Средство для лечения десинхронизационных нарушений, фармацевтическая композиция

 

Изобретение относится к области медицины. Предложено применение производных мелатонина для лечения десинхронизационных ритмов, а также композиции на их основе. Предложенные композиции более эффективны. 2 с. и 8 з.п.ф-лы, 5 ил., 5 табл.

Изобретение относится к новому способу лечения у млекопитающих десинхронизационных нарушений, а также к предназначенным для этого фармацевтическим композициям.

Малатонин, представленный (нижеследующей формулой: имеет систематическое название N-[2-(5-метокси-3-индолил) этил]-ацетамид. Тривиальные названия соединения включают: N- ацетил-5-метокситриптамин и N-ацетил-О-метилсеротонин. Мелатонин является гормоном шишковидного тела, обладающим ингибирующей овуляцию активностью (Chu и др. Endocrinology, 75, 238 (1964)), а также некоторой активностью против MCF-7 клеток рака груди человека (Blask и др., J. Neural. Transm. (Supp.), 21, 435 (1986)), и применяется для лечения рака груди у млекопитающих, Blask и др., Neuroendocrinol. Lett. (9 (2), 63 (1987)).

Кроме того, известно, что мелатонин способствует возвращению в нормальное состояние после "синдрома реактивной задержки", Arendt и др. Ergonomics, 30, вызывает сон, Waldhauser и др., Psychopharmacology, 100, 222 (1990), и сводит к минимуму колебания в околосуточном ритме в жизнедеятельности и функционировании организма (патенты США NN 4600723 и 5242941).

Для некоторых аналогов мелатонина формулы где R¹ представляет водород, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкоксигруппу; R² представляет водород или C₁-C₄ алкил; R³ представляет водород или метил; R⁴ представляет водород, галогенацетил, C₁-C₅ алканоил, бензоил или бензоил, замещенный галогеном или метилом; R⁵ и R⁶ независимо представляют водород или галоген; R⁷ представляет водород или C₁-C₄ алкил, при условии, что, когда R² представляет водород, тогда, по меньшей мере, один из R⁵ и R⁶ представляет галоген, синтез которых также осуществлен, показана ингибирующая овуляцию активность (см. патенты США NN 4997845 и 4614807). В патенте США N 5196435 указано также, что подобные аналоги проявляют активность при лечении гармонально зависимого рака груди. Однако ранее ни для одного из таких аналогов не показана активность при лечении десинхронизационных нарушений.

И наконец, в заявке на Европейский патент 513702 указано, что мелатонин и его аналоги формулы

где R¹ и R² одинаковые или различны, и каждый представляет водород или галоген, могут быть использованы для лечения нарушений сна и в преданестезионной лекарственной терапии. И вновь, в указанной заявке не указано и не предполагается возможность применения аналогов мелатонина для восстановления нарушенной десинхронизации.

Цель настоящего изобретения состоит в создании нового способа лечения десинхронизационных нарушений применением определенных известных аналогов мелатонина. Полагают, что настоящий способ более эффективен (с точки зрения активности, характера побочных эффектов и длительности действия) для лечения указанных нарушений по сравнению с известными способами. Кроме того, как полагают, применяемые в настоящем способе аналоги мелатонина полностью не ядовиты в вводимых дозах, вследствие чего еще одна цель настоящего изобретения состоит в создании безопасного эффективного способа лечения десинхронизационных нарушений.

Поскольку в настоящем изобретении предложен новый способ лечения у млекопитающих десинхронизационных нарушений, для реализации подобного способа необходимы соответствующие фармацевтические композиции. Соответственно, еще одной целью данного изобретения является создание фармацевтических композиций, пригодных для использования в заявленном способе.

Прочие цели, признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из последующего описания и прилагаемой формулы изобретения.

Как отмечено выше, в настоящем изобретении предлагается способ лечения десинхронизационных нарушений у млекопитающих, страдающих или склонных к подобным нарушениям, который состоит во введении млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I)

где R¹ представляет водород, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкоксигруппу;
R² представляет водород или C₁-C₄ алкил;
R³ представляет водород, C₁-C₄ алкил, фенил или замещенный фенил;
R⁴ представляет водород, галогенацетил, C₁-C₅ алканоил, бензоил или бензоил, замещенный галогеном или метилом;
R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет водород или галоген;
R⁷ представляет водород или C₁-C₄ алкил, при условии, что, когда R² представляет водород, тогда хотя бы один из R⁵ или R⁶ представляет галоген.

Нижеследующие определения относятся к различным терминам, применяемым выше и во всем описании.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду.

Термин "C₁-C₄ алкил" относится к прямым и разветвленным алифатическим радикалам с 1-4 атомами углерода, в том числе: метилу, этилу, пропилу, изопропилу, бутилу, изобутилу, втор-бутилу и трет-бутилу.

Термин "C₁-C₄ алкоксигруппа" включает прямые и разветвленные алифатические простые эфирные радикалы, с 1-4 атомами углерода, например: метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутоксигруппу.

Термин "галогенацетил" относится к хлорацетилу, бромацетилу, фторацетилу и йодацетилу.

Термин "C₁-C₅ алканоил" включает формил, ацетил, пропионил, бутирил, α- метилпропионил, валерил, α- метилбутирил, β- метилбутирил и пивалоил.

Термином "бензоил, замещенный галогеном", определяются моно- и дигалогенбензоильные группы. К характерным моногалогенбензоильным группам относятся хлорбензоил, бромбензоил, фторбензоил и йодбензоил.

Дигалогенбензольные группы включают те группы, в которых оба галогенных заместителя одинаковы. Типичные дигалогенбензоильные группы включают 2,4-дихлорбензоил, 2,4-дибромбензоил, дибромбензоил, 2,4-дифторбензоил и 2,4-дийодбензоил.

Термин "бензоил, замещенный метилом", включает метилбензоил, диметилбензоил и триметилбензоил.

Термин "замещенный фенил" относится к фенильному циклу, замещенному одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкоксигруппу. Примеры подобных групп, таким образом, включают 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-йодфенил, 4-бромфенил, 3,4-дибромфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-н-пропилфенил, 4-изопропилфенил, 4-н-бутилфенил, 3-трет-бутилфенил, 4-втор-бутилфенил, 3,4-диметилфенил, 4-метоксифенил, 3-этоксифенил, 2-н-пропилфенил, 4-изопропоксифенил, 3-изобутоксифенил, 4-трет-бутоксифенил, 3-этокси-4-метоксифенил и т.п.

Хотя, как излагают, все представленные здесь соединения формулы I применимы для лечения десинхронизационных нарушений, некоторые из этих соединений предпочтительны для такого применения. Предпочтительные для применения в заявленном способе соединения формулы I включают соединения, в которой R¹ представляет C₁-C₄ алкил (особенно метил), R³ представляет водород или C₁-C₄ алкил (особенно метил) и R⁴ представляет водород.

Из таких предпочтительных соединений особенно предпочтительные соединения включают соединения, в которых R² и R⁷ каждый независимо представляет C₁-C₄ алкил (особенно метил). Наиболее предпочтительные для применения в способе настоящего изобретения соединения включают N-[2-метил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил]ацетамид, N-[2-этил-2-(5-метокси- 6-хлориндол-3-ил)этил] ацетамид, N-[2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил) этил]ацетамид и N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил] ацетамид. Последнее соединение особенно предпочтительно для целей настоящего изобретения.

Те соединения, применяемые в способе настоящего изобретения, в которых R² представляет C₁-C₄ алкил, имеют асимметрический центр у атома углерода, к которому присоединен радикал R² (т.е. β- атом углерода). Таким образом, подобные R²-замещенные соединения могут существовать в рацемической смеси или в виде отдельных стереоизомеров. Все соединения этого типа можно применять в способе настоящего изобретения.

В нижеследующем перечне представлены соединения, пригодные для использования в настоящем изобретении:
N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[З-метил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-изопропил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-изопропил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-бутил-2-(5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-этил-2-(5-пропокси-6-хлориндол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-пропил-2-(5-изопропокси-6-йодиндол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]пропионамид,
N-[2-этил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил]пропионамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил]пропионамид,
N-[2-метил-2-(5-этокси-6-фториндол-3-ил)этил]бутирамид,
N-[2-пропил-2-(5-бутокси-6-хлоринлол-3-ил)этил]бутирамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]бутирамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-7-хлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-7-фториндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(5-метокси-7-хлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-пропил-2-(5-метокси-7-броминдол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(5-трет-бутокси-7-хлориндол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-этил-2-(5-этокси-7-йодиндол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-этил-2-(5-изопропокси-7-хлориндол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-7-броминдол-3-ил)этил]пропионамид,
N-[2-этил-2-(5-пропокси-7-хлориндол-3-ил)этил]пропионамид,
N-[2-метил-2-(5-втор-бутокси-7-фториндол-3-ил)этил]пропионамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-7-хлориндол-3-ил)этил]бутирамид,
N-[2-этил-2-(5-метокси-7-фториндол-3-ил)этил]бутирамид,
N-[2-бутил-2-(5-этокси-7-хлориндол-3-ил)этил]бутирамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-изопропил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-метил-2-(5-изопропокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6,7-дифториндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-пропил-2-(5-метокси-6,7-дифториндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(5-бутокси-6,7-дифториндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлор-7-фториндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлор-7-броминдол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6-фтор-7-хлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-метил-2-(5-этокси-6-бром-7-йодиндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(5-этокси-6-хлор-7-фториндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-изопропил-2-(5-трет-бутокси-6-хлор-7-фториндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(5-бутокси-6-бром-7-хлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6,7-диброминдол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-трет-бутил-2-(5-метокси-6-хлор-7-фториндол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-этил-2-(5-этокси-6-фтор-7-броминдол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-этил-2-(5-втор-бутокси-6-фтор-7-хлориндол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-метил-2-(5-мeтoкcи-6,7-дихлориндол-3-ил)этил]пропионамид,
N-[2-этил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил]пропионамид,
N-[2-пропил-2-(5-изопропокси-6-хлор-7-фториндол-3-ил)этил]пропионамид,
N-12-метил-2-(5-метокси-6-бром-7-йодиндол-3-ил)этил]пропионамид,
N-[2-метил-2-(5-этокси-6-бром-7-хлориндол-3-ил)этил]пропионамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6,7-дифториндол-3-ил)этил]бутирамид,
N-[2-этил-2-(5-метокси-6-фтор-7-хлориндол-3-ил)этил]бутирамид,
N-[2-изопропил-2-(5-метокси-6,7-диброминдол-3-ил)этил]бутирамид,
N-[2-изопропил-2-(5-бутокси-6-бром-7-хлориндол-3-ил)этил]бутирамид,
N-[2-этил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил]бутирамид,
N-[2-метил-2-(1-ацетил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-бутил-2-(1-ацетил-5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(1-ацетил-5-изопропокси-6-хлор-7-фториндол-3-ил)-этил] ацетамид,
N-[2-метил-2-(1-пропионил-5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-метил-2-(1-пропионил-5-этокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(1-пропионил-5-бутокси-7-хлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-метил-2-(1-пивалоил-5-этокси-6-броминдол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-пропил-2-(1-хлорацетил-5-метокси-6-бром-7-фториндол-3-ил)этил] пропионамид,
N-[2-метил-2-(1-бромацетил-5-этокси-7-хлориндол-3-ил)этил]бутирамид,
N-[2-этил-2-(1-валерил-5-изопропокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-метил-2-(1-бутирил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]-ацетамид,
N-[2-этил-2-(1-бензоил-5-трет-бутокси-7-броминдол-3-ил)этил]формамид,
N-[[2-изопропил-2-[1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-7-фториндол-3-ил] этил]] формамид,
N-[[2-метил-2-[1-(4-бромбензоил)-5-этокси-6,7-дихлориндол-3-ил] этил] ] пропионамид,
N-[[2-этил-2-[1-(2,4-дихлорбензоил)-5-метокси-7-броминдол-3-ил] этил] ] пропионамид,
N-[[2-метил-2-[1-(2,4-дифторбензоил)-5-пропокси-6-хлориндол-3-ил] этил]] формамид,
N-[[2-метил-2-[1-(4-йодбензоил)-5-этокси-6-фтор-7-хлориндол-3-ил] этил]] ацетамид,
N-[[2-метил-2-[1-(2-метилбензоил)-5-метоксииндол-3-ил]этил]]пропионамид,
N-[[2-метил-2-[1-(4-фторбензоил)-5-этоксииндол-3-ил]этил]]формамид,
N-[[2-метил-2-[1-(2,6-диметилбензоил)-5-метокси-7-фториндол-3-ил] этил]] формамид,
N-[[2-этил-2-[1-(2,6-диметилбензоил)-5-этоксииндол-3-ил]этил]]ацетамид,
N-[[2-этил-2-[1-(2,4,6-триметоксибензоил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил] этил]] пропионамид,
N-[[2-метил-2-[1-(2,4,6-триметоксибензоил)-5-метоксииндол-3-ил] этил] ] формамид,
N-[2-этил-2-(1-пивалоил-5-изопропоксииндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-метил-2-(1-хлорацетил-5-метоксииндол-3-ил)этил]бутирамид,
N-[2-метил-2-(5-метоксииндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(5-метоксииндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(5-метоксииндол-3-ил)этил]пропионамид,
N-[2-метил-2-(5-пропоксииндол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-метил-2-(5-втор-бутоксииндол-3-ил)этил]бутирамид,
N-[2-этил-2-(5-этоксииндол-3-ил) этил]пропионамид,
N-[2-метил-2-(5-этоксииндол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-изопропил-2-(5-метоксииндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(5-метоксииндол-3-ил)этил] формамид,
N-[2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-(5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-(5-метокси-6-йодиндол-3-ил)этил]пропионамид,
N-[2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]н-бутирамид,
N-[2-(2-метил-5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-(2-этил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-(2-н-пропил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-(2-н-бутил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-(2-этил-5-метокси-6-йодиндол-3-ил) этил] пропионамид,
N-[2-(2-изопропил-5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил α- метил-пропионамид,
N-[2-(2-фенил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-(2-фенил-5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-(2-фенил-5-метокси-6-йодиндол-3-ил)этил]пропионамид,
N-[2-((2-(4-хлорфенил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил))этил]формамид,
N-[2-((2-(3-фторфенил)-5-метокси-6-броминдол-3-ил))этил]ацетамид,
N-[2-((2-(2-фторфенил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил))этил]пропионамид,
N-[2-((2-(4-метилфенил)-5-метокси-6-броминдол-3-ил))этил]формамид,
N-[2-((2-(3-этилфенил)-5-метокси-6-фториндол-3-ил))этил]бутирамид,
N-[2-((2-(4-н-пропилфенил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил))этил]формамид,
N-[2-((2-(3-иэопропилфенил)-5-метокси-6-фториндол-3-ил))этил]ацетамид,
N-[2-((2-(4-метоксифенил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил))этил]пропионамид,
N-[2-((2-(3-этоксифенил)-5-метокси-6-броминдол-3-ил))этил]-ацетамид,
N-[2-((2-(3-н-пропоксифенил)-5-метокси-6-фториндол-3-ил))этил]ацетамид,
N-[2-((2-(4-трет-бутоксифенил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил))этил] формамид,
N-[2-((2-(3-н-бутоксифенил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил))этил]ацетамид,
N-[2-(1-ацетил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-(1-пропионил-5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-(1-пивалоил-5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-(1-хлорацетил-5-метокси-6-йодиндол-3-ил)этил]пропионамид,
N-[2-(1-бромацетил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]бутирамид,
N-[2-(1-валерил-2-метил-5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил]-ацетамид,
N-[2-(1-бутирил-2-этил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-(1-бензоил-2-н-пропил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]-формамид,
N-[[2-[1-(4-хлорбензоил)-2-н-бутил-5-метокси-6-хлориндол-5-ил] этил] ] формамид,
N-[[2-[1-(4-бромбензоил)-2-этил-5-метокси-6-йодиндол-3-ил] этил] ] пропионамид,
N-[[2-[1-(2,4-дихлорбензоил)-2-изопропил-5-метокси-6-фториндол-3-ил] этил]] α- метилпропионамид,
N-[[2-[1-(2,4-дифторбензоил)-2-фенил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил] этил] ] формамид,
N-[[2-[1-(4-йодбензоил)-2-фенил-5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил] ]ацетамид,
N-[[2-[1-(2-метилбензоил)-2-фенил-5-метокси-6-йодиндол-3-ил]этил]]пропионамид,
N-[[2-[1-(2,6-диметилбенэоил)-2-(4-хлорфенил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил] этил]]формамид,
N-[[2-[1-(2,4,6-триметилбензоил)-2-(3-фторфенил)-5-метокси-6-броминдол-3- ил]этил]]ацетамид,
N-[2-(1-пивалоил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-(1-хлорацетил-5-метокси-6-хлоринлол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[[2-[1-(4-хлорбенэоил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил]этил]]-ацетамид,
N-[[2-[1-(2,4-дихлорбензоил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил]этил]]ацетамид,
N-[[2-[1-(2-метилбензоил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]]ацетамид,
N-[[2-[1-(2,6-диметилбензоил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил]этил]]ацетамид,
N-[[2-[1-(2,4,6-триметилбензоил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил] этил] ] ацетамид,
N-[2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-(2-метил-5-метокси-6,7-дифториндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-(2-метил-5-метокси-6-фтор-7-хлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил]пропионамид,
N-[2-(5-метокси-6,7-дифториндол-3-ил)этил]изобутирамид,
N-[2-(2-метил-5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил]н-бутирамид и т. п.

Применяемые в способе настоящего изобретения соединения известны специалистам, или они могут быть получены описанными в литературе методами. Представленные публикации, в которых раскрывается получение соединений формулы I, включают патенты США NN 4387444, 4614807 и 4997845. Содержание всех этих патентов включено в описание в качестве ссылок.

Соединения формулы I, применяемые по изобретению, пригодны для лечения у млекопитающих десинхронизационных нарушений. Подобные нарушения возникают тогда, когда нормальный околосуточный ритм млекопитающего, включающий потребность сна, активную деятельность, потребность в пище и питье, температуру тела, сердечно-сосудистую активность, мочеиспускание, выделение электролита или митотическую активность, не синхронизируется с местным характером смены дня и ночи. Такая десинхронизация, которая может возникнуть не только в результате путешествия, но и при изменении обычного дневного распорядка, например, изменения, связанные со смещением времени с целью сбережения дневного света, или изменения режима работы (переход из дневной смены в ночную и т.д. ), или при неадекватном или чрезмерном воздействии дневного света и особенно яркого искусственного освещения, часто называют "реактивной задержкой". Обсуждение десинхронизированных околосуточных ритмов и их причины приведены в патентах США NN 4600723 и 5242941. Содержание указанных патентов, имеющее отношение к объему, распространенности и причинам десинхронизационных нарушений, включено в данное описание в качестве ссылки.

Как указано выше, соединения формулы I применимы для лечения у млекопитающих десинхронизационных нарушений околосуточных ритмов. Способ лечения состоит во введении млекопитающему (предпочтительно, человеку), нуждающемуся в этом, достаточных количеств одного или нескольких соединений формулы I с тем, чтобы достигнуть желаемого терапевтического или профилактического эффекта. Соединения могут быть введены различными путями, в том числе перорально, ректально, чрескожно, подкожно, внутривенно, внутримышечно или через нос. Рекомендуются пероральный и чрескожный пути введения. Вне зависимости от выбранного пути введения, его проводят с использованием фармацевтических композиций, приготовляемых хорошо известными фармацевтам способами.

Способ настоящего изобретения включает лечение десинхронизационных нарушений профилактическим путем (например, применением соединений формулы I для обработки склонного к нарушениям синхронизации млекопитающего прежде, чем такое состояние наступит реально). Подобный способ профилактики может оказаться особенно уместным в тех случаях, когда субъект собирается предпринять воздушный перелет с пересечением меридиана или собирается сменить характер работы с дневной на ночную и наоборот.

Способ лечения десинхронизационных нарушений, предлагаемый настоящим изобретением, компенсирует фазовое смещение околосуточных ритмов путем введения соединения формулы I. Способ, описанный в данном изобретении, может быть применен для опережения или задержки фазы околосуточных ритмов млекопитающего. Опережение по фазе околосуточных ритмов осуществляют введением соединения формулы I субъекту в любой момент до наступления у субъекта фазы нормального сна и вплоть до 10 часов до наступления этого момента (предпочтительно, от 3 до 8 часов). Опережение по фазе околосуточного ритма особенно полезно для облегчения реактивной задержки, связанной с перемещением с запада на восток и для улучшения состояния и функционирования организма при переходе от дневного к ночному образу жизни.

С другой стороны, задержку по фазе околосуточных ритмов осуществляют введением субъекту соединения формулы I за 11-19 часов до наступления у субъекта фазы нормального сна.

Задержка по фазе околосуточных ритмов особенно уместна для облегчения реактивной задержки, связанной с перемещением с востока на запад, и для облегчения жизнедеятельности и функционирования организма при переходе от ночного к дневному образу жизни.

Как упомянуто выше, в способе настоящего изобретения применяются фармацевтические композиции. При изготовлении таких композиций один или несколько активных компонентов смешивают обычно с носителем или разбавляют носителем, или заключают в носитель, который может иметь вид капсулы, саше, бумажного или иного контейнера. Если носитель выполняет роль разбавителя, он может быть твердым, полужидким или жидким продуктом, выполняющим роль твердого носителя, наполнителя или среды для активного компонента. Таким образом, препараты могут иметь вид таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного компонента, мягких и твердых желатиновых капсул, свеч, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.

Отдельные примеры приемлемых носителей, наполнителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, камедь акации, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, солевые растворы, сироп, метилцеллюлозу, метиловый и пропиловый эфиры бензойной кислоты, тальк, стеарат магния и минеральные масла. Композиции могут дополнительно включать смазывающие агенты, смачивающие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, консерванты, подслащивающие средства и ароматизирующие добавки. Композиции могут быть приготовлены таким образом с применением известных специалистам методик, что после введения субъекту обеспечивается быстрое, замедленное или отсроченное выделение активного компонента.

Композиции, предпочтительно, приготовляют в единичных дозированных формах, при этом каждая дозированная форма содержит от 0,1 до 25 мг, более обычно от 0,5 до 5 мг активного компонента. Термин "единичная дозированная форма" относится к физически дискретной единице, пригодной для введения в виде единственной дозы человеку или иному млекопитающему, причем каждая единица содержит заданное количество активного компонента, рассчитанное на создание желаемого терапевтического или профилактического эффекта, в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, наполнителями или носителями.

Применяемые в способе настоящего изобретения соединения для лечения десинхронизационных нарушений эффективны в интервале доз от 0,1 до 25 мг/день. Таким образом, в применяемом здесь значении термин "эффективное количество" относится к интервалу доз от 0,1 до 25 мг активного компонента в день. В случае лечения взрослого человека рекомендуется интервал доз от 0,1 до 5 мг активного компонента в день в виде одной или многократных доз.

Для отдельных субъектов количество соединения формулы I, необходимое для восстановления синхронизации околосуточных ритмов, может превышать 25 мг/день. У таких субъектов, являющихся по большей части престарелыми, шишковидное тело больше не способно секретировать свой основной гармон мелатонин. Потеря способности секретировать мелатонин оказывает влияние на нормальный характер околосуточного ритма и приводит в результате к "нефункциональной десинхронизации". Для восстановления синхронизации у таких субъектов необходимо ввести достаточное количество соединения формулы I с тем, чтобы компенсировать у субъекта потери секретируемого мелатонина. Во многих случаях это количество будет превышать 25 мг/день, поскольку, если количество мелатонина, необходимое для достижения нормального характера околосуточного ритма обычно довольно низко, то количество мелатонина, необходимое для восстановления синхронизации у субъекта с "нефункциональной синхронизацией", должно быть достаточно высоким для обеспечения устойчивого уровня мелатонина в организме в течение нескольких часов. Настоящее изобретение включает как лечение нефункциональной десинхронизации, так и нарушений при нормальной десинхронизации (т. е. таких нарушений, при которых восстановление синхронизации достигается применением небольших доз соединения формулы I в сочетании с собственным секретируемым субъектом мелатонином).

В нижеследующих примерах препаративных форм композиции может быть использовано любое соединение формулы I. Примеры приведены лишь с целью иллюстрации и ни в коей мере не предназначены для ограничения объема изобретения.

Пример 1
Твердые желатиновые капсулы, пригодные для лечения десинхронизационных нарушений, получают использованием следующих компонентов, мг/капсула:
(±)-N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлор-индол-3-ил)этил]ацетамид - 10
Высушенный крахмал - 200
Стеарат магния - 10
Перечисленные компоненты смешивают и полученной смесью в количестве 220 мг заполняют твердые желатиновые капсулы.

Пример 2
Таблетки, пригодные для лечения десинхронизационных нарушений, получают использованием следующих компонентов, мг/таблетка:
(-)-N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]ацетамид - 5
Микрокристаллическая целлюлоза - 400
Двуокись кремния - 10
Стеариновая кислота - 5
Компоненты смешивают и прессуют в таблетки, каждая массой 420 мг.

Пример 3
Получают аэрозольный раствор, пригодный для лечения десинхронизационных нарушений. Раствор содержит следующие компоненты, мас.%:
(±)-N-[2-метил-2-(5-метокси-6-фтор-индол-3-ил)этил]ацетамид - 0,25
Этанол - 29,75
Пропеллент 22 (хлордифторметан) - 70,00
Активный компонент смешивают с этанолом, смесь добавляют к части пропеллента 22, охлажденного до -30^oC, и переносят в заполняющее устройство. В контейнер из нержавеющей стали вносят необходимое количество и разбавляют остальным количеством пропеллента. Контейнер снабжают клапанным устройством.

Пример 4
Таблетки, пригодные для лечения десинхронизационных нарушений, каждая из которых содержит 1 мг активного компонента, получают следующим образом, мг:
(±)-N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлор-индол-3-ил)этил]ацетамид - 1
Крахмал - 44
Микрокристаллическая целлюлоза - 35
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ого водного раствора) - 4
Натрийкарбоксиметилкрахмал - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 1
Всего - 90
Активный компонент, крахмал и целлюлозу просеивают через сито на 45 меш. (стандарт США) и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком, после чего просеивают через сито на 14 меш. (стандарт США). Полученные гранулы сушат при 50-60^oC и просеивают через сито на 18 меш. (стандарт США). К гранулам добавляют карбоксиметилцеллюлозу, стеарат магния и тальк, предварительно просеянные через сито на 60 меш. (стандарт США) и после перемешивания прессуют в таблетирующей машине в таблетки, каждая массой 90 мг.

Пример 5
Капсулы, пригодные для лечения десинхронизационных нарушений, каждая из которых содержит 10 мг лекарственного средства, получают следующим образом, мг:
(-)-N-[2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлор-индол-3-ил)этил]ацетамид - 10
Крахмал - 59
Микрокристаллическая целлюлоза - 59
Стеарат магния - 2
Всего - 130
Активный компонент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, просеивают через сито на 45 меш. (стандарт США) и полученной смесью в количестве 130 мг заполняют твердые желатиновые капсулы.

Пример 6
Свечи, пригодные для лечения десинхронизационных нарушений, каждая из которых содержит 20 мг активного компонента, получают следующим образом, мг:
(±)-N-[2-этил-2-(5-метокси-6-хлор-индол-3-ил)этил] ацетамид - 20
Глицериды насыщенной жирной кислоты - До 2000
Активный компонент просеивают через сито на 60 меш. (стандарт США) и суспендируют в глицеридах насыщенной жирной кислоты, предварительно расплавленных с применением минимально возможного нагревания. Затем смесью заполняют свечные формы номинальной емкостью 2 г и оставляют охлаждаться.

Пример 7
Суспензии, пригодные для лечения десинхронизационных нарушений, каждая из которых содержит 5 мг лекарственного средства на дозу в 6 мл, получают следующим образом:
(±)-N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлор-индол-3-ил)этил] ацетамид, мг - 5
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза, мг - 50
Сироп, мл - 1,25
Раствор бензойной кислоты, мл - 0,10
Корригент - q.v.

Краситель - q.v.

Очищенная вода, мм - до 5
Лекарственное средство просеивают через сито на 45 меш. (стандарт США) и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, корригент и краситель смешивают с некоторым количеством воды и добавляют при перемешивании к пасте. Для получения требуемого объема добавляют достаточное количество воды.

Пример 8
Капсулы, пригодные для лечения десинхронизационных нарушений, каждая из которых содержит 15 мг лекарственного средства, получают следующим образом, мг
(±)-N-[2-Метил-2-(5-метокси-6,7-дихлор-индол-3-ил)этил]ацетамид - 15
Крахмал - 164
Микрокристаллическая целлюлоза - 164
Стеарат магния - 22
Всего - 365
Активный компонент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, просеивают через сито на 45 меш. (стандарт США) и полученной смесью в количестве 365 мг заполняют твердые желатиновые капсулы.

Пример 9
Тест на сродство связывания к рецепторам серотонина.

Тестируемые соединения:

Пример 10
Тест на определение хронобиотического действия соединения LY156735 после имитированного 9-часового смещения в сравнении с плацебо (H4N-MC-L001).

Методика теста
Тестируемое соединение LY156735:

Проводили исследования фазы 1 в одном месте, используя безвыборочный перекрестный метод со слепым двойным повторением с плацебо в качестве контроля для того, чтобы оценить способность и активность 0,5 и 5 мг LY156735 в сравнении с плацебо облегчать субъективные симптомы сдвига во времени, улучшать самочувствие в дневное время и ускорять адаптацию десинхронизированных циркадных ритмов, возникшую вследствие имитированного 9-часового сдвига во времени.

Исследовали группы, включающие по 8 здоровых мужчин от 25 до 35 лет в трех аналогичных тестах длительностью 13 дней во временно изолированном пространстве, с интервалом между тестами 22 дня. Использовали 3 терапевтических режима тройным перекрестным методом со слепым двойным повторением при индивидуальной рандомизированной последовательности обработки.

Каждое исследование включало: период адаптации (1 и 2 день), период перед смещением времени, используемый как основу для измерений (3, 4 и 5 дни); имитированное 9-часовое смещение временной фазы в сторону увеличения на 6 день; и период после смещения времени для наблюдения (дни 7-13). Смещение времени осуществляли переводом в 23.00 ч 6 дня на лабораторное время 08.00 ч 7 дня.

Исследуемое соединение вводили в 14.30 ч, в дни перед смещением времени (1-6) и в 22.30 ч в дни после смещения времени (с 7 по 12), и проводили исследование методом слепого двойного повторения в дни 6-10 и одиночного повторения для плацебо во все другие дни.

Часы сна составляли с 23.00 ч до 08.00 ч, за исключением ночи смещения времени, когда пациенту позволяли спать с 08.00 ч до 11.00 ч.

Полученные данные представлены ниже.

В таблице 2 дан режим 6 дня для иллюстрации дневной и ночной активности исследуемого пациента.

Величины, которые измерялись в процессе исследования, перечислены в таблице 3.

Результаты оценки последствий смещения времени в дневное время, представленные в виде 100 мл шкалы визуального аналога, представлены на фиг. 1. Нет ни статистически значимых различий в представленных оценках, ни в других оценках самочувствия пациентов 3 обработанных групп (HD = 5 мг LY156735, LD = 0,5 мг LY156735, PL = плацебо).

Имитированное смещение временной фазы в сторону увеличения дает различную степень ухудшения самочувствия; это действие отличалось в случае UTT, где оценки перед смещением времени были на 9% ниже, чем оценки после смещения времени. Только для PVT не отмечалось никакого ухудшения после смещения времени.

HD значительно снижает вызванное смещением времени ухудшение самочувствия на 2-ой день в тестах (MST на 44%, фиг. 2, верхняя диаграмма, UTT на 45%, фиг. 2, нижняя диаграмма), но не оказывает какого-либо действия в случае трех других тестов (PVT, GRT и 3-минутная двойная задача).

Большинство циркадных ритмов после 9-часового смещения временной фазы в сторону увеличения, сдвигались значительно быстрее в тех случаях, когда пациенту вводили HD, по сравнению с плацебо. На фиг. 3 показан постепенный сдвиг положения акрофазы эндогенной секреции кортизола.

В течение фазы перед смещением физиологические акрофазы выделения кортизола в моче составляли около 10.00 ч. После имитированного временного сдвига акрофазы постепенно смещаются к новой величине 01.00 ч. В дни 9, 10 и 11 исследования акрофазы при введении HD представляют собой фазу, увеличенную примерно на 2 часа по сравнению с акрофазами при введении плацебо.

После смещения времени кривые внутренней температуры тела выравниваются и расходятся, что является показателем распределенной циркадной ритмичности. Кривые после смещения сравнивали с кривыми средней внутренней температуры перед смещением у каждого пациента с помощью автокорреляции, где высший коэффициент корреляции указывает на наиболее быструю нормализацию кривой внутренней температуры тела. На фиг. 4 показано, что коэффициенты корреляции постоянно были выше при обработке HD, чем при обработке PL; это различие было статистически значимым (p < 0,01).

В таблице 4 указаны уровни статистической значимости для всех полностью оцененных исследуемых величин для HD и PL (результаты теста Wilcoxon). Хотя не было обнаружено статистического различия в измерениях у пациентов при временном смещении, их самочувствие в дневное время было значительно лучше при введении HD в 2-х из 5 тестов, и все показатели циркадной фазы показывали значительно более быструю адаптацию во время после смещения. Актиграфия запястья показала более высокий уровень активности в дневное время и меньшее число движений тела в ночное время при введении HD.

Период засыпания после смещения значительно снижался при введении HD по сравнению с PL. В отличие, никаких статистически значимых различий не наблюдали для LD и PL.

На основании представленных данных можно сделать заключение, что, хотя LY156735 не является эффективным хронобиотиком в дозе 0,5 мг/день, доза 5 мг/день является эффективной хронобиотической дозой, которая значительно улучшает самочувствие в дневное время и ускоряет адаптацию циркадных ритмов после имитированного 9-часового смещения времени в сторону увеличения.

На основании представленных данных можно сделать следующие выводы:
1) введение LY156735 в дозе 20 мг показало значительную тенденцию к снижению периода засыпания, как показывает PSG тест и опрос в отношении сна ("как долго вы засыпаете?");
2) введение LY156735 в дозе 5 мг показывает значительное улучшение эффективности сна, как показывает PSG тест, но не подтверждается опросом ("как долго вы спали прошлой ночью?");
3) LY156735 не проявил какого-либо действия в отношении самочувствия в тесте, проведенном утром после введения;
4) LY156735 чрезвычайно хорошо переносим.

Пример 11
Тест на определение действия на период засыпания у пациентов, страдающих бессонницей средней степени.

Проводили 3-стадийное, 2-дневное исследование в одном месте, используя безвыборочный метод со слепым двойным повторением, с перекрестными дозами, с плацебо в качестве контроля, с помощью которого оценивали действие 2-х пероральных доз (5 мг и 20 мг) соединения LY156735, (R)-N-[2-метил-2-(5-метокси-6-(хлориндол-3-ил) этил] ацетамида на пациентов, страдающих бессонницей средней степени.

В тесте исследовали 19 пациентов (11 мужчин и 8 бесплодных женщин в возрасте от 21 года до 55 лет, включительно), которые, в общем, здоровы, за исключением наличия бессонницы, определяемой как необходимость более 30 минут для погружения в сон.

Измеряют период засыпания как первичный показатель эффективности соединения с помощью полисомнографии (PSG).

Данные, представленные в таблице 5, показывают, что геометрические значения, полученные для пациентов, которые получали 20 мг LY156735, имеют статистически значимое снижение на 28% периода засыпания по сравнению с плацебо (p = 0,067).

Для пациентов, получавших 5 мг LY156735, получали геометрическое значение периода засыпания на 16% ниже, чем для
плацебо (p = 0,201).

Графически результаты представлены на фиг. 5.

На основании полученный данных можно сделать следующие выводы:
1) введение 20 мг LY156735 дает значительное снижение периода засыпания, измеренного PSG;
2) соединение LY156735 прекрасно переносимо.

Литература
Kerr JS. , Dawe C., Parkin C. and Hindmarch I., 1995; Zopiclone in elderly patients: efficacy and safety. Human Psychopharmacology 10:221-229.

Kryger M. 1997. Controversies in sleep medicine: melatonin (editorial). Sleep 20:898.

Nowell PD., Mazumdar S., Buysse DJ., Dew MA., Reynolds CF. III, and Kupfer D. , 1997. Benzodiazepines and zolpidem for chronic insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy. JAMA 278:2170-2177.

Roehrs T. , Merlotti L., Zorick F. and Roth T., 1994. Sedative, memory, and performance effects of hypnotics. Psychopharmacology 116:130-134.

Формула изобретения

1. Средство для лечения десинхронизационных нарушений, представляющее собой соединение формулы

где R¹ - водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-алкоксигруппа;
R² - водород, С₁-С₄-алкил;
R³ - водород, С₁-С₄-алкил, фенил или замещенный фенил;
R⁴ - водород, галогенацетил, С₁-С₅-алканоил, бензоил или бензоил, замещенный галогеном или метилом;
R⁵ и R⁶ каждый независимо - водород или галоген:
R⁷ - водород или С₁-С₄-алкил,
при условии, что когда R² - водород, тогда хотя бы один из R⁵ или R⁶ - галоген.

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что используют соединение, в котором R⁴ - водород.

3. Средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что используют соединение, в котором R¹ - С₁-С₄-алкил.

4. Средство по любому из пп.1 - 3, отличающееся тем, что используют соединение, в котором R³-водород или С₁-С₄-алкил.

5. Средство по любому из пп.1 - 4, отличающееся тем, что используют соединение, в котором R⁷ - С₁-С₄-алкил.

6. Средство по любому из пп.1 - 5, отличающееся тем, что используют соединение, в котором R² - С₁-С₄-алкил.

7. Средство по любому из пп.1 - 5, отличающееся тем, что используют соединение, в котором R² - метил.

8. Средство по п.1, отличающееся тем, что используют соединение, выбранное из N-[2-метил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил]ацетамида, N-[2-этил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил] ацетамида, N-[2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил] ацетамида или N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]ацетамида.

9. Средство по п.8, отличающееся тем, что используют N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил] ацетамид, (+)-N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил] ацетамид или (-)-N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]ацетамид.

10. Фармацевтическая композиция для использования при лечении десинхронизационных нарушений, содержащая соединение по любому из пп.1 - 9 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или наполнителями.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11