дымящей азотной кислоты-концентрированной серной кислоты или нитрила натрия-концентрированной серной кислоты при от примерно 0 до 80^oC.

Например, ацилирование проводится с использованием алканоилхлорида (например, ацетилхлорида, пропионилхлорида и т.д.) в растворителе, который не влияет на ацилирование, таком как нитробензол, нитрометан, сероуглерод и тому подобное, в присутствии кислотного катализатора Левиса (например, хлорида алюминия, тетрахлорида титана и т.д.) при примерно от 0 до 100^oC.

Например, формилирование проводится с использованием фосфора оксихлорида-N,N-диметилформамида или N-метилформанилида, оксалилхлорида-N,N-диметилформамида или N-метилформанилида, тионилхлорида-N,N-диметилформамида или N-метилформанилида в растворителе, который не влияет на формилирование, таком как бензол, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, при примерно от 15 до 130^oC.

Например, галоидирование проводится с использованием сульфурилхлорида, N-хлоросукцинимида, N-бромсукцинимида, брома, хлора, иода и т.д. в растворителе, который не влияет на галоидирование, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрахлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, пиридин, бензол, толуол, ксилол и тому подобное, при примерно от 15 до 130^oC.

Если желательно, группа, которая вводится с помощью реакции электрофильного замещения, может подвергаться реакции превращения функциональной группы. Примерами реакции превращения функциональной группы являются реакции превращения функциональной группы, известные сами по себе, такие как восстановление, ацилирование, сульфонирование, алкилирование, азосочетание, реакция Виттига, галоидирование, реакция Гриньяра с галогенидом, органический цинковый реагент, органический реагент бора, органический реагент олова и тому подобное.

(c) Соединение (VI), соответствующее соединению (I), в котором R² является необязательно замещенным углеводородным остатком, или его соль получается путем реакции соединения (IV') или его соли, которые получаются в вышеупомянутых разделах (a) и (b), с соединением формулы (V'):
R^1''' - X
где R^1''' является необязательно замещенным углеводородным остатком, и X является галогеном, или его солью.

Необязательно замещенный углеводородный остаток, представленный R^1''', имеет те же самые значения, которые даны выше. Галоген, представляемый X, является фтором, хлором, бромом или иодом.

Реакция проводится в растворителе, который не влияет на реакцию. Примерами растворителей являются эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран и т.д. ), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и т.д.), диметилсульфоксид и тому подобное. Предпочтительно, реакция проводится в присутствии основания (например, карбоната калия, гидрида натрия, гидрида калия, т-бутоксида калия и т.д.).

Используется одна молярная часть соединения (IV') с примерно от 1 до 5 молями, предпочтительно, примерно от 1,1 до 2,5 молями соединения (V'). Если в реакции применяется основание, используется одна молярная часть соединения (IV') с примерно от 1 до 5 молями, предпочтительно, примерно от 1,1 до 3 молями основания.

Температура реакции составляет с примерно 10^oC до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно, от примерно 20^oC до 130^oC.

Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких дней, предпочтительно, от примерно 10 минут до 2 дней.

(d) Соединение (VII), соответствующее соединению (I), в котором R² является водородом, или его соль получаются путем реакции соединения (VI) или его солью, которые получаются в вышеупомянутом разделе (c), при которой R^2' превращается в водород.

Примером реакции, при которой R^2' превращается в водород, является гидролиз.

Гидролиз проводится путем проведения реакции соединения (VI) или его соли с основанием в растворителе, который не влияет на гидролиз. Примерами растворителя являются спирты (например, метанол, этанол, изопропанол и т.д. ), эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран и т.д.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид и т.д.), диметилсульфоксид и тому подобное. Примерами оснований являются гидроксиды щелочных металлов (например, лития гидроксид, натрия гидроксид, калия гидроксид и т.д.), гидроксиды щелочноземельных металлов (например, гидроксид кальция, гидроксид бария и т.д. ), карбонаты щелочных металлов (например, карбонат калия, карбонат натрия и т.д.).

Используется одна молярная часть соединения (VI) с примерно от 1 до 10 молями, предпочтительно, с примерно от 1,5 до 5 молями основания.

Температура реакции составляет от примерно 10^oC до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно, от примерно 15^oC до 130^oC.

Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких дней, предпочтительно, от примерно 10 минут до 2 дней.

Получение неочищенных соединений (II), (III) или их солей, используемых при вышеприведенном способе получения от (a) до (d), может, например, проводиться методом A или B, которые представлены ниже.

1. Метод A.

Соединение (II), (III) или их соли получаются путем проведения реакции соединения формулы (VIII):

где R³, R⁴, R⁷, W и n имеют те же самые значения, которые даны выше, или его соли; или соединения формулы (VIII'):

где R³ и R⁷ имеют те же самые значения, которые даны выше, или его соли с изоцианатным производным.

Примерами изоцианатного производного являются изоцианатные эфирные производные формулы: R⁷OOC-(CH₂)_n-NCO (в котором R⁷) и n имеют те же самые значения, которые даны выше).

Реакция проводится в растворителе, который не влияет на реакцию. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, пиридин, диоксан, бензол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, толуол, ксилол и т.д.).

Используется одна молярная часть соединения (VIII) или (VIII') с примерно от 1 до 5 молями, предпочтительно от примерно 1,1 до 2,5 молями изоцианатного производного.

Температура реакции составляет от примерно 15^oC до 130^oC, предпочтительно, от примерно 25^oC до 130^oC.

Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких дней, предпочтительно, от примерно 10 минут до 2 дней.

2. Метод B.

Соединения (II), (III) или их соли получаются путем проведения реакции соединения (VIII), (VIII') или их солей с фосгеном или его эквивалентом (например, дифосген, такой как бис(трихлорметил)карбонат, трифосген, такой как трихлорметилхлорформат и тому подобное) для получения изоцианатного производного, и затем проведения реакции изоцианатного производного с амином (например, соединением формулы: R⁷OOC-(CH₂)_n-NH₂) (в котором R⁷ и n имеют те же самые значения, которые даны выше).

Реакция соединения (VIII), (VIII') или их солей с фосгеном или его эквивалентом проводится в растворителе, который не влияет на реакцию. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, пиридин, диоксан, бензол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, толуол, ксилол и т.д.).

Используется одна молярная часть соединения (VIII) или (VIII') с примерно от 0,5 до 2 молями, предпочтительно от примерно 0,9 до 1,1 молями фосгена или его эквивалента.

Температура реакции составляет от примерно 15^oC до 130^oC, предпочтительно, от примерно 25^oC до 130^oC.

Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких дней, предпочтительно, от примерно 10 минут до 2 дней.

Реакция изоцианатного производного с амином проводится в растворителе, который не влияет на реакцию. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, пиридин, диоксан, бензол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, толуол, ксилол и т.д.).

Используется одна молярная часть соединения (VIII) или (VIII') с примерно от 1 до 5 молями, предпочтительно, примерно от 1,1 до 3 молей фосгена или его эквивалента.

Температура реакции составляет от примерно 15^oC до 130^oC, предпочтительно, от примерно 25^oC до 130^oC.

Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких дней, предпочтительно, от примерно 10 минут до 2 дней.

Соединение (VIII) или его соль, используемая в вышеприведенной реакции, получается путем реакции кетона или альдегида, имеющего активированную метиленовую группу (например, соединение формулы (IX): R³-CO-CH₂WR⁴ ( в которой R³, R⁴ и W имеют те же значения, которые даны выше)), с цианоацетатным производным и серой по методу Karl Gewald, et al. (K. Gewald, E. Schinke and YH. Boettcher: Chem. Ber., 99, 94-100 (1966)).

Таким образом, в случае кетона (например, соединение (IX), в котором R³ является группой, связанной через атом азота или атом углерода), он проводится в реакцию с цианоацетатным производным в присутствии уксусной кислоты и ацетата аммония, и смесь в растворителе, который не влияет на реакцию, таком как бензол, толуол, нагревается в колбе с обратным холодильником, и полученное в результате циано-ацетатное производное алкалидена нагревается (например, примерно до от 50 до 80^oC) в присутствии серы и основания (например, органического основания, такого как триэтиламин, этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин и т.д.) в растворителе, который не влияет на реакцию, таком как метанол, этанол, для получения 2-аминотиофенового производного (соединения (VIII), в котором R³ является группой, связанной через атом азота или атом углерода).

В случае альдегида (например, соединения (IX), в котором R³ является атомом водорода), он нагревается с цианоэфирным производным в присутствии серы или основания (например, органического основания, такого как триэтиламин, этилдиизопропиламин и т. д. ) в растворителе, который не влияет на реакцию, таком как диметилформамид, диметилсульфокси, для получения 2-аминотиофенового производного (соединения (VIII), в котором R³ является атомом водорода).

Соединение (VIII') может быть синтезировано по методу Karl Gewald, et al. (K. Gewald: Chem. Ber. 98, 3571-3577 (1965); and K. Gewald and E. Schinke: Chem. Ber. 99, 2712-2715 (1966)).

В методе получения, приведенном выше, предпочтительно, R¹ является группой, представленной R^1', R^1''' является группой, представленной R^1'', и R⁴ является группой, представленной R⁴.

Что касается соли соединения данного изобретения, полученной таким образом, предпочтительна соль физиологически приемлемой кислоты. Примерами таких солей являются соли неорганических кислот (например, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т. д.) и соли органических кислот (например, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и т.д.).

Кроме того, если соединение (I) данного изобретения имеет кислотную группу, такую как -COOH, соединение (I) может образовывать соль с неорганическим основанием (например, соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как натрий, калий, кальций и магний; и аммония) или с органическим основанием (например, триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, N,N-дибензилэтилендиамин и т.д.).

Полученные соединения или его соль, сами по себе могут быть выделены и очищены с помощью общепринятых способов выделения, таких как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и т.д. Если соединение (I) получается в свободном состоянии, оно может быть превращено в соль известным методом самим по себе или соответствующим этому методом, тогда как, если оно получается в форме соли, она может превращаться в свободное соединение или в другую соль.

Соли вышеприведенных соединений (II)-(IX) могут быть такими же, как и соли соединения (I).

Когда соединение данного изобретения или его соль являются оптически активным веществом, они могут быть разделены на d- и t-соединения общепринятыми способами оптического разделения.

Соединения данного изобретения обладают активностью антагонистической эндотелину при низкой токсичности, что делает такие соединения применимыми для терапии и диагностики. Соответственно, оно может быть без опасений применено в качестве антагониста эндотелина у теплокровных млекопитающих (например, крыс, мышей, кроликов, кошек, собак, телят, лошадей, людей и т.д. ), особенно для лечения и предупреждения острой почечной недостаточности, инфаркта миокарда, почечной недостаточности, стенокардии, церебрального инфаркта, субарахноидного кровоизлияния (SAH), гипертензии, почечной недостаточности, астмы, вариантной формы стенокардии, синдрома Рейно, легочной гипертензии, хирургического шока, хронической сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, артериосклероза, мигрени и тому подобного, кроме того, для лечения или предотвращения гипофункции органа (например, печени и т.д.), вызываемых хирургическим вмешательством на них или трансплантацией, недостаточной микроциркуляцией и еще дополнительно для предупреждения рестеноза после проводимой через кожу полостной коронарной ангиопластики (РТСА).

Более конкретно, оно может использоваться для лечения предупреждения острой почечной недостаточности, инфаркта миокарда, печеночной недостаточности, гипертензии, легочной гипертензии; для лечения или предупреждения гипофункции органа (например, печени и т.д.), вызванной хирургическим вмешательством на нем или трансплантацией, недостаточной микроциркуляцией; и для предупреждения рестеноза после РТСА.

Если соединение (I) или его соль применяется, например, для человека, оно может быть безопасно введено или перорально или парентерально как оно есть, или в виде фармацевтической композиции, получаемой путем смешивания с подходящими фармацевтически приемлемыми носителями, растворителями, основаниями и т.д.

Примерами вышеупомянутых фармацевтических композиций являются пероральные средства (например, разбавленные порошки, гранулы, капсулы и таблетки), инъекции, вливания, средства для наружного применения (например, препараты для введения через нос, препараты для введения через кожу и т.д.), мази (например, ректальные мази, вагинальные мази и т.д.) и тому подобное.

Такие фармацевтические композиции могут производиться с помощью методов, известных сами по себе, обычно используемых при получении фармацевтических композиций.

Соединение (I) данного изобретения или его соль может изготовляться в виде инъекций, или в форме водной инъекции вместе с диспергирующими средствами (например, твин 80 (Атлас Паудер, США), HCO 80 (Никко Кемикалз, Япония), полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат натрия и т.д.), консервантами (например, метилпарабен, пропилпарабен, бензиловый спирт и т. д.), изотоническими средствами (например, хлорид натрия, маннитол, сорбитол, глюкоза и т. д. ) и тому подобным, или в форме масляной инъекции, путем растворения, суспендирования или эмульгирования в растительном масле (например, оливковом масле, кунжутном масле, масле хлопкового семени, кукурузном масле т.д.), пропиленгликоле и тому подобном.

При приготовлении фармацевтической композиции для перорального использования соединение (I) данного изобретения или его соль формуется путем прессования, например, с наполнителями (например, лактозой, сахарозой, крахмалом и т.д.), дезинтегрирующими средствами (например, крахмалом, карбонатом кальция и т.д.), связующими (например, крахмалом, аравийской камедью, карбоксиметилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, гидроксипропилцеллюлозой и т.д. ) или смазочными агентами (например, тальком, стеаратом магния, полиэтиленгликолем 6000 и т.д.) и тому подобным.

Если необходимо, композиция покрывается способом, известным самим по себе с целью маскировки вкуса, покрытием, растворимым в кишечнике, или для пролонгирования действия. Примерами средств для покрытия для этого являются гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиоксиэтиленгликоль, твин 80, Плуроник F 68, ацетат-фталат целлюлозы, фталат гидроксипропилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксиметилцеллюлозы, эудражит (Eudragit) (сополимер метакриловой кислоты с акриловой кислотой; производимый Ром, Германия), красная окись железа и тому подобное.

Может создаваться подпокрывающий слой между энтерическим покрытием и ядром по известному самому по себе методу.

При приготовлении композиции для наружного применения соединение (I) данного изобретения или его соль, как есть, обрабатываются известным методом для получения твердого, полутвердого или жидкого средства для наружного применения. Например, твердый препарат производится следующим образом.

Так, соединение (I), как оно есть, или после добавления/примешивания к нему наполнителей (например, гликоля, маннита, крахмала, микрокристаллической целлюлозы и т.д.), загустителей (например, природные камеди, производные целлюлозы, полимеры акриловой кислоты и т.д.) и аналогичных превращаются в порошковую композицию.

Что касается жидкой композиции, масляная или водная суспензия изготавливается примерно таким же путем, как и в случае инъекционных препаратов. В случае полутвердой композиции предпочтительными являются водный или масляный гели или мазь. Каждая из них может содержать средство для регулирования pH (например, угольную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, гидроксид натрия и т. д. ), антисептическое средство (например, п-гидроксибензоаты, хлорбутанол, бензалкония хлорида и т.д.) и тому подобное.

При производстве мази, например, соединение (I) данного изобретения или его соль может изготавливаться в виде твердой, полутвердой или жидкой мази на липофильной или гидрофильной основе.

Примерами липофильного материала для основы, применимого для вышеупомянутой композиции, являются глицериды высших жирных кислот (например, масло какао, Витепсолы (Witepsols) (производимые фирмой Динамит Нобель) и т.д.), среднемолекулярные жирные кислоты (например, (миглиолы) (производимые Динамит-Нобель) и т.д.) и растительные масла (например, кунжутное масло, соевое масло, хлопковое масло и т.д.) и тому подобное.

Примерами гидрофильного материала для основы являются полиэтиленгликоли и пропиленгликоль, и гидрофильным материалом для основы для водного геля являются природные камеди, производные целлюлозы, виниловые полимеры, полимеры акриловой кислоты и т.д.

Суточная доза может меняться в зависимости от степени заболевания; возраста, пола, веса тела, различий чувствительности и т.д. пациента; времени и интервала введения; природы, состава и типа фармацевтической композиции; типа активного компонента; и т.д. и конкретно не ограничивается. Обычно, однако, она составляет около 0,01 - 150 мг/кг, предпочтительно около - 0,1 -100 мг/кг или, более предпочтительно, около - 0,5 -50 мг/кг для теплокровных животных.

Указанная доза обычно вводится путем ее деления на от одного до четырех раз в сутки.

Примеры
Данное изобретение будет далее проиллюстрировано путем следующих примеров, хотя настоящее изобретение не должно ограничиваться этим.

¹H-ЯМР спектр определен с помощью спектрометра типа Varian Gemini 200 (200 МГц) или спектрометра типа Bruker АМ-500 (500 МГц) с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего эталона при выражении всех значений в частях на тысячу.

Символы, использованные в ссылочных или справочных примерах и рабочих примерах, имеют следующие значения.

s - синглет, d - дублет, t - триплет, q - квартет, dd - двойной дублет, dt - двойной триплет, m - мультиплет, br - широкий, J - константа соединения (сочетания).

Ссылочный пример 1
Получение этил-2-амино-5-фенилтиофен-3-карбоксилата.

Фенилацетальдегид (50% раствор в диэтилфталате; 12,05 г; 50 ммолей) добавляли по каплям в течение 20 минут в смесь этилцианоацетата (6,1 г, 50 ммолей), серы (1,61 г, 50 ммолей), триэтиламина (3,5 мл, 25 ммолей) и диметилформамида (10 мл).

Смесь перемешивается при 45^oC в течение девяти часов. Реакционную смесь концентрировали, и полученный в результате осадок экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия, затем высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Полученный в результате осадок хроматографировали на силикагеле с последующей кристаллизацией из простого эфира гексана с получением бледно-желтых пластинок (5,55 г; 45%).

Т.пл. 124,5-125,5^oC (значение по литературным данным: 123-124^oC).

Элементный анализ (%) для C₁₃H₁₃NO₂:
Вычислено: C 63,13, H 5,30, N 5,66;
Найдено: C 62,99, H 5,05, N 5,63.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,37 (3H, t, J = 7,1 Гц), 4,30 (2H, d, J = 7,1 Гц), 5,97 (2H, br), 7,17-7,46 (6H, m).

ИК (KBr): 3448, 3320, 1667, 1590, 1549 см^-1.

Ссылочный пример 2
Получение этил-2-амино-4-метил-5-(4-метоксифенил)-тиофен-3- карбоксилата
Смесь 4-метоксифенилацетона (16,5 г, 0,10 моля), этилцианоацетата (12,2 г, 0,10 моля), ацетата аммония (1,55 г, 20 ммолей), уксусной кислоты (4,6 мл, 80 ммолей) и бензола (20 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 24 часов с удалением получающейся в результате воды из смеси при помощи аппарата Дина-Старка. После охлаждения реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и полученный в результате осадок распределяли между дихлорметаном и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывался водным раствором хлорида натрия, затем высушивался над MgSO₄ и выпаривался под вакуумом.

Полученный в результате осадок брался в этанол (30 мл). К раствору добавляли серу (3,21 г, 0,10 моля) и диэтиламин (10,4 мл, 0,10 моля), и смесь взбалтывали при 50-60^oC в течение двух часов.

Реакционную смесь концентрировали и полученный в результате осадок экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия, затем высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Полученный в результате осадок подвергали хроматографии на силикагеле с последующей кристаллизацией из простого эфира-гексана с получением бледно-желтых пластинок (11,5 г; 40%).

Т.пл. 79-80^oC.

Элементный анализ (%) для C₁₅H₁₇NO₃S:
Вычислено: C 61,83, H 5,88, N 4,81, S 11,01;
Найдено: C 61,81, H 5,75, N 4,74, S 10,82.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,37 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,28 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Гц), 6,05 (2H, br), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Гц), 7,27 (2H, d, J = 8,8 Гц).

ИК (KBr): 3426, 3328, 1651, 1586, 1550, 1505, 1485 см^-1.

FAB-MS м/з: 291 (M⁺).

Ссылочный пример 3
Получение этил-2-амино-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата.

Фенилацетон (11,6 г; 86,5 ммолей) использовался вместо 4-фенилацетона, и проводились те же самые операции, которые упомянуты в ссылочном примере 2 с использованием этилцианоацетата (10,5 г, 86,5 ммолей), ацетата аммония (1,34 г, 17,4 ммолей), уксусной кислоты (3,96 мл, 69,2 ммолей), серы (2,78 г, 86,5 ммолей) и диэтиламина (8,95 мл, 86,5 ммолей) с получением бесцветных игольчатых кристаллов (9,95 г; 40%).

Т.пл. 64-65^oC (перекристаллизованный из эфира-гексана; лит.: 95^oC).

Элементный анализ (%) для C₁₄H₁₅NO₂S:
Вычислено: C 64,34, H 5,79, N 5,36;
Найдено: C 64,51, H 5,77, N 5,29.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,37 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,33 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Гц), 6,09 (2H, br), 7,24-7,42 (5H, m).

ИК (KBr): 3388, 3278, 1665, 1584, 1549, 1481 см^-1.

Ссылочный пример 4
Получение этил-2-амино-4-метил-5-(3,4-метилендиоксифенил)тиофен- 3-карбоксилат.

Вместо 4-фенилацетона использовали 3,4-метилендиоксифенилацетон (5,34 г; 30 ммолей) и проводили те же самые операции, что и в ссылочном примере 2, с использованием этилцианоацетата (3,65 г, 30 ммолей), ацетата аммония (0,46 г, 6 ммолей), уксусной кислоты (1,37 г, 24 ммолей), серы (0,90 г, 28,25 ммолей) и диэтиламина (2,92 мл, 28,25 ммолей) для получения бледно-желтого порошка (2,90 г; 34%).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,37 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,29 (3H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Гц), 5,99 (2H, s), 6,82 (3H, s).

Ссылочный пример 5
Получение этил-2-амино-4-метил-5-(3,4-диметоксифенил)тиофен-3- карбоксилата.

3,4-диметоксифенилацетон (5,0 мл; 28,7 ммолей) использовался вместо 4-фенилацетона, и производились те же самые операции, что и в ссылочном примере 2 с использованием этилцианоацетата (0,44 г, 5,74 ммолей), ацетата аммония (3,49 г, 28,7 ммолей), уксусной кислоты (1,32 мл, 23,0 ммолей), серы (0,90 г, 28,0 ммолей) и диэтиламина (2,9 мл, 28,0 ммолей) с получением бледно-желтого порошка (3,09 г; 34%).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,38 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,30 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Гц), 6,07 (2H, s), 6,74-6,89 (3H, m).

Ссылочный пример 6
Получение этил-2,4(1H,3H)-диоксо-5-метилтиоено[2,3-d]пиримидин-3-ацетат.

Этилизоцианата ацетат (9,1 мл; 81,1 ммолей) добавляли по каплям в раствор этил-2-амино-4-метилтиофена (10,0 г, 54,0 ммоля) в пиридине (25 мл) при 45-50^oC.

Смесь взбалтывали в течение двух часов. Реакционную смесь выпаривали досуха, и полученный в результате осадок распределяли между этилацетатом и разбавленной соляной кислотой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом.

Полученный осадок перекристаллизовывали из этилацетата для получения бесцветных игольчатых кристаллов (16,1 г). Кристаллы (12,0 г; 38,2 ммоля) суспендировали в этаноле (150 мл), затем добавлялся этоксид натрия (приготовленный из металлического натрия (1,95 г, 84,8 ммоля) и этанол (70 мл), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционной смеси добавляли 2 норм. соляную кислоту (45 мл) при охлаждении на льду, и этанол выпаривали из нее под вакуумом. Кристаллы, выделенные оттуда, собирали фильтрованием, промывали водой-этанолом, высушивали над пентоксидом фосфора под вакуумом и перекристаллизовывали из этанола для получения бесцветных игольчатых кристаллов (9,50 г; 93%).

Т.пл. 229-230^oC.

Ссылочный пример 7
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-4-нитро-5-метилтиено[2,3-d] - пиримидин-3-ацетата.

К соединению, полученному в ссылочном примере 6 (4,0 г, 14,9 ммоля), добавляли концентрированную серную кислоту (15 мл) и затем по каплям добавляли туда раствор нитрата натрия (1,33 г, 15,7 ммоля) в концентрированной серной кислоте (25 мл) при охлаждении льдом в течение 15 минут.

После окончания добавления смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение одного часа. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали смесью этилацетата и тетрагидрофурана. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом.

Полученный в результате осадок хроматографировали на силикагеле с получением белого твердого вещества (4,08 г; 86%). Твердый осадок перекристаллизовывали из этилацетата-гексана с получением желтых игольчатых кристаллов.

Т.пл. 214-215^oC.

Элементный анализ (%) для C₁₁H₁₁N₃O₆S·0,1H₂O:
Вычислено: C 41,93, H 3,58, N 13,34;
Найдено: C 41,90, H 3,88, N 13,24.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ : 1,35 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,95 (3H, s), 4,30 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,75 (2H, s), 10,66 (1H, Br).

ИК (KBr): 3530, 1760, 1719, 1676, 1549, 1444, 1321 см^-1.

Ссылочный пример 8
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-1-(2-метоксибензил)-5-метил-6- нитротиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата.

Раствор соединения, полученного в справочном примере 7 (0,912 г, 5,87 ммолей) в диметилформамиде (6 мл), добавляли по каплям в суспензию гидрида натрия (0,125 г, 3,13 ммоля, который был промыт н-гексаном) в диметилформамиде (2 мл) в потоке азота при охлаждении льдом.

Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 20 минут, и туда по каплям добавляли раствор 2-метоксибензилхлорида (0,92 г, 5,87 ммоля) в диметилформамиде (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, затем при 60^oC в течение 24 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, и полученный в результате остаток разделяли путем распределения между этилацетатом и водным раствором хлорида аммония.

Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Полученный в результате остаток хроматографировали на силикагеле с получением бледно-желтого твердого вещества (0,70 г; 56%), которое перекристаллизовывали из этилацетата-гексана с получением бесцветного порошка.

Т.пл. 175-177^oC.

Элементный анализ (%) для C₁₉H₁₉N₃O₇S:
Вычислено: C 52,65, H 4,42, N 9,69;
Найдено: C 52,87, H 4,33, N 9,50.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,31 (3H, t, J = 7,2 Гц), 2,97 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,79 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,90-6,97 (2H, m), 7,17-7,37 (2H, m).

ИК (KBr): 2970, 1740, 1721, 1678, 1547, 1489 см^-1.

Справочный пример 9
Получение этил-2,4(1H,3H)-диоксо-1-(2-метилтиобензил)-5-метил-6- нитротиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата.

Те же самые операции, что и в справочном примере 8, производили с использованием 2-метилтиобензилхлорида вместо 2-метоксибензилхлорида с получением бледно-желтого порошка (1,33 г; 62%).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,31 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,57 (3H, s), 2,98 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,82 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,99-7,36 (4H, m).

Ссылочный пример 10
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-1-(2-метилтиобензил)-5-метил-6- ацетамидотиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата.

Соединение, полученное в справочном примере 9 (1,10 г; 2,45 ммолей) растворяли в уксусной кислоте (50 мл). К этому раствору добавляли порошок железа (0,72 г, 12,3 ммоля) и полученную в результате смесь перемешивали при 80^oC в течение четырех часов.

Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток разделяли путем распределения между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Полученный в результате остаток хроматографировали на силикагеле с получением бледно-желтого твердого вещества (1,2 г), которое перекристаллизовывали из этилацетат-гексана с получением желтых пластинок (0,79 г; 70%).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,31 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,16 (3H, s), 2,37 (3H, s), 4,26 (2H, s), 4,82 (2H, q, J = 7,1 Гц), 5,30 (2H, s), 6,96-7,36 (4H, m), 7,87 (1H, s).

Ссылочный пример 11
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-1-(2-метоксибензил)-5-метил-6- ацетамидотиено-2,3-пиримидин-3-ацетата.

Соединение, полученное в справочном примере 8, обрабатывали тем же самым путем, как и в справочном примере 10 для получения бесцветного порошка (0,09 г; 29%).

Т.пл. 233-234^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₁H₂₃N₃O₆S·0.1H₂O:
Вычислено: C 56,39, H 5,23, N 9,39;
Найдено: C 56,30, H 5,18, N 9,34.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,32 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,16 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,80 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,81-6,90 (2H, m), 7,04-7,08 (1H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 8,11 (1H, s).

ИК (KBr): 3296, 1760, 1700, 1644, 1586, 1553, 1493 см^-1.

Ссылочный пример 12
Получение этил-2,4(1H,3H)-диоксо-6-бром-5-метилтиено-2,3- пиримидин-3-ацетата.

Смесь соединения, полученного в справочном примере 6 (3,50 г, 13,05 ммолей), N-бромосукцинимида (2,55 г, 14,35 ммолей) и хлороформа (360 мл), нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 часов.

После охлаждения реакционную смесь разделяли путем распределения между хлороформом и водным раствором хлорида натрия. Водный слой экстрагировали хлороформом. Объединенные экстракты высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Полученный в результате остаток перекристаллизовывали из этилацетат-гексана с получением бесцветных кристаллов (3,15 г, 67%).

Т.пл. 189-190^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,34 (3H, t, J = 7,2 Гц), 2,40 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Гц), 4,76 (2H, s), 10,20 (1H, s).

ИК (KBr): 1748, 1717, 1657, 1572, 1437 см^-1.

Ссылочный пример 13
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-6-бром-5-метил-1-(2- метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата.

К раствору соединения, полученного в справочном примере 12 (2,00 г; 5,76 ммолей) в диметилформамиде (30 мл) добавляли карбонат калия (1,19 г, 8,64 ммолей), иодида калия (0,19 г, 1,15 ммолей) и 2-метилтиобензилхлорид (1,99 г, 11,52 ммолей), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов.

Реакционную смесь концентрировали, и полученный в результате остаток разделяли путем распределения между этилацетатом и водным раствором хлорида натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Полученный в результате остаток хроматографировали на силикагеле с получением белого порошка (2,12 г, 76%).

Т.пл. 150-151^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,44 (3H, s), 2,55 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,82 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,97-7,34 (4H, m).

ИК (KBr): 1746, 1707, 1669, 1475 см^-1.

Пример 1
Получение этил-2,4(1H,3H)-диоксо-6-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 1).

Этилизоцианоацетат (1,4 мл; 12,5 ммоля) добавляли по каплям в раствор соединения, полученного в справочном примере 1 (2,0 г, 8,09 ммоля) в пиридине (8 мл), и смесь перемешивали при 45^oC в течение 2 часов.

Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, полученный в результате остаток суспендировали в смеси этанола (20 мл) и этоксида натрия, полученного из металлического натрия (0,38 г, 16,5 ммолей) и этанола (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь добавляли 2N соляную кислоту (10 мл) при охлаждении льдом, и этанол выпаривали из смеси под вакуумом. Полученное твердое вещество промывали водой-этанолом и высушивали над пятиокисью фосфора с получением бесцветного порошка (2,57 г; 96%), который перекристаллизовывался из этанола с получением бесцветных кристаллов.

Т.пл. 279-280,5^oC.

Элементный анализ (%) для C₁₆H₁₄N₂O₄S·0.2H₂O:
Вычислено: C 57,54, H 4,35, N 8,39;
Найдено: C 57,56, H 4,32, N 8,36.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃-ДМСО-d₆) δ : 1,29 (3H, t, J = 7,2 Гц), 4,23 (2H, q, J = 7,2 Гц), 4,75 (2H, s), 7,26-7,55 (6H, m), 12,08 (1H, s).

ИК (KBr): 3140, 2986, 1745, 1725, 1659, 1566, 1547, 1483 см^-1.

Пример 2
Соединения, перечисленные в таблице 1, были получены, исходя из соединений, полученных в справочных примерах 1,2 и 3, с помощью того же метода, который приведен в примере 1.

Соединение 5 в таблице 1 получали также следующим методом.

Раствор соединения, полученного в справочном примере 2 (0,58 г, 2,00 ммолей) и трифосгена (0,42 г, 1,40 ммолей) в диоксане (10 мл) перемешивали при 100^oC в течение 3 часов.

Реакционную смесь концентрировали до сухости. К остатку добавляли этилглицин (0,51 г, 5,00 ммолей) и пиридин (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, и полученный в результате остаток разделяли путем распределения между дихлорметаном и разбавленной соляной кислотой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Комбинированные экстракты высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом.

Полученный в результате остаток суспендировали в смеси этанола (5 мл) и этоксида натрия, полученного из металлического натрия (0,07 г, 3,00 ммоля) и этанола (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 2N соляную кислоту (4 мл) при охлаждении льдом, и этанол выпаривали из нее под вакуумом. Полученные в результате кристаллы промывали водным этанолом и высушивали над пятиокисью фосфора с получением бесцветного порошка (0,53 г, 71%).

Пример 3
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-нитрофенил)тиено [2,3-d] пиримидин-3-ацетат (соединение 10).

Раствор нитрата натрия (0,125 г, 1,45 ммоля) в концентрированной серной кислоте (3,5 мл) добавляли по каплям в раствор соединения 4, полученного в примере 2 (0,50 г, 1,45 ммоля) в концентрированной серной кислоте (3 мл) при охлаждении льдом.

Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение часа. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Полученный в результате остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением желтых кристаллов (0,285 г; 50%).

Т.пл. 276-278^oC.

Элементный анализ (%) для C₁₇H₁₅N₃O₆S:
Вычислено: C 52,44, H 3,88, N 10,79;
Найдено: C 52,63, H 3,76, N 10,61.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ : 1,22 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,52 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,61 (2H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,9 Гц), 8,31 (2H, d, J = 8,9 Гц), 12,61 (1H, br).

ИК (KBr): 2928, 1748, 1721, 1659, 1597, 1568, 1520, 1460, 1348 см^-1.

Пример 4
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-6-(4-гидроксифенил)-5- метилтиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 11).

Раствор соединения, полученного в примере 2 (2,0 г, 5,34 ммоля) в дихлорметане (40 мл) по каплям добавляли в смесь безводного хлорида алюминия (2,90 г, 21,7 ммоля), метилсульфида (2,45 мл, 27,2 ммоля) и дихлорметана (60 мл) при охлаждении льдом.

Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, и смесь выпаривали под вакуумом. Полученную в результате суспензию экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Полученный в результате остаток хроматографировали на силикагеле с получением бесцветного порошка (1,64 г; 85%). Полученные порошки перекристаллизовывали из этилацетата с получением бесцветных кристаллов.

Т.пл. 240-242^oC.

Элементный анализ (%) для C₁₇H₁₆N₂O₅S·0,1H₂O:
Вычислено: C 56,38, H 4,51, N 7,73;
Найдено: C 56,28, H 4,48, N 7,64.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,37 (3H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,59 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Гц), 7,26 (2H, d, J = 8,6 Гц), 9,73 (1H, s), 12,39 (1H, s).

ИК (KBr): 3356, 2992, 1720, 1690, 1667, 1611, 1593, 1568, 1537, 1502 см^-1.

Пример 5
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-1-(2-метоксибензил)-6-фенилтиено [2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 12).

Раствор соединения 1, полученный в примере 1 (0,50 г, 1,51 ммоля) в диметилформамиде (6 мл), по каплям добавляли в суспензию гидрида натрия (61 мг, 1,53 ммоля) в диметилформамиде (3 мл) при охлаждении льдом в атмосфере азота.

Смесь перемешивали при охлаждении на льду в течение 20 минут, и к смеси по каплям добавляли раствор 2-метоксибензилхлорида (0,72 г, 4,60 ммоля) в диметилформамиде (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов и затем концентрировали. Полученный остаток разделяли путем распределения между этилацетатом-тетрагидрофураном и водным раствором хлорида аммония.

Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Полученный в результате остаток хроматографировали на силикагеле с получением бледно-желтого порошка (0,463 г; 68%). Полученный в результате порошок перекристаллизовывали из этилацетата с получением бесцветных кристаллов.

Т.пл. 182-183,5^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₄H₂₂N₂O₅S:
Вычислено: C 63,99, H 4,92. N 6,22;
Найдено:: C 63,82, H 4,96, N 6,25.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Гц), 3,90 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Гц), 4,83 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,88-6,95 (2H, m), 7,14-7,18 (1H, m), 7,25-7,51 (6H, m), 7,53 (1H, s).

ИК (KBr): 2996, 1750, 1709, 1667, 1557, 1526, 1499, 1473 см^-1.

Пример 6
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-1-(2,4-диметоксибензил)-6-(4- метоксифенил)-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 13).

К раствору соединения 5, полученного в примере 2 (0,73 г, 1,95 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (ТГФ, 25 мл), по каплям добавляли 2,4-диметоксибензиловый спирт (0,49 г, 2,91 ммоля) и три-п-бутилфосфин (0,91 мл, 3,65 ммоля) и смесь перемешивали.

К этому раствору добавляли азидокарбонилдипиперидинн (0,92 г, 3,55 ммоля) в потоке азота. Смесь перемешивали в потоке азота при комнатной температуре в течение шести часов и затем при 60^oC в течение 18 часов. После охлаждения реакционную смесь разделяли путем распределения между этилацетатом и водным раствором хлорида натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали снова водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом.

Полученный в результате осадок хроматографировали на силикагеле с получением бесцветного порошка (0,37 г; 27%). Полученные в результате порошки перекристаллизовывали из этилового простого эфира н-гексана с получением бесцветных кристаллов.

Т.пл. 110-111^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₇H₂₈N₂O₇S:
Вычислено: C 61,82, H 5,38, N 5,34;
Найдено: C 61,80, H 5,42, N 5,25.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,2 Гц), 2,48 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,83 (6H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Гц), 4,82 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,40-6,45 (2H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,9 Гц), 7,07-7,11 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,9 Гц).

ИК (KBr): 2974, 1754, 1711, 1663, 1613, 1589, 1528, 1510, 1477 см^-1.

Пример 7
Соединения, перечисленные в таблицах 2, 3, 4 и 5, были получены тем же способом, который приведен в примере 5, исходя из соединений, полученных в примерах 1, 2, 3, 17, 18, 19, 27 и 29.

Пример 8
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-1-(2-метилсульфинилбензил)-6-(4- метоксифенил)-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 61).

Раствор м-хлорпербензойной кислоты (0,26 г, 0,753 ммоля) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляли в раствор соединения, полученного в примере 7 (0,35 г, 0,685 ммоля), в дихлорметане (10 мл) при охлаждении льдом.

После того, как добавление завершено, смесь далее перемешивали при 0^oC в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в 5% водный раствор бикарбоната натрия, водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Полученный в результате остаток хроматографировали на силикагеле с получением бесцветных кристаллов (0,26 г; 72%).

Т.пл. 90-95^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₆H₂₆N₂O₆S₂·0,2H₂O:
Вычислено: C 58,89, H 5,01, N 5,28;
Найдено: C 58,89, H 5,04, N 5,22.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,50 (3H, s), 2,83 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,82 (2H, s), 5,19 (1H, d, J = 16,2 Гц), 5,49 (1H, d, J = 16,2 Гц), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Гц), 7,23-7,57 (5H, m), 8,05 (1H, d, J = 7,8 Гц).

ИК (KBr): 1748, 1709, 1665, 1609, 1564, 1535 см^-1.

Пример 9
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-1-(2-метилсульфонилбензил)-6-(4- метоксифенил)-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 62).

Раствор м-хлорпербензойной кислоты (0,52 г, 1,51 ммоля) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляли в раствор соединения 34, полученного в примере 6 (0,35 г, 0,685 ммоля) в дихлорметане (10 мл) при охлаждении льдом.

После того, как добавление завершалось, смесь перемешивали при 0^oC в течение одного часа и затем при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в 5% водный раствор бикарбоната натрия, водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом.

Полученный в результате остаток хроматографировали на селикагеле с получением бледно-желтого твердого вещества (0,37 г, 99%), которое перекристаллизовывали из этилацетата-гексана с получением 0,25 г (67%) бесцветных кристаллов.

Т.пл. 141-144^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₆H₂₆N₂O₇S₂·H₂O:
Вычислено: C 57,55, H 4,83, N 5,16;
Найдено: C 57,64, H 4,69, N 5,16.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,53 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,79 (2H, s), 5,64 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,9 Гц), 7,22-7,32 (3H, m), 7,48-7,64 (2H, m), 8,11 (1H, d, J = 7,6 Гц).

ИК (KBr): 1742, 1705, 1661, 1533, 1477, 1377 см^-1.

Пример 10
Получение этил-5-бромометил-2,4(1H, 3H)-диоксо-1-(2-метоксибензил)- 6-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 63).

Смесь соединения 23, полученного в примере 7 (0,20 г, 0,431 ммоля), N-бромосукцинимида (80 мг, 0,45 ммоля), α,αʹ- азобисизобутиронитрила (7 мг, 0,043 ммоля) и тетрахлористого углерода (5 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение двух часов. После охлаждения нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат разбавляли хлороформом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом.

Полученный в результате остаток хроматографировали на силикагеле с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывали из эфира-гексана с получением бесцветных кристаллов (0,204 г; 87%).

Т.пл. 123-124^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₅H₂₃N₂O₅SBr:
Вычислено: C 55,25, H 4,27, N 5,15;
Найдено: C 55,04, H 4,21, N 5,01.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Гц), 3,87 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,80 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,88-6,96 (2H, m), 7,15-7,19 (1H, m), 7,25-7,58 (6H, m).

ИК (KBr): 2974, 1754, 1713, 1663, 1555, 1531, 1493, 1479 см^-1.

Пример 11
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-1-(2-метоксибензил)-5-{ (N-метил- N-фенил)аминометил}-6-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 64).

К раствору соединения 60, полученного в примере 10 (0,72 г, 1,32 ммоля) в диметилформамиде (6 мл) добавляли триэтиламин (0,28 мл, 2,0 ммоля) с последующим добавлением N-метиланилина (0,22 мл, 2,03 ммоля) к этой смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов.

Реакционную смесь концентрировали и полученный в результате остаток разделяли путем распределения между этилацетатом и водным раствором хлорида натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом.

Полученный в результате остаток хроматографировали на силикагеле с получением белого аморфного порошка (0,45 г; 60%).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,2 Гц), 2,60 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Гц), 4,72 (2H, s), 4,84 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,65-6,72 (3H, m), 6,88-6,96 (2H, m), 7,10-7,37 (9H, m).

ИК (KBr): 2966, 1752, 1711, 1667, 1601, 1560, 1531, 1493, 1473 см^-1.

Пример 12
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-6-(4-гидроксифенил)-1-(2- метоксибензил)-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 65).

Уксусный ангидрид (3 мл; 31,8 ммоля) добавляли к раствору соединения 11, полученного в примере 4 (0,60 г, 1,66 ммоля), в пиридине (8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток разделяли путем распределения между этилацетатом и разбавленной соляной кислотой.

Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄, и выпаривали под вакуумом. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением белого аморфного порошка (0,57 г). К раствору полученного в результате аморфного порошка в диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (0,38 г, 2,75 ммоля) и 2-метоксибензилхлорид (0,65 г, 4,15 ммоля).

Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток разделяли путем распределения между этилацетатом и водным раствором хлорида натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением аморфного порошка (0,60 г).

Аморфный порошок растворяли в смеси метанола (18 мл) и тетрагидрофурана (12 мл). К этому раствору по каплям добавляли раствор карбоната калия (0,313 г, 2,26 ммоля) в воде (8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем к ней добавляли 1N соляную кислоту (5 мл) при охлаждении льдом.

Смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Остаток перекристаллизовывали из эфира с получением бесцветных кристаллов (0,496 г, 62%).

Т.пл. 207-208^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₅H₂₄N₂O₆S:
Вычислено: C 62,49, H 5,03, N 5,83;
Найдено: C 62,50, H 5,21, N 5,85.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,43 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,85 (2H, s), 5,19 (2H, s), 5,78 (1H, s), 6,74-6,91 (4H, m), 7,05-7,11 (3H, m), 7,21-7,30 (1H, m).

ИК (KBr): 3350, 2976, 1756, 1698, 1649, 1613, 1566, 1537, 1483 см^-1.

Пример 13
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-6-(4-гидроксифенил)-1-(2- метилтиобензил)-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 66).

Уксусный ангидрид (3 мл; 31,8 ммоля) добавляли к раствору соединения 11, полученного в примере 4 (0,60 г, 1,66 ммоля) в пиридине (8 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов.

Реакционную смесь концентрировали и остаток разделяли путем распределения между этилацетатом и разбавленной соляной кислотой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением белого аморфного вещества (0,57 г). К раствору полученного в результате аморфного вещества в диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (0,38 г, 2,75 ммоля) и 2-метилтиобензилхлорид (0,65 г, 4,15 ммоля).

Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток разделяли путем распределения между этилацетатом и водным раствором хлорида натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением белого аморфного вещества (0,60 г).

Аморфное вещество растворяли в смеси метанола (18 мл) и тетрагидрофурана (12 мл), и к нему по каплям добавляли раствор карбоната калия (0,313 г, 2,26 ммоля) в воде (8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси по каплям добавляли 1N соляную кислоту (5 мл) при охлаждении льдом, и смесь экстрагировали этилацетатом.

Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Остаток кристаллизовали из эфира с получением бесцветных кристаллов (4,33 г, 78%).

Т.пл. 177-178^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₅H₂₄N₂O₅S₂·1/10H₂O:
Вычислено: C 60,25, H 4,89, N 5,62;
Найдено: C 60,09, H 4,66, N 5,57.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,2 Гц), 2,45 (3H, s), 2,52 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Гц), 4,87 (2H, s), 5,28 (2H, s), 5,75 (1H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,6 Гц), 6,97-7,14 (4H, m), 7,21-7,34 (2H, m).

ИК (KBr): 3346, 2978, 1752, 1700, 1651, 1613, 1591, 1564, 1535, 1481 см^-1.

Пример 14
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-6-(4-этоксифенил)-1-(2- метоксибензил)-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 67).

Раствор соединения 62, полученного в примере 12 (0,15 г, 0,31 ммоля) в диметилформамиде (3 мл) добавляли по каплям в суспензию гидрида натрия (14 мг, 0,35 ммоля) в диметилформамиде (1 мл) при охлаждении льдом в потоке азота.

Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 минут. К этой смеси по каплям добавляли иодэтан (0,13 мл, 1,63 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток разделяли путем распределения между этилацетатом и водным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом.

Полученный в результате остаток перекристаллизовывали из этилацетата-гексана с получением бесцветных кристаллов (0,119 г, 75%).

Т.пл. 133-134^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₇H₂₈N₂O₆S:
Вычислено: C 63,76, H 5,55, N 5,51;
Найдено: C 63,48, H 5,62, N 5,37.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 130 (3H, t, J = 7,1 Гц), 1,43 (3H, t, J = 7,0 Гц), 2,49 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,05 (2H, q, J = 7,0 Гц), 4,25 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,83 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,86-6,94 (4H, m), 7,09-7,14 (1H, m), 7,22-7,31 (3H, m).

ИК (KBr): 2984, 1758, 1707, 1665, 1607, 1562, 1535, 1477 см^-1.

Пример 15
Соединения, перечисленные в таблице 6, получали из соединения, полученного в примере 12, тем же самым способом, который приведен в пример 14.

Пример 16
Соединения, перечисленные в таблице 7, были получены из соединения, полученного в примере 13 тем же самым способом, который приведен в примере 14.

Пример 17
Получение этил-2,4(1H,3H)-диоксо-6-(N'-фенилпиперазинилсульфамоил)- 5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 87).

К соединению, полученному в справочном примере 6 (0,54 г; 2 ммоля), добавляли хлорсульфоновую кислоту (4 мл), и смесь перемешивали при 70^oC в течение одного часа.

После охлаждения реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в диметилформамиде (6 мл). К раствору добавляли триэтиламин (0,61 мл, 4,38 ммоля) и 1-фенилпиперазин (0,34 мл, 2,23 ммоля) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение одного часа.

Реакционную смесь концентрировали и остаток разделяли путем распределения между этилацетатом-тетрагидрофураном и разбавленной соляной кислотой. Водный слой экстрагировали этилацетатом-тетрагидрофураном. Объединенные органические экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом с получением твердого вещества (0,38 г).

Полученное в результате твердое вещество растворяли в этаноле (30 мл). К раствору добавляли концентрированную серную кислоту (0,1 мл) и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 14 часов. После охлаждения реакционную смесь разделяли путем распределения между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия.

Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением белого твердого вещества (0,135 г; 14%). Это вещество перекристаллизовывали из этилацетата с получением бесцветных кристаллов.

Т.пл. 259-260^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₁H₂₄N₄O₆S₂:
Вычислено: C 51,21, H 4,91, N 11,37;
Найдено: C 51,20, H 5,03, N 11,26.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,2 Гц), 2,66 (3H, s), 3,23 (8H, s), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,57 (2H, s), 6,77-6,94 (3H, m), 7,16-7,25 (2H, m).

ИК (KBr): 3138, 1740, 1721, 1680, 1651, 1603, 1564, 1520, 1497 см^-1.

Пример 18
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-6-бензоил-5-метилтиено[2,3-d] пиримидин-3-ацетата (соединение 88).

К суспензии соединения, полученного в справочном примере 6 (0,54 г, 2,0 ммоля), в нитрометане (10 мл) добавляли хлорид алюминия (1,13 г, 8,47 ммоля) и бензоилхлорид (0,48 мл, 4,14 ммоля) в потоке азота и затем перемешивали 2 часа.

Смесь перемешивали при 40^oC в течение 6 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Полученный в результате остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением бесцветных кристаллов (0,56 г, 74%).

Т.пл. 202-203^oC.

Элементный анализ (%) для C₁₈H₁₆N₂O₅S:
Вычислено: C 58,06, H 4,33, N 7,52;
Найдено: C 57,80, H 4,40, N 7,37.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,2 Гц), 2,45 (3H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Гц), 4,59 (2H, s), 7,51-7,74 (5H, m).

ИК (KBr): 3190, 1734, 1709, 1678, 1609, 1557, 1553 см^-1.

Пример 19
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-6-(4-метоксибензоил)-5- метилтиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 89).

Проводились те же самые операции, что и в примере 18, с использованием 4-метоксибензоилхлорида (0,515 г, 3,0 ммоля) вместо бензоилхлорида с получением бесцветных пластинок (0,34 г, 42%).

Т.пл. 209-211^oC.

Элементный анализ (%) для C₁₉H₁₈N₂O₆S·0,1H₂O:
Вычислено: C 56,46, H 4,54, N 6,93;
Найдено: C 56,36, H 4,74, N 6,74.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,51 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,76 (2H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,9 Гц), 7,77 (2H, d, J = 8,9 Гц).

ИК (KBr): 3124, 2972, 1734, 1669, 1593, 1562, 1543, 1510 см^-1.

Пример 20
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-1-(2-метилтиобензил)-6-(4- метоксибензамидо)-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 90).

К раствору соединения, полученного в справочном примере 10 (0,60 г, 1,30 ммоля), в дихлорметане (35 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (0,027 г; 0,23 ммоля) и триэтиламин (0,35 мл, 2,5 ммоля).

К этому раствору по каплям добавляли раствор 4-метоксибензоилхлорида (0,3 мл, 2,6 ммоля) в дихлорметане (5 мл). После того, как добавление завершалось, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разделяли путем распределения между дихлорметаном и насыщенным водным раствором хлорида натрия.

Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением белого аморфного порошка (0,46 г).

Аморфный порошок (0,3 г; 0,52 ммоля) растворяли в смеси метанола (6 мл) и тетрагидрофурана (6 мл). К смеси добавляли раствор карбоната калия (0,15 г) в воде (3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли 1N соляную кислоту (1,5 мл) при 0^oC, и смесь экстрагировали этилацетатом.

Объединенные органические экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением белых порошкообразных кристаллов (0,20 г, 70%), которые перекристаллизовывали из этилацетат-гексана.

Т.пл. 199-200^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₇H₂₇N₃O₆S₂:
Вычислено: C 58,57, H 4,92, N 7,59;
Найдено: C 58,58, H 5,06, N 7,36.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,2 Гц), 2,53 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Гц), 4,84 (2H, s), 5,34 (2H, s), 6,94-7,33 (7H, m), 7,80 (1H, d).

ИК (KBr): 3358, 2982, 1746, 1702, 1661, 1607, 1493 см^-1.

Пример 21
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-1-(2-метоксибензил)-6- бензамидо-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 91).

Проводили те же самые операции, что и в примере 20 с соединением, полученным в справочном примере 11, вместо 4-метоксибензоила хлорида с получением бесцветных порошкообразных кристаллов (00,06 г; 53%).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,51 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,81 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,83-6,91 (2H, m), 7,05-7,09 (1H, m), 7,21-7,30 (1H, m), 7,46-7,59 (3H, m), 7,82-7,87 (2H, m), 8,05 (1H, s).

Пример 22
Получение 2,4(1H,3H)-диоксо-1-(2-метоксибензил)-6- фенилтиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты (соединение 92).

Соединение 12 (0,20 г; 0,44 ммоля), полученное в примере 5, растворяли в смеси метанола (6 мл) и тетрагидрофурана (12 мл). К раствору по каплям добавляли 1N раствор гидроксида натрия (2 мл, 2 ммоля). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение трех часов к реакционной смеси добавляли 1N соляную кислоту (3 мл) при охлаждении льдом, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Остаток перекристаллизовывали из этанола с получением бледно-желтых кристаллов (0,153 г; 82%).

Т.пл. 272-273^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₂H₁₈N₂O₅S:
Вычислено: C 62,55, H 4,29, N 6,63;
Найдено: C 62,52, H 4,37, N 6,89.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,88 (3H, s), 4,62 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,86-6,94 (1H, m), 7,06-7,10 (2H, m), 7,28-7,45 (4H, m), 7,62-7,66 (2H, m), 7,72 (1H, s).

ИК (KBr): 3128, 1730, 1710, 1659, 1560, 1526, 1497, 1475 см^-1.

Пример 23
Соединения, перечисленные в таблицах 8, 9, 10, 11 и 12, получали тем же способом, который приведен в примере 22, из соединений, полученных в примерах 2, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 20, 21, 30, 31, 33, 34, 35 и 36.

Пример 24
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-1-(2-метилтиобензил)-6-(4- аминофенил)-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 171).

К раствору соединения, полученного в примере 7 (соединение 36, 3,0 г, 6,48 ммоля), в этаноле (40 мл) добавляли порошок железа (1,2 г) и концентрированной соляной кислоты (2,0 мл).

Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 30 минут.

После охлаждения реакционную смесь фильтровали через селлит (10 г), фильтрат концентрировали до сухости. Остаток разделяли путем распределения между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата-изопропилового простого эфира с получением бесцветных призм (2,08 г, 69%).

Т.пл. 172-173^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₅H₂₅N₃O₄S₂:
Вычислено: C 60,59, H 5,08, N 8,48;
Найдено: C 60,56, H 4,93, N 8,49.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,0 Гц), 2,49 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,80 (2H, br, s), 4,25 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,84 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,66 (2H, d, J = 8,3 Гц), 7,02 (1H, d, J = 7,7 Гц), 7,12 (2H, d, J = 8,3 Гц), 7,14 (1H, t, J = 8,1 Гц), 7,25 (1H, t, J = 8,1 Гц), 7,33 (1H, d, J = 7,8 Гц).

Пример 25
Получение этил-2,4(1H,3H)-диоксо-6-бензоил-1-(2-метилбензил)- 6-[4-(1-пирролил)фенил]-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 172).

К суспензии соединения, полученного в примере 6 (0,3 г, 0,65 ммоля), в уксусной кислоте (5 мл) добавляли 2,5-диметокситетрагидрофуран (0,086 г) и ацетат натрия (53 мг), и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 30 минут.

Реакционную смесь концентрировали, и остаток разделяли путем распределения между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом.

Полученный в результате остаток хроматографировали на силикагеле с получением твердого белого вещества, которое перекристаллизовывали из эфира-этилацетата с получением бесцветных призм (0,28 г, 80%).

Т.пл. 156-158^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₉H₂₇N₃O₄S₂:
Вычислено: C 63,83, H 4,99, N 7,70;
Найдено: C 63,64, H 4,99, N 7,59.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,0 Гц), 2,53 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,85 (2H, s), 5,35 (2H, s), 6,36 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 7,7 Гц), 7,09 (2H, d, J = 8,3 Гц), 7,15 (1H, t, J = 7,6 Гц), 7,28 (1H, t, J = 7,4 Гц), 7,34 (1H, d, J = 7,7 Гц), 7,35-7,50 (4H, m).

Пример 26
Получение 2,4(1H, 3H)-диоксо-1-(2-метилтиобензил)-6-[4-(1- пирролил)фенил]-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты (соединение 173).

К раствору соединения, полученного в примере 25 (0,10 г, 0,18 ммоля), в смеси метанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (2 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов.

Реакционную смесь концентрировали, и остаток разделяли путем распределения между этилацетатом (50 мл) и 1N соляной кислотой (3 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом.

Полученный в результате остаток хроматографировали на силикагеле с получением белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из эфира-этилацетата с получением бледно-желтых кристаллов (0,05 г, 53%).

Т.пл. 192-197^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₇H₂₃N₃O₄S₂·1,5H₂O:
Вычислено: C 59,54, H 4,81, N 7,72;
Найдено: C 56,58, H 4,56, N 7,73.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 2,52 (3H, s), 2,55 (3H, s), 4,59 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,28 (2H, s), 7,00 (2H, d, J = 7,6 Гц), 7,14 (1H, t, J = 7,0 Гц), 7,33 (1H, t, J = 7,98 Гц), 7,40 (2H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Гц), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Гц).

Пример 27
Получение этил-2,4(1H,3H)-диоксо-6-(4-бутирилфенил)-5- метилтиено[2,3-d] пиримидин-3-ацетата (соединение 174).

К раствору соединения, полученного в примере 4 (0,39 г, 1,10 ммоля) в нитробензоле (10 мл), добавляли хлорид алюминия (0,63 г, 4,75 ммоля) при охлаждении льдом в потоке азота.

После перемешивания при охлаждении льдом в течение 30 минут к раствору по каплям добавляли бутирилхлорид (0,21 мл, 2,20 ммоля). Смесь перемешивали при 50^oC в течение 3 дней.

Реакционную смесь выливали в ледяную воду, и полученную в результате смесь разделяли путем распределения между этилацетатом и водным раствором хлорида натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением белого аморфного порошка (0,05 г, 11%).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,03 (3H, t, J = 7,2 Гц), 1,32 (3H, t, J = 7,2 Гц), 1,77 (2H, секст, J = 7,2 Гц), 2,54 (3H, s), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Гц), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Гц), 4,78 (2H, s), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Гц), 8,02 (2H, d, J = 8,4 Гц), 10,20 (1H, s).

FAB-MS м/з: 415,1 (MH)⁺.

Пример 28
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-6-(4-хлорметилфенил)-5- метилтиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 175).

К раствору соединения, полученного в примере 4 (1,60 г, 4,65 ммоля), в нитрометане (40 мл) добавляли хлорид алюминия (2,60 г, 19,5 ммоля) при охлаждении на льду в потоке азота.

После перемешивания при охлаждении на льду в течение 30 минут к раствору добавляли по каплям метоксиацетилхлорид (0,64 мл, 7,00 ммоля). Смесь перемешивали при охлаждении на льду в течение одного часа и при 50^oC в течение 24 часов.

Реакционную смесь выливали в ледяную воду, и полученную в результате смесь разделяли путем распределения между этилацетатом и водным раствором хлорида натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением белого твердого порошка (0,74 г, 41%).

Т.пл. 177-179^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,50 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,63 (2H, s), 4,78 (2H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Гц), 7,47 (2H, d, J = 8,1 Гц), 9,92 (1H, s).

ИК (KBr): 3242, 3004, 1738, 1659, 1560, 1526, 1493 см^-1.

Пример 29
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-6-(4-этилтиометилфенил)-5- метилтиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 176).

К раствору соединения, полученного в примере 28 (0,30 г; 0,76 ммоля), в диметилформамиде (10 мл) добавляли иодид калия (0,13 г, 0,76 ммоля), этантиол (1,00 мл, 11,9 ммоля) и этилдиизопропиламин (0,16 мл, 0,92 ммоля) при охлаждении льдом.

Раствор перемешивали при охлаждении на льду в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 4 часов.

Реакционную смесь концентрировали, и остаток разделяли путем распределения между этилацетатом и водным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Полученный в результате остаток хроматографировали на силикагеле с получением маслянистого продукта (0,16 г, 50%).

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,21-1,29 (6H, m), 2,41-2,52 (5H, m), 3,73 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,78 (2H, s), 7,29 (2H, q, J = 8,5 Гц), 7,35 (2H, d, J = 8,5 Гц), 11,18 (1H, s).

FAB-MS м/з: 419,1 (MH)⁺.

Пример 30
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-1-(2-аминобензил)-5-метил- 6-(4-метоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 177).

К раствору соединения 32, полученного в примере 7 (0,60 г, 1,18 ммоля), в уксусной кислоте (25 мл) добавляли порошок железа (0,37 г, 5,89 ммоля).

Смесь перемешивали при 80^oC в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, и остаток разделяли путем распределения между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата-гексана с получением бесцветных призм (0,45 г, 80%).

Т.пл. 138-140^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₅H₂₅N₃O₅S·0,2C₄H₈O₂:
Вычислено: C 62,32, H 5,39, N 8,45;
Найдено: C 62,36, H 5,21, N 8,25.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,47 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,77 (2H, br, s), 4,82 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,63-6,73 (2H, m), 6,94-7,36 (6H, m).

ИК (KBr): 1754, 1705, 1636, 1562, 1528, 1502 см^-1.

FAB-MS м/з: 480 (MH⁺).

Пример 31
Получение этил-2,4(1H,3H)-диоксо-1-[2-(N-метиламино)бензил-5- метил-6-(4-метоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 178).

К уксусному ангидриду (1,00 мл, 1,06 ммоля) по каплям добавляли муравьиную кислоту (0,50 мл, 13,3 ммоля) при охлаждении льдом, смесь перемешивали при 55^oC в течение 2 часов, и затем ей давали охладиться до -20^oC, добавляли соединение, полученное в примере 30 (0,30 г, 0,62 ммоля), и смесь перемешивали при -20^oC в течение 30 минут.

Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением белого порошка (0,45 г, 80%). К раствору этого белого порошка (0,30 г, 0,59 ммоля) в тетрагидрофуране (15 мл) по каплям добавляли диметилсульфид-борную кислоту (0,25 мл, 2,50 ммоля) при охлаждении на льду. Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 минут и затем нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов.

Реакционную смесь охлаждали до 0^oC и добавляли туда метанол (1 мл), и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. К этому раствору добавляли раствор хлористого водорода в метаноле (10N, 0,50 мл), и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 30 минут.

Реакционную смесь концентрировали, и остаток разделяли путем распределения между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом.

Комбинированные органические экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением сырого продукта, который перекристаллизовывали из этилацетата-гексана с получением белых кристаллов (0,16 г, 55%).

Т.пл. 188-189^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₆H₂₇N₃O₅S:
Вычислено: C 63,27, H 5,51, N 8,51;
Найдено: C 63,20, H 5,69, N 8,63.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,46 (3H, s), 2,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,83 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,59-6,69 (2H, m), 6,95 (2H, q, J = 8,8 Гц), 7,21-7,36 (4H, m).

ИК (KBr): 1742, 1696, 1647, 1607, 1570, 1535 см^-1.

FAB-MS м/з: 494 (MH⁺).

Пример 32
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-5-бромметил-1-(2-метоксибензил)- 6-(4-метоксиметоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 179).

Смесь соединения 68, полученного в примере 15 (0,69 г, 1,32 ммоля), N-бромсукцинимида (0,234 г, 1,32 ммоля), α, αʹ-азобисизобутиронитрила (22 мг, 0,13 ммоля) и тетрахлористого углерода (30 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1,5 часов.

После охлаждения нерастворимый материал отфильтровывали, фильтрат разводили хлороформом и промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Полученный в результате остаток перекристаллизовывали из этилацетата-гексана с получением белых кристаллов (0,93 г, 82%).

Т.пл. 102-105^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₇H₂₇N₂O₇SBr· 0,2C₄H₈O₂·0,3H₂O:
Вычислено: C 53,29, H 4,69, N 4,47;
Найдено: C 53,13, H 4,43, N 4,19.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,2 Гц), 3,50 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Гц), 4,79 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,22 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,88-7,50 (8H, m).

ИК (KBr): 1746, 1707, 1665, 1607, 1528, 1479 см^-1.

Пример 33
Получение этил-2,4(1H,3H)-диоксо-5-ацетоксиметил-1-(2- метоксибензил)-6-(4-метоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 180).

К раствору соединения, полученного в примере 32 (0,30 г, 0,50 ммоля), в диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат калия (0,10 г, 0,74 ммоля), ацетат калия (0,10 г, 0,99 ммоля), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов.

Реакционную смесь концентрировали, и остаток разделяли путем распределения между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением белого аморфного порошка (0,24 г, 83%).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,07 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,83 (2H, s), 5,20 (2H, s), 5,24 (4H, s), 6,88-7,30 (8H, m).

ИК (KBr): 1744, 1711, 1667, 1539, 1483 см^-1.

Пример 34
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-6-(4-трифторметансульфонилоксифенил)- 5-метил-1-(2-метилтиобензил)тиено[2,3-d] пиримидин-3-ацетата (соединение 181).

К раствору соединения 63, полученного в примере 13 (1,00 г, 2,01 ммоля), и этилдиизопропиламина (0,42 мл, 2,41 ммоля) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,37 мл, 2,21 ммоля) при охлаждении льдом.

Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 4 часов.

Реакционную смесь разделяли путем распределения между дихлорметаном и водным насыщенным раствором хлорида натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением белого аморфного порошка (1,05 г, 83%).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,2 Гц), 2,53 (3H, s), 2,54 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Гц), 4,85 (2H, s), 5,35 (2H, s), 7,01-7,44 (8H, m).

ИК (KBr): 1750, 1711, 1669, 1562, 1528, 1475 см^-1.

FAB-MS м/з: 628,9 (MH⁺).

Пример 35
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-6-(4-бифенил)-5-метил-1-(2- метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 182).

В потоке аргона к раствору соединения, полученного в примере 34 (0,40 г, 0,64 ммоля), фенилборной кислоты (0,08 г, 0,64 ммоля) и 2М водного раствора карбоната натрия (1,60 мл, 3,20 ммоля), в 1,2-диметоксиэтане (20 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,11 г, 0,10 ммоля), и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 часов.

Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и нерастворимый материал отфильтровывали. Фильтрат разделяли путем распределения между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением сырого продукта, который перекристаллизовывали из этилацетата-гексана с получением белых кристаллов (0,24 г, 67%).

Т.пл. 159-160^oC.

Элементный анализ (%) для C₃₁H₂₈N₂O₄S₂· 0,5C₄H₈O₂·0,35CHCl₃:
Вычислено: C 62,34, H 5,07, N 4,35;
Найдено: C 62,34, H 4,88, N 4,17.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,2 Гц), 2,55 (3H, s), 2,59 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Гц), 4,87 (2H, s), 5,37 (2H, s), 7,03-7,64 (13H, m).

ИК (KBr): 1742, 1709, 1661, 1533, 1475, 1446 см^-1.

FAB-MS м/з: 557,2 (MH⁺).

Пример 36
Получение этил-2,4(1H,3H)-диоксо-5-метил-1-(2-метилтиобензил)- 6-(4-метоксиэтилфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 183).

В потоке аргона к раствору соединения, полученного в справочном примере 13 (0,40 г, 0,83 ммоля), 4-метоксифенилборной кислоты (0,22 г, 1,24 ммоля) и 2М водного раствора карбоната натрия (2,10 мл, 4,20 ммоля) в 1,2-диметоксиэтане (20 мл) добавляли тетракис)трифенилфосфин)палладий (0,14 г, 0,13 ммоля), и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 5 часов.

Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и нерастворимый материал отфильтровывали. Фильтрат разделяли путем распределения между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением сырого продукта, который перекристаллизовывали из этилацетата-гексана с получением белых кристаллов (0,19 г, 43%). =Т.пл. 126-128^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₈H₃₀N₂O₅S₂:
Вычислено: C 62,43, H 5,61, N 5,20;
Найдено: C 62,32, H 5,39, N 5,09.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,2 Гц), 2,51 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Гц), 3,35 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 6,9 Гц), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Гц), 4,86 (2H, s), 5,34 (2H, s), 7,05-7,40 (8H, m).

ИК (KBr): 1754, 1709, 1663, 1477 см^-1.

FAB-MS м/з: 539,2 (MH⁺).

Пример 37
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-6-тиенил-5-метил-1-(2- метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 184).

Использовали 3-тиопенборную кислоту (0,32 г, 1,24 ммоля) вместо 4-метоксифенилборной кислоты, и выполняли те же самые операции, которые приведены в примере 36 с использованием соединения, полученного в справочном примере 13 (0,40 г, 0,83 ммоля), 2М водного раствора карбоната натрия (2,1 мл, 4,2 ммоля), диметоксиэтана (20 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,20 г, 0,17 ммоля) для получения соединения 184 (выход: 45%).

Т.пл. 119-121^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,54 (3H, s), 2,57 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,85 (2H, s), 5,34 (2H, s), 7,00-7,35 (2H, m).

ИК (KBr): 1709, 1665, 1541, 1477 см^-1.

FAB-MS м/з: 494 (MH⁺).

Пример 38
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-6-[4-(3-тиенил)фенил]-5-метил- 1-(2-метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 185).

3-тиопенборную кислоту (0,14 г, 1,09 ммоля) использовали вместо фенилборной кислоты, и выполняли те же самые операции, которые приведены в примере 35 с использованием соединения, полученного в примере 34 (0,33 г, 0,53 ммоля), 2М водного раствора карбоната натрия (1,3 мл, 2,6 ммоля), диметоксиэтана (15 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,11 г, 0,10 ммоля) для получения соединения 185 (выход: 50%).

Т.пл. 166-168^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₉H₂₆N₂O₄S₃·0,5H₂O:
Вычислено: C 61,47, H 4,79, N 4,89;
Найдено: C 61,82, H 4,81, N 4,60.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Гц), 2,54 (3H, s), 2,57 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,86 (2H, s), 5,36 (2H, s), 7,01-7,64 (11H, m).

ИК (KBr): 1736, 1707, 1665, 1475 см^-1.

Пример 39
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-1-(2-метилтиобензил)- 6-(4-пропиониламинофенил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 180).

К раствору соединения, полученного в примере 24 (0,30 г, 0,61 ммоля), в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (0,10 г, 0,73 ммоля) и затем добавляли N, N-диметиламинопиридин (15 мг, 0,12 ммоля) и пропионилхлорид (0,11 мл, 1,22 ммоля).

Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь разделяли путем распределения между водным насыщенным раствором NH₄Cl и дихлорметаном. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄ и выпаривали под вакуумом. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением бесцветных кристаллов (0,25 г, 74%).

Т.пл. 218-219^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₆H₂₅N₃O₅S₂·0,5H₂O:
Вычислено: C 58,63, H 4,92, N 7,89;
Найдено: C 58,71, H 4,90, N 7,79.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,22-1,34 (6H, m), 2,41 (2H, q, J = 7,5 Гц), 2,51 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Гц), 4,85 (2H, s), 5,32 (2H, s), 7,00-7,56 (8H, m).

ИК (KBr): 1707, 1661, 1537, 1479 см^-1.

Пример 40
Получение этил-2,4(1H, 3H)-диоксо-6-тиенил-5-метил-1-(2- метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-ацетата (соединение 187).

Выполняли те же самые операции, которые приведены в примере 22, с использованием соединения, полученного в примере 37 (0,10 г, 0,21 ммоля), 1 норм. водного раствора гидроксида натрия (1,03 мл, 1,03 ммоля), тетрагидрофурана (3 мл) и этанола (3 мл) для получения соединения 187 (выход 59%).

Т.пл. 255-257^oC.

Элементный анализ (%) для C₂₁H₁₈N₂O₄S₃:
Вычислено: C 55,00, H 3,96, N 6,11;
Найдено: C 54,78, H 3,87, N 6,14.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 2,53 (3H, s), 2,58 (3H, s), 4,64 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 7,5 Гц), 7,15 (1H, t, J = 7,5 Гц), 7,23-7,45 (3H, m), 7,67-7,71 (2H, m).

ИК (KBr): 1696, 1659, 1635, 1477 см^-1.

Пример 41
Таблетки получали обычным способом, используя 100 мг соединения 131, полученного в примере 23, 165 мг лактозы, 25 мг кукурузного крахмала, 4 мг поливинилового спирта и 1 мг стеарата магния.

Пример 42
Соединение 131 (5 г), полученное в примере 23, растворяли в дистиллированной воде для инъекций так, чтобы получить общий объем 100 мл. Раствор подвергали асептической фильтрации с использованием мембранного фильтра с порами 0,22 микрометра (производимого Сумитомо Электрик, Япония или Сальториус, Германия).

По 2 мл фильтрата наливали в вымытые и простерилизованные ампулы, замораживали и сушили общепринятым способом для получения лиофилизированного препарата для инъекций с содержанием 100 мг/ампулу.

Пример 43
Таблетки получали обычным способом, используя 100 мг соединения 115, полученного в примере 23, 165 мг лактозы, 25 мг кукурузного крахмала, 4 мг поливинилового спирта и 1 мг стеарата магния на таблетку.

Пример 44
Соединение 115 (5 г), полученное в примере 23, растворяли в дистиллированной воде для инъекций так, чтобы получить общий объем 100 мл.

Раствор подвергали асептическому фильтрованию, используя мембранный фильтр с порами 0,22 микрометра (производимый Сумитомо Электрик, Япония, или Сальториус, Германия). Фильтрат разливали по 2 мл в вымытые и простерелизованные ампулы и высушивали с замораживанием общепринятым методом для получения лиофилизированного препарата для инъекций с содержанием 100 мг/ампулу.

Пример 45
Таблетку готовили обычным способом, используя 100 мг соединения 144, полученного в примере 23, 165 мг лактозы, 25 мг кукурузного крахмала, 4 мг поливинилового спирта и 1 мг стеарата магния.

Пример 46
Соединение 144 (5 г), полученное в примере 23, растворяли в дистиллированной воде для инъекций так, чтобы получить общий объем 100 мл.

Раствор подвергали асептическому фильтрованию, используя мембранный фильтр марки 0,22 микрометра (производимый Сумитомо Электрик, Япония, или Сальториус, Германия). Каждые 2 мл фильтрата помещали в вымытую и простерилизованную ампулу и высушивали с замораживанием для получения лиофилизированного препарата для инъекций с содержанием 100 мг/ампулу.

Пример 47
Таблетки готовили обычным способом, используя 100 мг соединения 145, полученного в примере 23, 165 мг лактозы, 25 мг кукурузного крахмала, 4 мг поливинилового спирта и 1 мг стеарата магния на таблетку.

Пример 48
Соединение 145 (5 г), полученное в примере 23, растворяли в дистиллированной воде для инъекций так, чтобы получить общий объем 100 мл.

Раствор подвергали асептическому фильтрованию, используя мембранный фильтр марки 0,22 микрометра (производимый Сумитомо Электрик, Япония, или Сальториус, Германия).

Каждые 2 мл фильтрата помещали в вымытую и простерилизованную ампулу и сушили из замороженного состояния общепринятым способом для получения лиофилизированного препарата для инъекций с содержанием 100 мг/ампулу.

Пример испытания 1
Исследование с эндотелиновыми рецепторами:
Фракцию мышечных мембран желудочков свиньи для исследования эндотелиновых A рецепторов и фракцию бычьих церибральных мембран для исследования эндотелиновых B рецепторов разводили буфером для исследования (включающим 20 мМ Трис-HCl, 2 мМ ЭДТК (этиленгликоль-бис(2-аминоэтиловый эфир)тетрауксусная кислота), 5 мМ ацетата магния, 0,1% БСА (бычьего сывороточного альбумина), 0,03% NaN₃, 0,5 мМ ФМСФ (фенилметилсульфонилфторид), 20 микрограмм/мл леупептина, 4 микрограмма/мл E-64 (производимого Пептид Инститьют, Япония) и 1 микрограмм/мл пепстатина; pH 7,2) до концентрации 12 мкг/мл и 180 мкг/мл, соответственно.

На каждые 100 микролитров этих растворов добавляли 5 нМ (¹²⁵I)-эндотелина-1 (2 микролитра). Добавляли раствор (3 микролитра) образца, и смесь инкубировали при 25^oC в течение 60 минут. Чтобы определить максимум связывания (B₀) и неспецифическое связывание (MSB), серию, к которой добавляли диметилсульфоксид (3 микролитра) или раствор (3 микролитра) 10-5 М эндотелина в диметилсульфоксиде также инкубировали.

Туда же добавляли буфер для анализа, дополненный 0,05% CHAPS (3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио] -1-пропансульфонатом, 1,5 мл), и смесь отфильтровывали через стекловолокнистый фильтр CF/F (торговое наименование Ватман, Англия) и дополнительно промывали 1,5 мл того же буфера.

Радиоактивность фильтра просчитывали с помощью γ- счетчика, и расчет производили по следующей формуле (1), с помощью которой определяли процент максимального связывания (здесь далее называемого ПМС).

Кроме того, также рассчитывалась концентрация, при которой ПМС был равен 50% (IC₅₀). Значения IC₅₀ для соединений данного изобретения показаны в следующей таблице 13.

PMB = [(B - NSB)/(B₀ - NSB)]·100
Пример испытания 2
Испытание с анализом на эндотелин:
Эндотелиновые (ЭТ) рецепторы получали следующим образом.

Фракцию мембран клеток насекомых (Sf9), в которых экспрессирован человеческий эндотелин-A (ЭТA) и в которых экспрессирован эндотелин-B (ЭТB), разводили буфером для анализа (включающим 200 мМ Трис-HCl, 2 мМ ЭГТК (этиленгликоль-бис(2-аминоэтиловый эфир)-тетрауксусная кислота), 5 мМ ацетата магния, 0,1% БСА (бычий сывороточный альбумин), 0,03% NaN₃, 0,5 мМ ФМСФ (фенилметилсульфонилфторид), 20 микрограмм/мл леупептина, 4 микрограммf/мл E-64 (производимого Пептид Инститьют, Япония) и 1 микрограмм/мл пепстатина; pH 7,2) до концентраций 1,4 мкг/мл и 0,7 мкг/мл для фракции мембран клеток насекомых (Sf9), в которых экспрессируется человеческий ЭТA и в которых экспрессируется человеческий ЭТB рецептор, соответственно.

Отбирали 100 микролитров каждого из них и добавляли 2 микролитра 5 нМ (¹²⁵I) эндотелина-1. Туда же добавляли раствор (3 микролитра) образца в диметилсульфоксиде, и смесь инкубировали при 25^oC в течение 60 минут.

Далее, чтобы определить максимальное связывание (С₀) и неспецифическое связывание (НСС) серию, к которой добавили 3 мл диметилсульфоксида или 3 мл раствора 10-5М эндотелина-1 в диметилсульфоксиде, инкубировали так же. Добавляли буфер для анализа, дополненный 0,05% CHAPS (3-[(3-холамидопропил)ди-метиламмонио]-1-пропансульфонатом, 1,5 мл), и смесь фильтровали через стекловолокнистый фильтр CF/F (торговое наименование Ватман, Англия) с последующим промыванием 1,5 мл того же буфера.

Радиоактивность фильтра просчитывали с помощью γ- счетчика и определяли ПМС таким же образом, как описано в примере испытания 1. Рассчитывали значение концентраций, при которых ПМС = 50% и выражали в виде IC₅₀. Значения IC₅₀ для соединений данного изобретения показаны в следующей таблице 14.

(Эффект изобретения)
Фармацевтическая композиция с антагонистическим эндотелину действием, содержащая тиенопиримидиновые производные данного изобретения, могут преимущественно использоваться для предупреждения или лечения острой почечной недостаточности, инфаркта миокарда, печеночной недостаточности, стенокардии, церибрального инфаркта, субарахноидного кровоизлияния (SAH), гипертензии, почечной недостаточности, астмы, вариантной формы стенокардии, синдрома Рейно, легочной гипертензии, хирургического шока, хронической сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, артериосклероза, мигрени и тому подобного, кроме того, для лечения или предупрежденния гипофункции органа, вызываемой хирургическим вмешательством на нем, или недостаточности микроциркуляции трансплантата, и еще к тому же для предупреждения рестеноза после PCTA.

Формула изобретения

1. Производные тиено [2.3-d] пиримидина формулы

в которой R^1' представляет водород, низший алкил или группу формулы (CH₂)_mQ, в которой m представляет целое число 0-3, Q представляет арил, выбранный из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного низшим алкилом, низшим алкокси, (низшим) алкокси-(низшим)алкокси, низшим алкилтио, галогеном, нитро, циано, амино, низшим алкиламино, метилен- или этилендиоксигруппой, бензилокси, гидрокси, метилсульфонилом, метилсульфинилом, карбоксилом или трет-бутоксикарбонилом; нафтила, необязательно замещенного низшей алкоксигруппой; дифенила, замещенного циано; циклогексила; или гетероциклической группы, выбранной из 1-метилиндолила, бензимидазола, хинолила;
R² представляет водород или низший алкил;
R³ представляет водород, низший алкил, галогеналкил, ацетоксиметил, гидроксиметил, или N-метил-N-фениламинометил;
R^4' представляет фенил, необязательно замещенный низшим алкокси, низшим алкилом, метилендиокси, низшим галогеналкилом, низшим алкоксиалкилом, низшим алкилтиоалкокси, низшим алкоксиалкокси, низшим гидроксиалкокси, (низшим)алкокси-(низшим)алкокси-(низшим)алкокси, (низшим)карбокси-(низшим)алкокси, оксо(низшим)алкокси, низшим алкиламиноокси, нитро, гидрокси, низшим алкилкарбонилом, низшим алкилкарбонилокси, низшим алкоксикарбонилом, низшим алкоксикарбонилокси, низшим алкенилокси, фенилом, тиенилом, пирролилом, фенил-(низшим)алкокси, в котором фенил может быть замещен низшим алкокси, трифторсульфонилокси, 4-фенилпиперазиносульфамоилом, аминокарбонилалкокси, N-низшим алкилкарбонилом, низшим алкилкарбониламином, (низшим)алкилтио(низшим)алкилом, амино или пропиониламино; бензоил; низший алкоксибензоил; тиенил; бензамидо; метоксибензамидо;
W представляет связь или пиперазино, карбонил, имино или аминокарбонил;
n представляет целое число 1 - 3,
или их соли.

2. Производное тиено[2,3-d]пиримидина по п.1, в котором R² представляет водород.

3. Производное по п.1, в котором R³ представляет низший алкил.

4. Производное по п.1, выбранное из группы, состоящей из
2,4(1Н, 3Н)-диоксо-5-метил-6-(4-метоксиметоксифенил)-1-(2-метоксибензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты,
2,4(1Н,3Н)-диоксо-5-метил-6-(4-метоксифенил)-1-(2-метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты,
2,4(1Н, 3Н)-диоксо-5-метил-6-(4-метоксиметоксифенил)-1-(2-метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты,
2,4(1Н, 3Н)-диоксо-5-метил-6-(4-метилтиометоксифенил)-1-(2-метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты,
2,4(1Н, 3Н)-диоксо-5-метил-6-(4-метилтиометоксифенил)-1-(2-метоксибензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты,
2,4(1Н, 3Н)-диоксо-5-метил-1-(2-метилтиобензил)-6-(4-пропоксифенил)тиено[2,3-d] пиримидин-3-уксусной кислоты и 2,4(1Н,3Н)-диоксо-5-метил-1-(2-метилтиобензил)-6-[4-(2-оксопропокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты.

5. Фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическое действие в отношении эндотелина, включающая соединение, указанное в п.1, или его соль и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель.

Приоритет по пунктам:
25.08.94 - по пп.1;
26.08.93 - по пп.2, 3 и 5;
29.06.94 - по п.4.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6