Кофеинсодержащие композиции продолжительного действия

 

Изобретение относится к композиции для регулированного выделения стимулятора - ксантина или его производного, например кофеина, и способу ее получения. Композиция предназначена для повышения бодрости и/или против сонливости. Она содержит микрочастицы стимулятора и биологически разрушаемую матрицу, из которой стимулятор выделяется продолжительное время. Композиция предназначена для орального введения. 20-50 мас.% стимулятора выделяется из композиции в течение 2 ч после приема препарата, а оставшаяся часть - в течение 8-10 ч после приема. Матрица состоит из связующего агента, стимулятора и средства, задерживающего выделение стимулятора. Связующий агент - водорастворимый материал, который присоединяется к стимулятору. В нем стимулятор находится в виде равномерно распределенных твердых частиц. Средство, задерживающее выделение стимулятора из композиции, - это не растворимый в воде материал. Композиция состоит из микрочастиц, содержащих сферическое твердое ядро из фармацевтически приемлемого органического материала. Ядро покрыто первым слоем матрицы и вторым слоем матрицы. Первый слой матрицы содержит 55-95% стимулятора, а второй - 5-45% от его общего количества. Для дополнительного замедления выделения стимулятора из матрицы между слоями матрицы может находиться промежуточное покрытие. В частности, ядро может состоять из полисахарида, сахара или производного сахара. Водорастворимым материалом может быть синтетический полимер, а не растворимым в воде материалом - шеллак. Стимулятором может быть кофеин. Количество стимулятора составляет предпочтительно 80-90% в первом слое и 10-20% во втором. Заявлена композиция, описанная выше, которая составлена из множества микрочастиц, заключенных в капсулу. Заявлен способ получения композиций, включающий получение твердых сферических ядер и нанесение на их поверхность двух слоев мембраны. Составы слоев приведены выше. Нанесение слоев мембраны осуществляют посредством распыления смеси стимулятора, связующего средства из водорастворимого материала и средства, задерживающего выделение стимулятора. Ядра имеют предпочтительный начальный диаметр 350 - 1000 мкм, стимулятор находится в виде порошка с размером частиц менее 100 мкм. Желательно, чтобы при получении композиции регулировалась влажность во время стадии распыления на уровне ниже 5%. Изобретение позволяет человеку получить нужную бодрость на несколько часов, избегая при этом удерживания или создания в организме такого уровня стимулятора, который мешал бы его нормальному режиму дня. 3 с. и 12 з.п.ф-лы, 5 табл., 5 ил.

Изобретение относится к композиции для регулированного выделения стимулятора, такого как кофеин, и способу ее получения. Более конкретно, композиция представляет собой микрочастицы стимулятора и биологически разрушаемую матрицу такую, что стимулятор выделяется из композиции со временем.

Хорошо известно, что для бодрости и/или против сонливости можно принимать различные стимуляторы. Типичные стимуляторы, используемые для этих целей, включают ксантин и производные ксантина, среди которых наиболее распространенным является кофеин. Так как кофеин обнаружен в таких напитках, как кофе, чай и содовая вода, а также в некоторых пищевых продуктах, таких как шоколад, какао, то для введения кофеина в свой организм человек может просто употреблять такие продукты или напитки. Одной из наиболее простых форм введения кофеина является чашка горячего кофе, выпитая рано утром, что помогает человеку начать день более бодрым.

Употребление больших количеств кофе или других содержащих кофеин напитков оказывает неблагоприятное воздействие с той точки зрения, что для обеспечения требуемого уровня кофеина в организме человека, необходимого для достижения определенной степени бодрости, такие напитки надо пить постоянно. Употребление больших количеств таких напитков требует частых посещений мест их приготовления для того, чтобы приготовить или получить необходимые количества этих напитков, а также частых посещений мест общего пользования для выделения жидкости из организма.

Другой часто рассматриваемой проблемой является то, что человек, употребляющий значительные количества содержащих кофеин напитков, вечером того же дня может испытывать проблемы, стараясь заснуть. Поскольку необходимо употреблять содержащий кофеин напиток для обеспечения достаточной степени бодрости в более поздние послеобеденные часы, этот уровень часто сохраняется в организме до позднего вечера, когда человек пытается заснуть. Следовательно, такие повышенные уровни кофеина могут мешать нормальному отдыху организма.

Поэтому необходим продукт для простого введения стимуляторов, таких как кофеин, чтобы человек мог получить нужную бодрость на несколько часов, избегая при этом удерживания или создания в организме такого уровня кофеина, который мешал бы его нормальному режиму сна.

Вообще из Европейских патентов EP-A-0222411, EP-A-0377518 и EP-A-0122077 известны, например, композиции с продолжительным выделением активного компонента, которые состоят главным образом из центрального ядра, включающего подлежащий выделению активный ингредиент, и внешней оболочки, замедляющей выделение. Согласно FR-A-2085672 такую композицию с продолжительным выделением можно также получить, используя активный ингредиент на глобулах носителя и покрывая их внешней диализной мембраной. Однако ни одна из указанных выше известных композиционных структур не позволяет достигнуть цели настоящего изобретения. Это невозможно сделать и по общим положениям Европейского патента EP-A-0327086, который описывает многослойные гранулы, включающие внутренний медленно выделяющий слой, внешний быстро выделяющий слой и промежуточный слой, полученный из отвержденного масла и гидроксипропил- или метилцеллюлозы.

Следовательно, первым предметом настоящего изобретения, которое призвано решить указанную выше задачу, является композиция для регулированного выделения стимулятора, ксантина или производного ксантина, в виде препаративной формы для орального приема для повышения бодрости человека для такого применения, при котором по крайней мере от 20 до 50 весовых % стимулятора выделяется из композиции в течение примерно 2 часов после приема, а оставшаяся часть стимулятора выделяется в течение 8-10 часов после приема, причем указанная композиция состоит из микрочастиц, включающих биологически разрушаемую матрицу по крайней мере одного водорастворимого материала и стимулятор, указанный стимулятор находится в форме твердых частиц, которые в основном равномерно распределены в матрице, при этом микрочастицы включают в основном сферические твердые ядра фармацевтически пригодного органического вещества, а матрица представляет собой первый покрывающий их слой и окружает существенную часть внешней поверхности ядра и второй внешний слой микрочастиц, при этом матрица включает связующий агент из водорастворимого материала, который соединяется со стимулятором, и средство для замедленного выделения, представляющее собой нерастворимый в воде материал, который замедляет выделение стимулятора из композиции, и, кроме того, микрочастицы включают промежуточное покрытие между первым и вторым слоями для дополнительной задержки выделения стимулятора из матрицы указанного выше первого слоя, количество стимулятора в первом слое составляет от 55 до 95%, а во втором слое от 5 до 45%.

Пригодные для ядра материалы включают полисахариды, сахар или производные сахара и необязательно содержат разбавитель, который ассоциирован с материалом ядра. Водорастворимый материал преимущественно является синтетическим полимером, а нерастворимый в воде материал шеллаком.

Промежуточное покрытие преимущественно включает шеллак, нанесенный слоем такой толщины, чтобы дополнительно задерживать выделение стимулятора из матрицы, и тальк в количестве, которое эффективно предотвращает слипание покрытых микрочастиц друг с другом.

Количество стимулятора в слоях можно варьировать, но для препаративных форм, которые обеспечивают начальное выделение стимулятора, количество стимулятора во внутреннем слое обычно бывает больше, чем его количество во внешнем слое. Предпочтительное количество стимулятора во внутреннем слое составляет от 80 до 90% от общего количества, в то время как количество стимулятора во внешнем слое составляет от 10 до 20%.

Композиция представляет собой капсулу, которая содержит множество микрочастиц с конечным диаметром примерно от 0.7 до 1.2 мм при содержании стимулятора в каждой капсуле примерно от 100 до 700 мг, предпочтительно от 200 до 400 мг. Наиболее преимущественным стимулятором является кофеин, и требуемую дозу обычно принимают орально в количестве одной или двух капсул.

Второй предмет настоящего изобретения заключается в способе получения данной композиции для регулированного выделения стимулятора, включающем стадию обеспечения множества нейтральных микрочастиц, каждая из которых имеет по существу сферическое твердое ядро из фармацевтически пригодного органического материала, стадию нанесения первого слоя биологически разрушающейся матрицы и равномерно диспергированного в ней стимулятора, на и вокруг внешней поверхности ядра, причем указанный первый слой получают путем распыления смеси стимулятора, связующего водорастворимого материала, который присоединяется к стимулятору, и средства, задерживающего выделение, из нерастворимого в воде материала, который замедляет выделение стимулятора, и стадию образования второго слоя из биологически разрушающейся матрицы и стимулятора посредством распыления смеси такой же, как для образования первого слоя.

Ядра преимущественно имеют начальный диаметр от 350 до 1000 микрон, предпочтительно от 500 до 630 микрон, тогда как стимулятор представляет собой порошок с размером частиц менее примерно 100 микрон. Влажность воздуха вокруг частиц во время стадии распыления преимущественно регулируют на уровне ниже примерно 10%, предпочтительно на уровне 2% или менее. Когда применяют связующий агент поливинилпирролидон и замедляющий выделение агент шеллак, составляющую матрицу смесь получают простым объединением частиц стимулятора с поливинилпирролидоном, шеллаком и жидким разбавителем, таким как этанол.

Композицию настоящего изобретения можно принимать орально как разовую дозу, которая выделяет из композиции по крайней мере 20-50 весовых % стимулятора примерно в течение 2 часов после приема и оставшуюся часть стимулятора в течение 8-10 часов после приема. Обычно в течение 2 часов после приема из композиции выделяется всего по крайней мере 35-50 весовых % стимулятора, а в течение примерно 5 часов после приема по крайней мере 70 весовых % стимулятора. Предпочтительно, чтобы в течение 1 часа после приема из композиции выделялось по крайней мере примерно от 20 до 35 весовых % стимулятора, а в течение примерно 6 часов после приема выделялось всего по крайней мере 90 весовых % стимулятора.

Достаточным является количество стимулятора, выделяющееся из композиции в организм человека и дающее содержание стимулятора в плазме крови по крайней мере около 4.5 мкг/мл за время по крайней мере от 2 до 8 часов после приема композиции, предпочтительно от 2 до 4 часов после приема. Содержание стимулятора в плазме крови обычно повышается выше исходного уровня конкретного человека дозой по крайней мере 4.5-6 мкг/мл примерно за 1-2 часа после приема. Так как в основном весь стимулятор выделяется из композиции за период примерно 8-10 часов после приема, содержание стимулятора в плазме крови возвращается к основному уровню примерно в течение 24 часов после приема.

Фиг. 1 изображает увеличенное поперечное сечение сегмента микрочастицы настоящего изобретения с продолжительным выделением активного компонента.

Фиг. 2 - график, который показывает содержание стимулятора в плазме крови при действии кофеина для здоровых, некурящих мужчин, которые принимали разовую дозу 700 мг кофеина в составе препарата с микрочастицами, показанными на фиг. 1.

Фиг. 3 - график, аналогичный графику фиг. 2, за исключением того, что он иллюстрирует различие между приемами доз кофеина в 400 и 700 мг.

Фиг. 4 и 5 - графики кинетики кофеина и его метаболитов в плазме крови от времени после приема.

Согласно наиболее предпочтительному варианту настоящего изобретения получают препаративную форму с продолжительным выделением кофеина, которую человек может принимать единовременно, обеспечивая повышенную бодрость в течение периода примерно от 1 до 10 часов после приема. Этого уровня достигают при повышении уровня кофеина в плазме крови до величин, которые обеспечивают такую бодрость в течение таких периодов времени. Впоследствии уровни кофеина в плазме крови будут снижаться обратно до исходного уровня, что позволяет избежать отрицательного перекрывания занятий человека и процесса сна.

Обычно препаративные формы данного изобретения предназначены для приема утром, так как после этого человек пробуждается от предшествующего ночного сна. Например, препарат можно принимать во время завтрака, при этом в последующие два - три часа содержание кофеина у человека будет повышаться до состояния бодрости. Эта повышенная бодрость может соответствовать прибытию на работу, при этом повышенная бодрость будет сохраняться в течение полного 8-часового рабочего дня. Когда человек возвращается с работы домой, уровень кофеина начинает снижаться ниже такого содержания стимулятора, которое во время отхода ко сну давало бы человеку возможность заснуть, не испытывая влияния повышенного содержания кофеина в организме. Кроме того, к следующему утру содержание стимулятора вернется к исходному для конкретного человека состоянию, допуская, таким образом, повторение процесса без накопления количества стимулятора в организме.

Данные препараты можно принимать сами по себе и вместе с дополнительными стимуляторами, такими как стимуляторы, обнаруженные в напитках с кофеином. Кроме того, в зависимости от количества кофеина, потребляемого человеком во время приема таких напитков или пищевых продуктов с кофеином, количество активных ингредиентов в каждой препаративной форме можно варьировать. Следовательно, человек, принимающий большие количества содержащих кофеин пищевых продуктов или напитков, может нуждаться лишь в небольшой дозе активного ингредиента, в то время как человек, принимающий очень малые количества таких пищевых продуктов или напитков, может нуждаться в большей дозе активного ингредиента для достижения такого же уровня стимулирования и бодрости.

Обнаружено, что для достижения уровня стимулятора в плазме крови примерно 4.5 мкг/мл, соответствующего состоянию бодрости, подходят препаративные формы, содержащие примерно от 100 до 700 мг кофеина. Для удобства готовят стандартные капсулы, содержащие примерно 300 мкг/мл кофеина, таким образом, можно принимать одну или две такие капсулы для достижения требуемого для бодрости содержания стимулятора, которое зависит от количества кофеина, принимаемого параллельно при употреблении соответствующих напитков.

Кофеин, представляющий собой стимулятор на основе ксантина (например, 1,3,7-триметилксантина), обычно используют благодаря его психомоторному стимулирующему действию. Эффект "бодрости" или "пробуждения" для данного соединения зависит от его содержания в плазме в организме пользователя. Кофеин быстро абсорбируется при оральном способе применения, при этом его стимулирующее действие является быстрым, но проходящим. Например, в результате орального приема 350 мкг/мл кофеина в водном растворе получают максимальное содержание стимулятора в плазме приблизительно 8.3 мкг/мл за 47 минут при введении его здоровым не употреблявшим кофеин добровольцам.

Целью использования галеновых препаратов с постепенным или длительным выделением активного компонента является поддержание уровня кофеина в плазме, что оказывает стимулирующее действие в течение 1-2 часов после приема и последующих 4-8 часов. Такие препараты можно употреблять, например, во время завтрака, при этом концентрация стимулятора в плазме постепенно повышается, медленно и равномерно, оказывая стимулирующее действие без нежелательных кардиососудистых реакций. Стимулирующего действия обычно достигают за 1-2 часа, когда достигают порогового содержания стимулятора. Этот уровень можно изменить в зависимости от исходного содержания стимулятора в плазме крови, которое, в свою очередь, зависит от скорости метаболизма и веса человека, количества принятых пищевых продуктов и напитков с кофеином, продолжительности сна или отдыха предыдущей ночью и т.д.

При введении подходящей дозы препарата настоящего изобретения с продолжительным выделением можно повысить уровень кофеина в плазме и сохранить его выше порогового значения, существенно повысив таким образом бодрость на период по крайней мере примерно от 2 до 6 часов, предпочтительно от 2 до 10 часов, после приема. Это должно ослаблять эффект гипотензии, возникающей после приема пищи, включая побуждение вздремнуть после обеда. Таким образом, бодрость человека можно поддерживать долго после полудня или до раннего вечера.

Примерно через 8-10 часов после приема препарата содержание кофеина в плазме человека, возможно, начнет снижаться ниже порогового уровня стимулятора. Это снижение происходит во времени, и содержание может быть достаточно низким ко времени, когда человеку пора ложиться спать, обеспечивая нормальный ночной сон. Уровень стимулятора в плазме продолжает падать до тех пор, пока приблизительно через 24 часа после приема содержание стимулятора в плазме, оставшееся от введенного препарата, не будет близко к нулю. Это предотвращает ежедневный кумулятивный эффект или накопление стимулятора, что неизбежно может вызвать бессонницу.

Настоящее изобретение полезно при использовании широкого разнообразия стимуляторов. Однако предпочтительно, чтобы стимулятор был ксантином или производным ксантина, среди которых наиболее хорошо известен кофеин. Механизмы действия кофеина широко исследованы как с точки зрения его стимулирующего действия на центральную нервную систему, так и в смысле фармакологического действия. Аналогичные эффекты можно получить, используя ксантин или другие производные ксантина, такие как аминофиллин, дифиллин, оксифиллин, теобромин и теофиллин.

Среди натуральных пищевых продуктов кофеин можно обнаружить в кофе, чае, коле и других безалкогольных напитках, в какао и шоколаде. Обычные таблетки с рассчитанным количеством кофеина содержат примерно от 100 до 250 мг безводного кофеина, и для поддержания требуемой бодрости их можно принимать каждые 3-4 часа. Хотя кофеин быстро абсорбируется при оральном приеме, его действие преходяще, таким образом, для непрерывного стимулирования требуется периодический прием.

Что касается токсикологии, максимальная допустимая доза препарата данного изобретения с продолжительным выделением активного компонента для собак при ежедневном введении оральным способом и повышении дозы кофеина каждые три дня до признаков токсичности составляет примерно 80 мг. Таким образом, человек весом 70 кг может принимать ежедневно 5600 мг без каких-либо нежелательных эффектов.

Теперь опишем предпочтительный способ получения данных препаратов. Все стадии получения проводят в чистых комнатах и на оборудовании подходящей чистоты в соответствии с практикой фармацевтической промышленности. Комнаты, используемые для каждой фазы производства, являются независимыми и отделены от других фармацевтических операций с целью предотвращения загрязнения.

Настоящие препараты получают из первоначально полученных нетоксических органических материалов в виде микрочастиц. При том, что можно применять любые годные в пишу нетоксичные органические материалы, предпочтительно выбирать полисахариды, сахар или производные сахара, так как они хорошо известны в качестве подходящих материалов, которые оказывают незначительные побочные действия (если таковые не отсутствуют) при употреблении в пищу. Хотя предпочтительной является сахароза, можно применять другие полисахариды, сахара или производные сахаров, сами по себе или в комбинации с разбавителями, такими как крахмал, или наполнителями на основе хлебных злаков.

Наиболее предпочтительными материалами являются нейтральные микрочастицы, содержащие 75% сахарозы, 24.9% кукурузного крахмала и 0.1% стеариновой кислоты в виде маленьких сфер с диаметром от 500 до 630 микрон. Состав и размер этих нейтральных микрочастиц не является критичным, а предпочтительные материалы выбирают из разнообразных источников по их коммерческой доступности. С другой стороны, нейтральные микрочастицы можно получить согласно общеизвестным технологиям, используя ингредиенты, упомянутые выше, и небольшое количество растворителя, такого как деминерализованная вода. Полезно, чтобы конечные микрочастицы содержали влагу в количестве 2% или менее.

Нейтральные микрочастицы можно получить следующим образом. В турбинную установку из нержавеющей стали с плоским дном на 400 кг добавляют 70 кг сахарозы и затем нагревают до температуры 60^oC. В отдельном резервуаре из нержавеющей стали на 600 кг смешивают 107 кг сахарозы и 50 кг воды и нагревают до 85^oC для образования сиропа. Сироп разбрызгивают в турбине обычным способом при 60^oC на нагретые частицы сахарозы, получая частицы с липкой поверхностью. Для предотвращения или по крайней мере минимизации агломерирования микрочастиц после каждой стадии разбрызгивания проводят стадию распыления с использованием кукурузного крахмала, что существенно снижает слипание. Стадии разбрызгивания сиропа и распыления кукурузного крахмала повторяют до тех пор, пока не нанесут весь сироп на частицы сахарозы. После этого при нагревании до 95^oC готовят смесь 120 г стеариновой кислоты и 2 кг этилового спирта и добавляют ее в турбину. Это делают для облегчения технологической обработки микрочастиц, так как стеариновая кислота действует как смазывающий агент, способствуя движению микрочастиц в последующих стадиях обработки. Конечный продукт сушат и просеивают, получая нейтральные микрочастицы с диаметром от 500 до 630 микрон.

Эти микрочастицы покрывают материалом матрицы, который включает частицы стимулятора и связующий агент, который приклеивает частицы стимулятора к нейтральным микрочастицам. Если в качестве стимулятора выбирают кофеин, предпочтительно использовать частицы приблизительно в 100 микрон или менее, со средним диаметром 75 микрон, который имеют по крайней мере 90% микрочастиц, и не более 20% микрочастиц имеют размеры менее 50 микрон. Предпочтительным кофеиновым порошком является кофеиновое основание.

Связующий агент является водорастворимым материалом, который связывает стимулятор с микрочастицами. Преимущественным водорастворимым материалом является синтетический гидрофильный полимер. Наиболее предпочтительным полимером является поливинилпирролидон вследствие своей фармацевтической пригодности. Одной из коммерчески доступных форм этого материала является POLYVIDONE от BASF. Можно использовать другие поливинилпирролидоны или похожие водорастворимые органические полимеры при условии, что они являются нетоксичными и способны связывать частицы стимулятора с микрочастицами.

Для получения композиции с продолжительным выделением активного компонента в матрицу можно включить агент для замедления выделения. Предпочтительным агентом для замедления выделения является нерастворимый в воде материал, который задерживает выделение стимулятора из указанной композиции. Подходящим нерастворимым в воде материалом является шеллак. Предпочтительным шеллаком, используемым в данном изобретении является белый лак, производное пчелиного воска, который является обычным коммерческим продуктом. Для задержки выделения стимулятора из данной композиции можно использовать другие компоненты, такие как синтетические парафины, при условии их нетоксичности и достаточной гидрофобности.

Перед нанесением на микрочастицы связующий агент и агент, задерживающий выделение, можно объединить в подходящем растворяющем носителе. Носитель должен быть подходящим нетоксическим фармацевтически пригодным соединением, в котором растворяется каждый из агентов и который достаточно летуч для того, чтобы его можно было удалить из препаративной формы после внесения указанных агентов. Наиболее предпочтительным растворителем является этанол, фармацевтически пригодная жидкость, хотя, если необходимо, можно использовать другие растворители, такие как метанол.

Относительные количества связующего агента и агента, задерживающего выделение, в смеси подбирают с целью достижения требуемой адгезии и выделения стимулятора. При нанесении одного слоя матрицы необходимо включать большие количества агента, задерживающего выделение, в то время как для более быстрого выделения применяют большие количества связующего агента. Обычно в растворитель и получаемую матрицу можно включать примерно от 20 до 80 весовых % каждого из агентов, когда же включают другие слои или покрытия, для удобства используют примерно от 40 до 60 весовых % каждого из агентов, а предпочтительно по существу эквивалентные количества.

Для нанесения матрицы 25 кг нейтральных микрочастиц требуемого размера помещают в турбину для нанесения покрытия типа HIDROTHERMICA. Эта турбина является резервуаром из нержавеющей стали с проходом в виде усеченного конуса. Диаметр резервуара равен 125 см, а полезный объем примерно 400 литров, хотя общий объем составляет 735 литров. Скорость вращения турбины можно менять примерно от 3.5 до 15.5 оборотов в минуту.

В отдельном резервуаре из нержавеющей стали объединяют в равных долях 31.7 кг 20% этанольного раствора твердого ПВП и 31.7 кг 40% этанольного раствора твердого депарафинированного белого шеллака и нагревают до 95^oC. Нейтральные микрочастицы вращают в турбине со скоростью примерно 15.5 оборотов в минуту, в это время в турбину впрыскивают раствор ПВП и шеллака, используя воздушный распылитель (типа GRACCO MONARK или эквивалентный).

Каждый раз после пульверизации примерно 1 кг раствора на микрочастицы при вращении турбины наносят разбрызгиванием кофеин в виде порошка. На каждый килограмм раствора наносят примерно 2.4 кг порошка кофеина. Стадии пульверизации и разбрызгивания повторяют до тех пор, пока не нанесут на микрочастицы все количество активного ингредиента. Это дает слой матрицы, окружающий в основном всю внешнюю поверхность микрочастиц. Несмотря на то что в этом совершенно нет необходимости, слой должен полностью окружать поверхность.

Хотя для хорошего смешивания стимулятора с ПВП и шеллаком стадии пульверизации и разбрызгивания чередуют и повторяют по несколько раз, можно также нанести все количество свободных компонентов одновременно. В некоторых случаях в результате такого нанесения матрица может неполностью покрыть нейтральные микрочастицы. Для предпочтительных препаративных форм желательно, чтобы основная часть (примерно 75%) площади внешней поверхности микрочастиц была покрыта матрицей.

Любые небольшие комки матрицы, содержащей микрочастицы, можно удалить посредством просеивания через упомянутое выше сито из нержавеющей стали. Затем микрочастицы, содержащие кофеин, сушат, используя инфракрасные лампы, которые крепят на корпусе турбины, при этом турбина вращается со скоростью примерно 3.5 оборота в минуту в течение примерно 12-18 часов. Для того чтобы быть уверенным в завершении процесса сушки, микрочастицы можно поместить еще на 24-48 часов в продуваемую воздухом печь (типа ARPIN или эквивалентную) при температуре приблизительно 40^oC. Когда содержание влаги в микрочастицах достигнет 2%, их считают сухими и собирают для дальнейшей обработки.

В процессе нанесения матрицы важно поддерживать влажность в месте нанесения материала на относительно низком уровне. Для оптимального производства данной композиции влажность должна составлять менее примерно 10%, предпочтительно 2% или меньше. Условий низкой влажности легко добиться, проводя процесс в закрытом реакторе и поддерживая влажность среды, окружающей микрочастицу, на требуемом уровне.

Следующей стадией является нанесение покрытия из нерастворимого в воде материала для дополнительной задержки выделения кофеина из препарата. Готовят 40% раствор шеллака в этаноле и разбрызгивают его на активированные микрочастицы при вращении в турбине со скоростью 15 оборотов в минуту. После разбрызгивания раствора шеллака на активированные микрочастицы на них напыляют тальк. Тальк позволяет снизить липкость продукта таким образом, что частицы не склеиваются в процессе последующей обработки. Тальк также стабилизирует шеллак в покрытии, а также облегчает сушку микрочастиц. По-видимому, тальк закрывает поры полимерной решетки, повышая также эффект замедления выделения стимулятора. Используют обычный порошок талька (фармацевтической степени чистоты), хотя подходят и другие нетоксичные неорганические материалы, такие как оксид цинка, диоксид кремния или оксид алюминия. После нанесения слоя покрытия продукт сушат при вращении турбины со скоростью 3.5 оборота в минуту в течение 14-16 часов.

В завершение поверх покрытия наносят внешний слой матрицы. Как отмечено выше, этот слой включает те же компоненты, что и внутренний слой, и наносят его аналогичным образом. Количество стимулятора во внешнем слое обычно меньше, чем во внутреннем слое, и обеспечивает начальное выделение кофеина из препаративной формы. Этот слой не является обязательным, если требуется длительная задержка выделения кофеина, покрытие достаточно для задержки выделения кофеина из препарата. Например, человек, привыкший принимать по утрам такие содержащие кофеин напитки, как кофе, и который не чувствует потребности в дополнительном стимулировании, может принимать капсулы, приготовленные из микрочастиц, включающих внешнее покрытие для задержки выделения стимулятора из композиции, до второй половины дня (после полудня). Во второй половине дня стимулятор выделяется из композиции, компенсируя потерю начального стимулирования, полученного в результате употребления кофе.

Полезно включать внешний слой для обеспечения начального выделения стимулятора. Внешний слой дает возможность препарату быстро выделять стимулятор таким образом, что пороговое значение достигается примерно за 1-2 часа, при замедленном выделении стимулятора в течение следующих 6-8 часов.

Процедуры распыления проводят таким образом, что в основном все микрочастицы получают слои матрицы и покрытия. В частности, наблюдают, что слои и покрытия нанесены практически полностью вокруг нейтральных микрочастиц, которые имеют в основном сферическую форму. Следовательно, конечные активные микрочастицы также являются сферическими.

После того как получены микрочастицы требуемого строения, активные частицы можно прописывать для приема. Предпочтительным способом приема является оральный способ, а микрочастицы заключают в обычные фармацевтические капсулы. Особо подходящими считают капсулы из двух частей, размер No 1, хотя, если требуется, можно использовать капсулы другого размера и формы. Содержащие кофеин микрочастицы должны быть равны или меньше по размеру 1.18 мм, чтобы в капсулу помещалось подходящее количество микрочастиц для получения нужного количества кофеина. Эти капсулы наполняют, используя общеизвестные установки капсулирования.

Каждую стадию процесса контролируют, чтобы каждая партия материала содержала подходящее количество кофеина в пределах требуемых параметров. Для определения количества стимулятора, необходимого для включения в активные микрочастицы, проводят необходимые тесты по контролю качества. При производстве капсул количество микрочастиц, помещаемых в данный объем капсулы, определяет общее количество стимулятора, которое должно находиться в капсуле. Этот контроль и технологии заполнения капсул общеизвестны в фармацевтической промышленности.

После заполнения капсул можно провести определение титра и веса для того, чтобы подтвердить, что выход продукта соответствует спецификациям. Например, если требуется 300 мг препарата, отклонения в каждой проверенной капсуле не должны превышать примерно + 5% (то есть, от 285 до 315 мг). В тестовом образце из 20 представленных капсул не более двух могут отличаться более чем на 7.5%, и ни одна не может отклоняться на 15% по порядку величины, чтобы соответствовать спецификации продукта.

Фиг. 1 изображает увеличенное поперечное сечение, которое иллюстрирует предпочтительную активную микрочастицу согласно данному изобретению. Эта микрочастица включает ядро 1, состоящее из описанной выше смеси сахарозы, кукурузного крахмала, стеариновой кислоты, внутреннего 2 и внешнего 6 слоев матрицы и промежуточного покрытия 5. Во внутреннем слое показаны частицы кофеина 3 и связующий материал из ПВП и шеллака 4. Этот слой 2 предпочтительно включает примерно от 85 до 90% кофеина, необходимого для включения в препарат.

Слой 5 представляет собой покрытие из шеллака и талька, которое действует в качестве барьера, снижая выделение кофеина из внутреннего слоя 2.

Внешний слой 6 аналогичен по составу внутреннему слою 2 за исключением того, что его наносят с меньшей толщиной, чем внутренний слой, и он предпочтительно содержит от 10 до 15% общего количества стимулятора в препарате.

Как показывают примеры, этот конкретный препарат может выделять 20-35% кофеина в течение 1 часа, 35-50% в течение примерно 2 часов, всего 70-90% в течение примерно 5 часов и более 90% примерно за 6 часов. Также уровень кофеина в плазме человека, принявшего препарат, можно повысить до 4.5 мкг/мл и до значения выше 10 мкг/мл в зависимости от дозы кофеина в препарате. Кроме того, через 10 часов уровень кофеина в плазме существенно снижается, таким образом, стимулятор становится неэффективен, при этом по истечении приблизительно 24 часов уровень кофеина в плазме возвращается к исходному для данного человека значению.

Как определено по уровню кофеина в плазме крови, количество введенного человеку кофеина можно варьировать при выделении кофеина из композиции и достичь определенного уровня в определенный период времени после введения. Для людей с хорошим ночным сном или для тех, кто не лишен сна, необходим уровень примерно от 6 до 6.3 мкг/мл, чтобы получить требуемое стимулирование и бодрость. Термин "не лишен сна" относится к людям, получившим по крайней мере 6 и примерно 7-9 часов сна в течение ночи. Обнаружено, что при наличии подходящего периода отдыха уровень кофеина в плазме должен достичь относительно высокого значения, чтобы обеспечить требуемое стимулирование и бодрость в течение дня. В частности, уровня в 6.3 мкг/мл легко достичь за 1-2 часа после приема разовой дозы приблизительно 700 мг кофеина.

Для людей с бессонницей, то есть тех, кто не способен спать по крайней мере 6 часов в течение суток, бодрость и стимулирование достигаются при введении препарата с меньшей дозой кофеина, а также при меньших уровнях кофеина в плазме крови. Часто таким людям для обеспечения стимулирования и бодрости достаточен уровень кофеина в плазме примерно 4-4.5 мкг/мл. Такого уровня можно легко достичь примерно за 1-2 часа после приема разовой дозы примерно 300 мг кофеина. Настоящее изобретение, кроме того, отличается тем, что дает возможность поддерживать минимальный уровень кофеина (то есть 4.5 или 6.3 мкг/мл) в течение периода от 2 до 10 часов. Конкретные препаративные формы и результаты представлены в примерах.

Следующие примеры иллюстрируют предпочтительные аспекты настоящего изобретения. В этих примерах, если не указано отдельно, все части являются весовыми и все температуры указаны в градусах Цельсия. Кроме того, использованная в каждом примере препаративная форма имеет внутренний и внешний слои матрицы, содержащей примерно 85-90% активного материала во внутреннем слое и оставшееся количество во внешнем слое. Препаративные формы содержат разные количества кофеина, как указано в примерах.

Пример 1.

Для определения подходящей дозировки кофеина с целью получения требуемого уровня стимулирования и бодрости человека проводят следующие клинические испытания препаратов.

Препарат с длительным выделением активного компонента получают в соответствии с описанным выше способом. Микрочастицы включают 700 мг кофеина на капсулу. Определен размер одной капсулы, подходящий для получения в ней требуемого количества микрочастиц. Одну капсулу принимает каждый из 12 здоровых некурящих мужчин, не принимавших кофеина, которые имеют склонность выпивать более двух чашек кофе или чая в день. Возраст мужчин составляет 21-33 года при среднем значении 27 лет. Измеряют уровни кофеина в плазме крови до приема препарата и каждый час после приема в течение последующих 10 часов, последнее измерение проводят через 24 часа после приема препарата.

Средние значения уровня кофеина в плазме показаны на фиг. 2. Обнаружено, что пороговое значение для стимулятора составляет приблизительно 8.5 мкг/мл, и стимулирующее действие начинается в среднем через 1-2 часа после приема препарата и продолжается приблизительно 5-6 часов. Пик концентрации кофеина в плазме приходится примерно на 3-4 час после приема препарата и составляет по порядку величины около 10-11 мкг/мл. Повышенная бодрость в течение дня дополняется ощущением "энергии" и "хорошего самочувствия", при этом не происходит существенных изменений в режиме сна. Кроме того, отсутствуют патологические изменения кардиососудистых параметров, хотя некоторые люди испытывают некоторые нежелательные эффекты, такие как головная боль, тошнота, тремор конечностей и астения. Исследование различных параметров с повторной дозой (600 мг кофеина через 24 часа) за 5 дней не обнаруживает кумутативных эффектов.

Аналогичное исследование проводят на здоровых пожилых людях в возрасте 65-75 лет. Результаты для этих пациентов аналогичны результатам, полученным для 21-30-летних людей.

Пример 2.

Проводят две серии экспериментов на двух группах, каждая из четырех здоровых мужчин в возрасте 34-44 года (при среднем возрасте 39 лет), которые обычно выпивают 3-5 чашек кофе в день. Участникам одной группы дают принять 400 мг препарата кофеина, участникам второй группы - 700 мг препарата. Следят за уровнями кофеина в плазме крови, результаты приведены на фиг. 3.

Максимальный уровень кофеина в плазме крови для эксперимента с 700 мг препарата приходится приблизительно на время 4.5 часа и достигает значения 10.14 мкг/мл. Аналогично для 400 мг препарата максимальный уровень кофеина в плазме крови приходится приблизительно на то же время, но при максимальном значении 5.51 мкг/мл. Через 24 часа уровни кофеина в плазме крови снижаются до 1.38 мкг/мл для 700 мг препарата и 0.69 мкг/мл для 400 мг препарата. Для каждого препарата уровень стимулятора в плазме выше уровня стимулирования в период примерно от 3.5 до 8 часов после приема.

Пример 3.

Для изучения эффектов различных дозировок кофеина проводят двойное исследование вслепую. Исследование осуществляют в двух параллельных группах по 6 здоровых мужчин в каждой. Каждый пациент принимает по две разных дозы препарата плюс одну дозу плацебо. Продолжительность этого исследования для каждого пациента составляет шесть недель, в том числе три недели приема препарата с интервалами в одну неделю и одна неделя исследования по завершении последнего периода приема.

В табл. 1 приведены использованные при исследовании дозировки и уровни кофеина в плазме крови.

Данные показывают, что максимальная концентрация кофеина пропорциональна дозировке. Также максимальный уровень кофеина в плазме крови для препаратов с постепенным выделением кофеина настоящего изобретения приблизительно на 30% ниже соответствующей величины обычных препаратов при той же дозировке.

Измеряют содержание кофеина, параксантина, теофиллина и теобромина через разные промежутки времени после приема плацебо, результаты приведены на фиг. 4. Данные показывают, что уровни каждого из этих компонентов существенно ниже 1 мкг/мл. После приема кофеинсодержащего препарата настоящего изобретения его уровень в плазме крови значительно повышается и сохраняется выше 6 мкг/мл в течение 5-6 часов после приема. Это показано на фиг. 5. Как показано, уровень параксантина также возрастает, однако уровни теофиллина и теобромина остаются примерно такими же, как получено для плацебо.

Для 9 из 12 обследованных человек концентрация в плазме флуктуирует почти единообразно между 10-15 мкг/мл и для одного человека между 9-10 мкг/мл. Для оставшихся двух обследованных пациентов обнаружено, что у них относительно низкое содержание кофеина в плазме в диапазоне 5-8 мкг/мл. Из результатов этого исследования можно сделать вывод, что порог электроэнцефалографической (EEG) активности препарата с постепенным выделением кофеина составляет приблизительно 9 мкг/мл кофеина в плазме крови.

Определяют также признаки жизнедеятельности участников исследования. Измерения частоты сердечных сокращений в положении стоя показывают ее небольшое увеличение, хотя флуктуации наблюдаются и после приема плацебо, и после приема содержащего кофеин препарата настоящего изобретения. Кроме того, во время тестирования наблюдаются некоторые отклонения.

Измеряют кровяное давление в положении лежа. Обнаружено, что введение кофеина оказывает небольшое влияние на артериальное давление, при том, что особо ярко выражено систолическое давление. Однако в среднем увеличение наблюдается небольшое и только в пределах биологической важности.

У участников эксперимента измеряют также кровяное давление в положении стоя и обнаружено, что кровяное давление слегка повышается в ответ на введение кофеина. Это изменение также не имеет реального клинического значения.

Шесть из двенадцати обследованных человек не испытывали каких-либо побочных эффектов. Шестеро других испытывали некоторые побочные эффекты, особенно во время второго тестирования, когда побочное действие отмечено у 4 из 6. Эти эффекты включают астению, тошноту, головную боль и тремор верхних конечностей и характеризуются тем, что имеют силу проявления от мягкой до средней тяжести, и происходят в равной степени в группах, которые принимают препарат кофеина и плацебо. Каждый обследованный пациент испытывает побочные эффекты только один раз. За исключением тремора верхних конечностей, трудно связать наблюдаемые побочные эффекты с употреблением препарата с постепенным выделением кофеина, так как между двумя группами не обнаружено существенных различий.

Психометрические оценки показывают, что применение разовой дозы 700 мг препарата с постепенным выделением кофеина увеличивает дневную живость, но снижает качество сна. Ощущение плохого качества сна может происходить вследствие того, что пациенты должны спать в больничных условиях. Тесты на перечеркивание символов и определение критической частоты слияния мельканий (symbol cross-off and critical flicker fusion) не меняются. Действие препарата с постепенным выделением кофеина становится заметным на втором часу в 75-80% случаев и длится в течение 5-6 часов, что соответствует концентрациям кофеина в плазме крови 9-14 мкг/мл, и на третьем часу в 90% случаев и длится в течение 5-6 часов, что соответствует концентрациям кофеина в плазме крови 9-14 мкг/мл. Обнаружено, что эффекты постепенно выделяющегося кофеина на церебральную электрическую активность очень стабильны при концентрациях в плазме от 9.6 до 15.9 мкг/мл.

Через 10 часов больше не наблюдается статистически значимых изменений в электроэнцефалографических (EEG) данных, хотя у двух пациентов уровни кофеина в плазме еще составляют примерно 10 мкг/мл. Изменения в энергии церебральной электрической активности подтверждают мягкое стимулирующее действие, которое начинается через 2 часа после приема препарата и продолжается в течение примерно 5 часов. Постепенное выделение кофеина из данного препарата сопровождается снижением скорости его абсорбции и уменьшением пика его содержания в плазме, при этом снижается вероятность побочных эффектов. Кроме того, переносимость препарата с постепенным выделением кофеина также высока, как и плацебо.

Пример 4.

Двойное исследование вслепую фармакокинетических и фармакодинамических эффектов препарата с постепенным выделением кофеина на бодрость человека проводят на четырех здоровых мужчинах - добровольных пациентах, для этого необходимо применение натощак и оральным способом дозы кофеина 607 мг и плацебо с интервалом в одну неделю.

Клиническое исследование и лабораторные тесты (кровь и моча) проводят для каждого человека во время приема. Уровни кофеина и его основных метаболитов в плазме определяют способом высокоэффективной жидкостной хроматографии в течение 24 часов после приема.

Настроение оценивают (по шкале Vas de Norris) через 0, 2, 4 и 10 часов, а качество сна и пробуждение через 24 часа, сравнивая ночь после приема и до него. Перед приемом и через 1, 2, 3, 4, 6 и 10 часов после него проводят тест на определение критической частоты слияния мельканий, тест на перечеркивание трех символов и электроэнцефалографическое исследование.

Получены кинетические параметры, приведенные в табл. 2.

Все количественные данные анализируют статистически. Возраст пациентов составлял от 25 до 30 лет, а вес от 70 до 74 кг. В исследованных кардиососудистых параметрах не обнаружено патологических изменений. При введении 607 мг препарата с продолжительным выделением кофеина психометрические тесты не изменяются. Хотя сон имеет тенденцию быть несколько худшего качества, дневная бодрость возрастает. Электроэнцефалограмма показывает, что этот препарат оказывает умеренное и стабильное стимулирующее действие, характеризующееся снижением медленных волн и альфа 1 и 2 активности и повышением активности в полосе 12-16 Гц, без каких-либо изменений общей энергии и положения максимального пика.

Полученное для данного препарата выделение активного компонента считают относительно длительным, так как максимального уровня кофеина в плазме крови достигают примерно через 5-6 часов после приема. Остаточный уровень кофеина в плазме через 24 часа слегка повышен и может влиять на ухудшение качества сна.

Пример 5.

В перекрестном исследовании четыре здоровых мужчины принимают opaльно разовую дозу 400 и 700 мг другого препарата с постепенным выделением кофеина перед приемом стандартного завтрака. Две дозы принимают с интервалом в две недели. Содержание кофеина в плазме и слюне пациентов определяют способом высокоэффективной жидкостной хроматографии через 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 14 и 24 часа после приема препарата. Частоту сердечных сокращений и кровяное давление определяют через 0, 1, 3, 4, 8, 14 и 24 часа. В конце каждого периода каждого пациента опрашивают в отношении настроения и качества сна.

Возраст четырех мужчин-пациентов составляет от 34 до 44 лет, а вес от 64 до 80 кг. Двое пациентов имеют фенотип медленного ацетилятора (slow acetylator phenotype), а другие двое являются быстрыми ацетиляторами (fast acetylator). Определение содержания кофеина в плазме и слюне дает фактор конверсии плазма-слюна 0.71-0.72. Далее суммированы фармакокинетические результаты (см. табл. 3).

Никто из пациентов при опросе после приема препарата не сообщал о каком-либо дискомфорте. В смысле кардиососудистых параметров существует небольшое несущественное увеличение кровяного давления при неизменной частоте сердечных сокращений.

Пример 6.

Для определения переносимости данного препарата здоровыми пожилыми людьми, принимающими одну капсулу с 300 мг кофеина, проводят исследование с целью оценки кинетики кофеина и его метаболитов в плазме. Исследование проводят на двух группах по 7 человек в каждой. Все пациенты, включенные в исследование, проходят обычное клиническое обследование и лабораторные тесты. Каждый пожилой человек принимает одну капсулу до еды и стандартный завтрак. Через 0, 2, 4 и 8 часов после приема препарата измеряют кровяное давление в положении сидя и частоту сердечных сокращений до того, как берут пробу слюны, что делают через 0, 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8 и 24 часа после приема. Кофеин и его метаболиты определяют стандартным способом высокоэффективной жидкостной хроматографии. По окончании исследования каждый человек отвечает на вопросы о качестве сна и настроении.

Средний возраст подвергавшихся исследованию людей составляет 69 (65 - 75) лет, и средний вес 65.6 (40 - 97) кг. Эксперимент не вызывает изменений в показателях жизнедеятельности, и не наблюдается вредных эффектов. Интервью по окончании исследования не выявили каких-либо изменений сна или пробуждения. Получены кинетические параметры, приведенные в табл. 4.

Пример 7.

Проводят исследование на 4 мужчинах - добровольных пациентах, которые ежедневно в течение 5 дней принимают по две капсулы 300 мг кофеина. Исследование проводят в обычных условиях. Пациентам разрешают пить содержащие кофеин напитки, но не позже 14 часов. Ежедневно через 0, 4, 8 и 24 часа после приема препарата проверяют кровяное давление и частоту сердечных сокращений; ежедневно через 0, 4, 6, 8, 10 и 24 часа после приема измеряют уровень кофеина и его метаболитов в слюне. Пациенты ежедневно оценивают свое настроение, бодрость и качество сна.

Возраст четверых участвующих в обследовании пациентов составляет от 35 до 45 лет, и вес от 65 до 79 кг. Двое из них имеют быстрый ацетиляторный фенотип, а двое других являются медленными ацетиляторами. Все четверо - любители кофе (3 - 8 чашек в день). Только один - курильщик (30 сигарет в день).

Кинетика убывания кофеина ускоряется в случае курильщика. Явлений накопления не наблюдается. Максимальный уровень кофеина в плазме имеет тенденцию снижаться со временем в течение эксперимента. Отмечены небольшие изменения кардиососудистых параметров. В отношении субъективной оценки сна и бодрости нельзя установить никаких определенных отклонений.

Пример 8.

Проводят двойное исследование вслепую фармакокинетических и фармакодинамических эффектов на бодрость от других кофеинсодержащих препаратов продолжительного действия, исследование осуществляют с участием двенадцати здоровых мужчин - добровольных пациентов, которым дают принять натощак орально дозу 700 мг кофеина и плацебо с интервалом в одну неделю.

Клиническое обследование и лабораторные тесты (кровь и моча) проводят для каждого пациента во время приема. Уровни кофеина и его основных метаболитов в плазме определяют способом высокоэффективной жидкостной хроматографии через 24 часа после введения препарата.

Настроение оценивают (согласно шкале Vas de Norris) через 0, 2, 4 и 10 часов, а качество сна и пробуждение через 24 часа, сравнивая ночь после и ночь до приема препарата. Перед приемом и через 1, 2, 3, 4, 6 и 10 часов после него проводят тест на определение критической частоты слияния мельканий, тест на перечеркивание трех символов и электроэнцефалографическое исследование.

В день эксперимента до приема капсул и через 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 и 24 часа после этого определяют систолическое кровяное давление в положении стоя и лежа, диастолическое кровяное давление и частоту сердечных сокращений.

Все количественные данные анализируют статистически. Средний возраст двенадцати пациентов, включенных в обследование, составляет 26.7 лет, средний вес 70.9 кг, и рост 177.6 см. Эксперимент вызвал существенные изменения в следующем.

Все четыре компонента по шкале настроений (бодрость, энергия, сообразительность, сноровка) указали на фактор "бодрость", что показывает увеличение.

Три компонента сна (продолжительность и трудность засыпания, количество случаев бессонницы) менялись в сторону худшего качества сна.

Влияние на результаты теста на определение критической частоты слияния мельканий и теста на перечеркивание символов не наблюдают.

Обычный электроэнцефалографический анализ показывает, что кофеин модифицирует запись от второго часа, но отклонения типа пиков, пиков-волн или всплесков отсутствуют. Спектральный анализ показывает эффект от введения препарата, который начинают наблюдать в среднем через два часа после приема, который достигает максимума примерно на третьем часу и пропадает примерно через шесть часов. В общем этот эффект характеризуется снижением медленной тета-активности (от -18 до -25%) и альфа 1 активности (от -17 до -30%) при эквивалентном увеличении альфа 2 и 3, бета 1 и бета 3. Эти изменения в записи электроэнцефалограммы (EEG) демонстрируют увеличение бодрости: умеренное, стабильное действие стимулятора. Ни общая энергия, ни положение максимума пика не меняются. Влияние на EEG можно наблюдать в 75-80% случаев ко второму часу, что соответствует 9-14 мкг/мл, и в 90% случаев с 3 до 5-6 часов, что соответствует 9.6-15.9 мкг/мл.

Аномалий основных клинических или лабораторных параметров не наблюдают. Один случай тремора, тошноты, головной боли и астении и два случая головной боли отмечены для препарата кофеина и плацебо соответственно. Электрокардиограммы и измерения кровяного давления показывают, что употребление препарата оказывает положительное действие (увеличение) на все параметры за исключением частоты сердечных сокращений в положении лежа. Наблюдаемые эффекты имеют малую интенсивность без патологической значимости.

Данный препарат отличается фармакокинетическими параметрами, приведенными в табл. 5.

Препарат с дозой 700 мг демонстрирует умеренное стабильное действие стимулирующего типа. Он повышает бодрость в дневное время при небольшом влиянии на сон.

Пример 9.

Проводят двойное исследование вслепую орального способа приема разовой дозы препаратов данного изобретения с длительным выделением активного компонента.

Препарат с длительным выделением кофеина принимают при дозе 600 мг (2 капсулы по 300 мг) 100 здоровых добровольных пациентов одновременно, при этом еще 20 случайным образом выбранных человек принимают плацебо. После приема для каждого пациента проводят рутинное медицинское обследование и определение ацетиляторного фенотипа. Каждого участника классифицируют в соответствии с персональными привычками, такими как потребление табака и кофе. Исследование осуществляют в обычных условиях, но на период эксперимента запрещены содержащие кофеин напитки. В течение 24 часов после приема препарата берут образцы слюны (10 точек) для определения концентрации кофеина и его метаболитов способом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Через 0, 2, 5 и 10 часов проводят оценку настроения по шкале Vas de Norris и определяют качество сна и пробуждения через 24 часа, сравнивая ночь после и перед приемом препарата.

120 мужчин-пациентов имеют возраст от 18 до 26 лет при среднем весе 70.7 кг. 51% пациентов являются медленными ацетиляторами, а 49% быстрыми ацетиляторами. Между группами, принимающими кофеин и плацебо, отсутствуют существенные различия и в отношении кардиососудистых параметров, и индивидуальных привычек.

Доли употребляющих табак (53%) и не употребляющих его (42%) высоки, в то время как доля курящих от случая к случаю низка (5%). Процент пьющих кофе от случая к случаю (37%) является промежуточным между не употребляющими кофе (10%) и привыкшими пить кофе (53%). Из этих наблюдений следует, что кофе не вызывает зависимости.

Существует положительная корреляция между употреблением табака и употреблением кофе.

У 100 участников эксперимента наблюдали один случай тремора и один случай острой астении. В контрольной группе наблюдали один случай тошноты.

Определения кофеина в слюне использовали для расчета кинетических параметров группы пациентов. В крови 20 человек, принимающих плацебо, регистрируют очень низкий уровень кофеина, это подтверждает, что они не употребляли содержащих кофеин напитков.

Пример 10.

Целью данного исследования является оценка (относительно плацебо) основной клинической, кардиососудистой и биологической переносимости препарата данного изобретения с продолжительным выделением кофеина, который принимают двенадцать здоровых молодых добровольцев увеличивающимися разовыми дозами в 300, 600, 1200, 2400, 3600 и 4800 мг оральным способом. В течение эксперимента исследуют также фармакокинетический профиль препарата с продолжительным выделением кофеина и его влияние на психомоторную активность.

Исследование замышлялось как случайное, двойное, слепое, перекрестное относительно плацебо. В исследовании принимают участие две параллельные группы по шесть человек в каждой (3 дозы и один случай плацебо на группу). Каждый человек принимает последовательно две увеличивающиеся дозы и плацебо, распределенные случайным образом и с интервалом по крайней мере в одну неделю.

Дозы в 300, 600, 1200 и 1800 мг хорошо переносит все участники. Доза 2400 мг вызывает тошноту и рвоту от слабой до средней тяжести. Доза 3600 мг вызывает тошноту и рвоту от средней тяжести до тяжелой. Основных кардиососудистых реакций не наблюдается. Дозу 4800 мг не вводили из-за реакции на предыдущие дозы. Таким образом, эти результаты показывают, что предпочтительны препараты, содержащие 1800 мг дозировку или менее.

В смысле переносимости до дозы в 1200 мг (18 экспериментов с препаратом или плацебо) не наблюдается тяжелых вредных реакций. Единственной неблагоприятной реакцией являются отдельные случаи тошноты или учащенного пульса у трех человек, принявших 1200 мг. Клинические проверки, и в частности кардиососудистые тесты, показывают отсутствие замечаний.

Неблагоприятные реакции такого же типа, но большей тяжести наблюдают в четырех случаях во время фазы приема 2400 мг. Однако при последующем клиническом обследовании у этих пациентов не обнаружено никаких нарушений.

Доза в 3600 мг вызывает неблагоприятные реакции с более тяжелыми клиническими последствиями. Два человека испытывали тошноту и рвоту, которые продолжались до вечера. Клиническое обследование не дало никаких замечаний с точки зрения кардиососудистой системы, однако у одного человека кроме астении обнаружена умеренная боль при эпигастральном пульсировании вследствие напряжения при рвоте.

В итоге обнаружено, что общая переносимость совершенно удовлетворительна до дозы 1200 мг, тогда как выше 2400 мг начинает увеличиваться тяжесть определенных неблагоприятных реакций. Найдено, что предпочтительной является доза 1800 мг, так как в большинстве исследованных случаев она хорошо переносится без каких-либо существенных нежелательных эффектов.

Формула изобретения

1. Композиция для регулируемого выделения стимулятора - ксантина или производного ксантина в форме для орального приема, предназначенная для повышения бодрости человека, с таким приемом, что по крайней мере от 20 до 50 вес.% стимулятора выделяется из композиции примерно в течение 2 ч после приема препарата и оставшаяся часть стимулятора выделяется в течение 8 - 10 ч после приема, при этом композиция содержит микрочастицы, включающие биологически разрушаемую матрицу, состоящую по крайней мере из одного водорастворимого материала, и стимулятор, причем указанный стимулятор находится в виде твердых частиц, которые в основном равномерно диспергированы в матрице, при этом микрочастицы содержат в основном сферическое твердое ядро из фармацевтически пригодного органического материала, а матрица представляет собой первый слой, покрывающий существенную часть внешней поверхности ядра, и второй внешний слой микрочастиц, при этом матрица содержит связующий агент из водорастворимого материала, который присоединяется к стимулятору, и средство, задерживающее выделение активного компонента, представляющее собой нерастворимый в воде материал, который замедляет выделение стимулятора из композиции, кроме того, для дополнительного замедления выделения стимулятора из матрицы указанного первого слоя между первым и вторым слоем имеется промежуточное покрытие, при этом количество стимулятора в первом слое составляет от 55 до 95%, а во втором слое от 5 до 45%.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ядро содержит полисахарид, сахар или производное сахара и не обязательно разбавитель.

3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что ядро содержит сахарозу, а разбавитель является крахмалом, который тесно ассоциирован с сахарозой.

4. Композиция по одному из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что водорастворимый материал является синтетическим полимером, а не растворимый в воде материал является шеллаком.

5. Композиция по одному из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что промежуточное покрытие содержит шеллак и имеет такую толщину, которая обеспечивает дополнительное замедление выделения стимулятора из матрицы.

6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что промежуточное покрытие, кроме того, включает тальк в количестве, эффективно способствующем предотвращению слипания микрочастиц друг с другом.

7. Композиция по одному из пп.1 - 6, отличающаяся тем, что количество стимулятора составляет от 80 до 90% в первом слое и от 10 до 20% во втором.

8. Композиция для регулируемого выделения стимулятора, включающая капсулу, содержащую множество композиций с микрочастицами согласно одному из пунктов с 1 по 7.

9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что стимулятор является кофеином и микрочастицы имеют конечный диаметр от 0,7 до 1,2 мм.

10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что количество кофеина в каждой капсуле составляет от 100 до 700 мг, предпочтительно от 200 до 400 мг.

11. Композиция по одному из пп.1 - 10, отличающаяся тем, что в течение примерно 2 ч после приема препарата выделяется всего по крайней мере от 35 до 50 вес.% стимулятора и по крайней мере около 70 вес.% стимулятора выделяется в течение 5 ч после приема.

12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что в течение примерно 1 ч после приема препарата выделяется по крайней мере от 20 до 35 вес.% стимулятора и в течение 6 ч после приема выделяется всего по крайней мере около 90 вес.% стимулятора.

13. Способ получения композиции для регулируемого выделения стимулятора по п. 1, включающий стадию обеспечения множества нейтральных микрочастиц, каждая из которых имеет в основном сферическое твердое ядро из фармацевтически пригодного органического материала, стадию нанесения вокруг внешней поверхности ядер первого слоя биологически разрушаемой матрицы и равномерно диспергированного стимулятора, причем указанный первый слой получают посредством распыления смеси стимулятора, связующего средства из водорастворимого материала, который присоединяется к стимулятору, и средства, задерживающего выделение, из нерастворимого в воде материала, который замедляет выделение стимулятора, и стадию образования второго слоя биологически разрушаемой матрицы и стимулятора посредством распыления смеси, такой же, как для первого слоя.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что ядра имеют начальный диаметр от 350 до 1000 мкм, стимулятор находится в виде порошка с размером частиц менее примерно 100 мкм, и, кроме того, способ включает регулирование влажности во время стадии распыления на уровне ниже примерно 5%.

15. Способ по п. 13 или 14, отличающийся тем, что связующее средство является поливинилпирролидоном, средство, задерживающее выделение, является шеллаком и смесь получают посредством объединения частиц стимулятора с поливинилпирролидоном, шеллаком и жидким носителем.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10