Способ получения 4,6-дихлорпиримидина

 

Изобретение относится к улучшенному способу получения 4,6-дихлорпиримидина, который является ценным промежуточным соединением для получения биологически активных соединений, особенно соединений, используемых в сельскохозяйственной промышленности. Способ заключается в том, что 4,6-дигидроксипиримидин обрабатывают фосгеном в растворителе или смеси растворителей в присутствии основания, выбранного из третичного амина формулы NR¹R²R³, где R¹R²R³ независимо означают C_1-10алкил, аpил, гeтepoapил или арил(C_1-4)алкил, или гетероциклического амина, необязательно замещенного C_1-10алкилом. Предпочтительно молярное соотношение основание : фосген равно 1 : 10 - 10 : 1, а 4,6-дигидропиримидин : основание : фосген равно 1 : 0,8-2,5 : 2,5-3,6 при проведении процесса в хлорированном растворителе или 1 : 0,1-2,4 : 4-9 при проведении процесса в нитрильном растворителе, а предпочтительным основанием являются диметиланилин или диизопропилэтиламин. Обычно фосген добавляют к смеси 4,6-дигидроксипиримидина и основания. Технический результат - упрощение процесса. 5 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к способу превращения 4,6-дигидроксипиримидина /1/ в 4,6-дихлорпиримидин /2/ с использованием фосгена и подходящего основания, 4,6-дихлорпиримидин является ценным химическим промежуточным соединением в сельскохозяйственной промышленности. Он особенно полезен для получения JCJA5504.

Известно, например, что фосфорилхлорид в присутствии диметиланилина будет превращать 4,6-дигидроксипиримидин в 4,6-дихлорпиримидин /Journal Chemical Society /1943/ 574-5 и там же /1951/2214/. Проблема при использовании этого способа состоит в том, что в крупномасштабном производстве образуется значительное количество побочного продукта - фосфорной кислоты, которую следует каким-либо образом удалять.

В настоящем изобретении предложен способ получения 4,6-дихлорпиримидина, включающий обработку 4,6-дигидроксипиримидина фосгеном в присутствии подходящего основания.

4,6-дигидроксипиримидин /1/ может также существовать в таутомерной форме /A/ и форме /B/, и указания на 4,6-дигидроксипиримидин включают все эти таутомерные формы.

Подходящие основания включают третичные амины формулы R¹R²R³N /где R¹, R² и R³ независимо представляют C_1-10 алкил, арил, гетероарил или арил/C_1-4/алкил/ и гетероциклические амины, необязательно замещенные C_1-10алкилом. Примерами третичных аминов являются триэтиламин, 4-/N,N-диметиламино/-пиридин, N,N-диизопропилэтиламин и особенно диметиланулин. Примерами гетероциклических аминов являются пиридин, 2-метилпиридин, 4-метилпиридин, имидазол и N-алкилпирролидины /такие как N-метилпирролидин/.

Предпочтительно, чтобы молярное отношение основание : фосген находилось в интервале от 1:10 до 10:1, особенно в интервале от 1:1 до 1:4 /например, 2:3 и 2:4,5/.

Алкильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными, и если нет других указаний, предпочтительно содержат от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примерами являются метил, этил, изопропил, н-пропил, н-бутил и трет-бутил.

Предпочтительным арилом является фенил.

Гетероциклические амины, предпочтительно, являются насыщенными или ненасыщенными 3/7-членными углерод-азотными кольцами. Они представляют собой, например, пиридин, имидазол, пирролидин или пиперидин.

Предпочтительно, чтобы процесс осуществляли в растворителе или в смеси растворителей. Предпочтительны хлорированные растворители /такие как дихлорметан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан или хлорбензол/, простые эфиры /такие как тетрагидрофуран, глим, диглим, или триглим/, популярные апротонные растворители /такие как сложные эфиры /например, C_1-4алкиловый сложный эфир, такие, как метилформиат или изопропилформиат/ или нитрилы /например, пропионитрил, бутиронитрил, бензонитрил или ацетонитрил//. Смеси растворителей включают, например, смесь ацетонитрила и дихлорметана.

Способ предпочтительно, проводить при температуре в интервале от -10^oC до 130^oC, особенно от 0^oC до 120^oC, особенно от 10^oC до 90^oC.

В одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ получения 4,6-дихлорпиримидина, включающий добавление фосгена к смеси 4,6-дигидроксипиримидина и подходящего основания.

В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ получения 4,6-дихлорпиримидина, включающий добавление фосгена к смеси 4,6-дигидроксипиримидина и подходящего основания, где весь фосген, который должен быть использован в процессе, добавляют в начале процесса.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения 4,6-дихлорпиримидина, включающий добавление фосгена к смеси 4,6-дигидроксипиримидина и подходящего основания /такого как диметиланилин или диизопропилэтиламин/ в хлорированном растворителе, где молярное отношение 4,6-дигидроксипиримидин : подходящее основание:фосген находится в интервале 1:/0,8-2,5/:/2,5-3,6/, особенно в интервале 1:/1,5-2,2/:/2,9-3,3/.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ получения 4,6-дихлорпиримидина, включающий добавление фосгена к смеси 4,6-дигидроксипиримидина и подходящего основания /такого как диметиланилин или диизопропилэтиламин/ в нитрильном растворителе, когда молярное отношение 4,6-дигидроксипиримидин: подходящее основание:фосген находится в интервале 1:/0,1-2,4/: 4-9/, особенно в интервале 1:/0,1-2,1/:/4,4-6,5/.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ получения 4,6-дихлорпиримидина, включающий добавление фосгена к смеси 4,6-дигидроксипиримидина и подходящего основания /такого как диметиланилин/ в подходящем растворителе /таком как дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран/, причем весь фосген, который должен быть использован в процессе, добавляют в начале процесса, и нагревание реакционной смеси /предпочтительно от 1 до 30 часов, более предпочтительно от 1 до 6 или от 15 до 24 часов/. Подходящее основание может быть извлечено /в форме соли/ при выделении продукта и может быть рециркулировано.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение. Реактор, который используют в примерах, сушат перед использованием, и реагенты вводят в атмосфере азота, используя безводные условия.

Пример 1 4,6-дигидроксипиримидин /0,94 г/ суспендируют в дихлорметане, добавляют диметиланилин /1,12 г/, и фосген /5 г/ конденсируют затем в смесь. Полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 24 часов, затем охлаждают и выливают в воду. Анализ с помощью жидкостной хроматографии при высоком давлении /HpHC/ полученного органического слоя дает соотношение 4,6-дигидроксипиримидин:4,6-дихлорпиримидин = 39:58.

Пример 2 4,6-дигидроксипиримидин /20,5 г/ диспергируют при перемешивании в 400 мл дихлорметана. Добавляют 40,4 г диметиланилина к перемешиваемой смеси, и всю систему герметизируют /кроме линии, ведущей в скруббер/. Газообразный фосген /56 г/ вводят из цилиндра, и конденсируют на холодном пальце, и собирают в капельной воронке с уравновешенным давлением. После сбора жидкий фосген добавляют в реакционную смесь в течение 15 минут. Полученную смесь нагревают и перемешивают при кипении с обратным холодильником /29^oC примерно/ в течение 17 часов, после чего полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и избыток фосгена удаляют, продувая азотом.

400 мл воды медленно добавляют к перемешиваемой реакционной массе при охлаждении для поддержания температуры на уровне комнатной. Выделяют органический слой, а водный слой затем экстрагируют дихлорметаном /2х100 мл/. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют роторным испарителем /до получения 4,-дихлорпиримидина в виде оранжевого кристаллического твердого вещества /27 г/, что эквивалентно выходу 80% /по данным анализа Hpec/.

Пример 3 4,6-дигидроксипиримидин /2,0 г/ диспергируют при перемешивании в 40 мл ацетонитрила, добавляют 2,1 г диметиланилина и полученную смесь нагревают до 50^oC. К полученной смеси добавляют газообразный фосген /14,6 г/, продувая его через смесь в течение 1 часа. Полученную смесь выдерживают при 50^oC в течение 4,5 часа, охлаждают до комнатной температуры и избыток фосгена удаляют, продувая азотом. По данным Hpec полученная реакционная масса содержит 4,6-дихлорпиримидин /выход 81%/.

Пример 4 К смеси 4,6-дигидроксипиримидина /5,14 г, 1 эквивалент/ и имидазола /6,19 г, 2 эквивалента/ в 100 мл ацетонитрила добавляют фосген /28 г, 6,2 эквивалента/. Полученную смесь перемешивают в течение 2,5 часа при комнатной температуре и в течение 1 часа при 50^oC. Реакционную смесь продувают азотом в течение ночи, а затем разделяют между водой и дихлорметаном. Выделяют органический слой и водный слой дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты объединяют, промывают водой /дважды/, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха, в результате чего остается 4,6-дихлорпиримидина в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Пример 5 К перемешиваемой смеси 4,6-дигидроксипиримидина /5,18 г, 1 эквивалент/ и 4-/N, N-диметиламино/пиридина /0,55 г, 0,1 эквивалент/ в 100 мл ацетонитрила добавляют фосген /28 г, 19,7 мл, 6,2 эквивалента/ в виде двух аликвот. Полученную смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре, а затем перемешивают в течение 4 часов при 55^oC. Реакционную смесь продувают воздухом, после чего добавляют 200 мл воды. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном /3х100 мл/. Органические экстракты объединяют, промывают водой /100 мл/, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха, в результате чего получают 4,6-дихлорпиримидин /4,63 г/.

Пример 6 К перемешиваемой смеси 4,6-дигидроксипиримидина /5,18 г, 1 эквивалент/ и N, N-диизопропилэтиламина /11,75 г, 2 эквивалента/ в 100 мл ацетонитрила добавляют фосген /28 г, 19,7 мл, 6,2 эквивалента/ в виде двух аликвот. Полученную смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре, а затем перемешивают в течение 4 часов при 55^oC. Реакционную смесь продувают воздухом в течение ночи, после чего добавляют 100 мл воды. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном /3х100 мл/. Органические экстракты объединяют, промывают водой /100 мл/, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха, получая 6,35 г 4,6-дихлорпиримидина (химические формулы см. в конце описания).

Формула изобретения

1. Способ получения 4,6-дихлорпиримидина, отличающийся тем, что 4,6-дигидроксипиримидин обрабатывают фосгеном в растворителе или смеси растворителей в присутствии основания, которое является третичным амином формулы R¹R²R³N, где R¹, R² и R³ представляют независимо C_1-10алкил, арил, гетероарил или арил(C_1-4)алкил, или гетероциклическим амином, необязательно замещенным C_1-10алкилом.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное отношение основание : фосген находится в интервале 1:10 - 10:1.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что фосген добавляют к смеси 4,6-дигидроксипиримидина и основания.

4. Способ по пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что включает добавление фосгена к смеси 4,6-дигидроксипиримидина и основания в хлорированном растворителе, причем молярное отношение 4,6-дигидроксипиримидин : основание : фосген находится в интервале 1:0,8 - 2,5:2,5 - 3,6.

5. Способ по пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что включает добавление фосгена к смеси 4,6-дигидроксипиримидина и основания в нитрильном растворителе, причем молярное отношение 4,6-дигидроксипиримидин : основание : фосген находится в интервале 1:0,1 - 2,4:4 - 9.

6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что основание представляет собой диметиланилин или диизопропилэтиламин.

РИСУНКИ

Рисунок 1