Способ получения глюконата кальция для инъекционных растворов (варианты)

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способам получения глюконата кальция с повышенной растворимостью и пониженной бактериальной загрязненностью, пригодного для получения инъекционных растворов. Проводят очистку водных растворов глюконата кальция активированным углем, концентрирование упариванием и кристаллизацию при охлаждении. Отделяют кристаллы и промывают. При этом водный раствор глюконата кальция подвергают предварительному концентрированию до стадии очистки активированным углем повторно. Кристаллизацию ведут из растворов с концентрацией 250-350 г/л до снижения концентрации в растворе ниже 150 г/л. Выделившиеся кристаллы промывают охлажденным до 5-7°С раствором перекиси водорода. Либо водный раствор глюконата кальция подвергают предварительному концентрированию до стадии очистки активированным углем. Затем очищают активированным углем повторно. Кристаллизацию ведут из растворов с концентрацией 150-250 г/л введением перед кристаллизацией до 50% по объему водорастворимого органического растворителя. Выделившиеся кристаллы промывают охлажденным до 5-7°С раствором перекиси водорода. Изобретение позволяет получить некристаллизующиеся растворы, соответствующие международным стандартам. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способам получения глюконата кальция с повышенной растворимостью и пониженной бактериальной загрязненностью, пригодного для получения инъекционных растворов.

Выделение глюконата кальция из водных растворов основано на их концентрировании упариванием, кристаллизации при охлаждении, отделении кристаллов, промывке кристаллов водой.

Известен способ выделения глюконата кальция из биологических жидкостей после ферментативного окисления глюкозы, предусматривающий отделение биомассы, очистку активированным углем, охлаждение до 12 - 13^oC, отделение кристаллов центрифугированием, промывку холодной водой [1].

Полученный таким образом глюконат кальция отличается плохой растворимостью, образует мутные водные растворы и не пригоден для приготовления инъекционных растворов. Содержание микроорганизмов в 1 г препарата превышает нормы, установленные для инъекционных субстанций.

Известен также способ получения инъекционной субстанции глюконата кальция путем перекристаллизации субстанции для таблеток [2].

Способ предусматривает приготовление водного раствора глюконата кальция с концентрацией 160 - 200 г/л при нагревании, обработку активированным углем, фильтрацию, охлаждение в течение 24 - 48 час до 5 - 7^oC, отделение кристаллов, промывку кристаллов холодной водой.

Качество полученных на основе такого препарата 10%-ных водных инъекционных растворов нестабильно, зависит от качества исходной субстанции. Препарат склонен к кристаллизации в ампулах.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому является способ, заключающийся в получении глюконата кальция из биологических жидкостей после отделения биомассы, очистки активированным углем, фильтрации, упаривания до содержания глюконата кальция 15 - 20 мас.%, кристаллизации при охлаждении до 0^oC, отделения центрифугированием выделившихся кристаллов, промывки холодной водой [3].

Полученный указанным способом препарат глюконата кальция не соответствует требованиям отечественных и международных стандартов к прозрачности и цветности его водных растворов, бактериальной обсемененности и непригоден для получения инъекционных растворов в ампулах.

Задачей настоящего изобретения является получение глюконата кальция для инъекционных растворов с повышенной растворимостью и пониженной бактериальной загрязненностью, соответствующего требованиям международных стандартов к инъекционной субстанции и обеспечивающего получение на его основе некристаллизующихся при хранении в ампулах 10%-ных растворов.

Поставленная задача решается тем, что водные растворы с концентрацией глюконата кальция 30 - 100 г/л очищают активированным углем, фильтруют, концентрируют упариванием до 120 - 150 г/л, повторно фильтруют через слой активированного угля, доупаривают до концентрации 180 - 350 г/л и при кристаллизации принимают меры по снижению влияния гидролиза глюконата кальция в зависимости от концентрации упаренного раствора.

Из высококонцентрированных растворов с содержанием глюконата кальция 250 - 350 г/л ведут кристаллизацию в два этапа: охлаждают до снижения концентрации глюконата кальция не менее 150 г/л, после чего кристаллы отделяют и промывают охлажденным 0,5 - 0,7%-ным раствором перекиси водорода, - маточник вновь обрабатывают углем, фильтруют, упаривают до концентрации глюконата кальция 180 - 250 г/л и добавляют до 50% по объему водорастворимого органического растворителя, охлаждают в течение 2 - 24 час, выделившиеся кристаллы отделяют, промывают охлажденным 0,5 - 0,7%-ным раствором перекиси водорода.

Из растворов с концентрацией глюконата кальция 150 - 250 г/л кристаллизацию ведут в один этап: добавляют сразу после упаривания до 50% по объему водорастворимого органического растворителя, охлаждают в течение 2 - 24 час, выделившиеся кристаллы отделяют, промывают охлажденным 0,5 - 0,7%-ным раствором перекиси водорода. Кристаллы сушат, получают инъекционную субстанцию глюконата кальция с выходом около 80% от исходного количества.

Предлагаемый способ реализован на промышленной установке следующим образом.

В реактор объемом 5 м³ загружают 4 м³ водного раствора глюконата кальция с концентрацией 30 - 100 г/л, обрабатывают 6 - 20 кг активированного угля, доводят pH до 6,5 - 6,8, фильтруют, упаривают при 60 - 80^oC до концентрации 120 - 150 г/л, повторно фильтруют через слой активированного угля, упаривают до концентрации 180 - 350 г/л.

Если концентрация составляет 250 - 350 г/л, кристаллизацию ведут при охлаждении и снижении содержания глюконата кальция не менее 150 г/л. Кристаллы отделяют центрифугированием, промывают 0,5 - 0,7%-ным раствором перекиси водорода с температурой 5 - 7^oC. Маточник нагревают до 80 - 90^oC, обрабатывают углем, доводят pH до 6,5 - 6,8, фильтруют, добавляют до 50% по объему водорастворимого органического растворителя, охлаждают в течение 2 - 24 час до 3 - 5^oC, выделившиеся кристаллы отделяют центрифугированием, промывают 0,5 - 0,7%-ным раствором перекиси водорода с температурой 5 - 7^oC, сушат. Получают глюконат кальция инъекционного назначения с выходом около 80% от исходного количества.

Пример 1 В реактор объемом 5 м³ загружают 4 м³ раствора глюконата кальция после ферментативного окисления глюкозы, отделения биомассы с концентрацией 87 г/л. Обрабатывают 18 кг активированного угля, доводят pH известью до 6,5, фильтруют. Упаривают раствор при 80^oC до концентрации 147 г/л, повторно фильтруют через слой угля. Доупаривают до концентрации 320 г/л и кристаллизуют при охлаждении в течение 2 час до 30^oC и до снижения концентрации до 150 г/л. Отделяют кристаллы центрифугированием, промывают их 300 л 0,6%-ного раствора перекиси водорода с температурой 6^oC, сушат.

Маточник нагревают до 90^oC, обрабатывают 7 кг активированного угля, доводят pH известью до 6,7, фильтруют, упаривают при 60^oC до концентрации 200 г/л, вводят 200 л ацетона и кристаллизуют при охлаждении до 3^oC в течение 20 час, кристаллы отделяют центрифугированием, промывают 150 л 0,6%-ного раствора перекиси водорода с температурой 6^oC, сушат. Получают 275 кг глюконата кальция инъекционного назначения с выходом 79% от исходного количества.

Пример 2 В реактор объемом 5 м³ загружают 4 м³ водного раствора глюконата кальция с концентрацией 45 г/л, добавляют 9 кг активированного угля, доводят pH известью до 6,7, фильтруют. Упаривают при 60^oC до концентрации 150 г/л, повторно фильтруют через слой активированного угля. Упаривают до концентрации 200 г/л, вводят 100 л метанола, охлаждают 2 часа до 30^oC. Выделившиеся кристаллы отделяют центрифугированием, промывают 200 л 0,5%-ного раствора перекиси водорода с температурой 6^oC, сушат. Получают 150 кг глюконата кальция инъекционного назначения с выходом 83% от исходного количества.

Пример 3 В реактор объемом 5 м³ загружают 4 м³ водного раствора глюконата кальция с концентрацией 100 г/л, добавляют 20 кг активированного угля, доводят pH известью до 6,5, фильтруют. Упаривают до концентрации 140 г/л при 80^oC, повторно фильтруют через слой активированного угля. Доупаривают до концентрации 240 г/л, вводят 100 л этанола, охлаждают 4 час до 20^oC. Выделившиеся кристаллы отделяют центрифугированием, промывают 300 л 0,6%-ного раствора перекиси водорода с температурой 7^oC, сушат. Получают 300 кг глюконата кальция инъекционного назначения с выходом 80% от исходного количества.

Сравнение заявляемого способа с известным приведено в табл. 1.

Технико-экономическая эффективность заявляемого способа: инъекционная готовая форма 10%-ного раствора глюконата кальция неизменно появляется в списке забракованных лекарственных форм, регулярно публикуемом в информационно-аналитической газете "Фармацевтический вестник" [4].

Это связано с объективными причинами. Своеобразие использования глюконата кальция в приготовлении инъекционных растворов состоит в том, что фармацевтические стандарты регламентируют его применение в виде 10%-ных растворов, являющихся перенасыщенными в обычных условиях хранения в ампулах. Растворимость рядовых образцов глюконата кальция при 25^oC составляет около 4,5 мас.%. В связи с этим даже высокоочищенные образцы препарата не всегда обеспечивают приготовление стабильных, некристаллизующихся при хранении в ампулах 10%-ных водных растворов.

Необходимо также отметить склонность глюконата кальция разрушаться под действием воды, причем разложение ускоряется при повышении температуры [5].

Сложности ампулирования глюконата кальция предъявляют особые требования к субстанции для инъекций.

В настоящее время в России и странах СНГ производится только таблетная субстанция глюконата кальция. Глюконат кальция для инъекций поставляется из-за рубежа.

Используя тот факт, что отечественная фармстатья ФС 42-3019-94 не разделяет качественные показатели таблетной и инъекционной субстанций (табл. 1), зарубежные поставщики часто под маркой "Глюконат кальция для инъекций" предлагают субстанцию, не соответствующую международным стандартам. В табл. 2 приведен сопоставительный анализ 4 образцов глюконата кальция, поступивших из Китая, Голландии, Португалии (2 образца). Как видно из данных табл. 2, все образцы по прозрачности не соответствовали требованиям Британской и Европейской фармакопей, а образец, поставленный из Голландии, не соответствовал требованиям международных стандартов еще и по сульфатам.

Источники информации: 1. Патент 142948 ПНР, МКИ 4 C 12 P 7/58.

2. Регламент на производство инъекционного глюконата кальция, Белгород, 1993, с. 155.

3. Воробьева Л.И. Промышленная микробиология, М., Высшая школа, 1989, с. 227 (прототип).

4. Фармацевтический вестник, N 16, 17, 20, 21, М., 1998.

5. Международная фармакология, издательство ВОЗ, 3, т. 2, с. 62.

6. British Pharmacopoeia 1998, London: The stationery office, V1, p. 225-227.

7. Государственная фармакопея СССР XI издание выпуск 1, М., "Медицина", 1987, с. 198.

Формула изобретения

1. Способ получения глюконата кальция для инъекционных растворов с повышенной растворимостью и пониженной бактериальной загрязненностью, состоящий в очистке водных растворов глюконата кальция активированным углем, концентрировании упариванием, кристаллизации при охлаждении, отделении кристаллов, промывке кристаллов, отличающийся тем, что водный раствор глюконата кальция подвергают предварительному концентрированию до стадии очистки активированным углем повторно, кристаллизацию ведут из растворов с концентрацией 250 - 350 г/л до снижения концентрации в растворе не ниже 150 г/л за счет выделения кристаллов глюконата кальция, а выделившиеся кристаллы промывают охлажденным до 5 - 7^oC раствором перекиси водорода.

2. Способ получения глюконата кальция для инъекционных растворов с повышенной растворимостью и пониженной бактериальной загрязненностью, состоящий в очистке водных растворов глюконата кальция активированным углем, концентрировании упариванием, кристаллизации при охлаждении, отделении кристаллов, промывке кристаллов, отличающийся тем, что водный раствор глюконата кальция подвергают предварительному концентрированию до стадии очистки активированным углем, затем очищают активированным углем повторно, кристаллизацию ведут из растворов с концентрацией 150 - 250 г/л введением перед кристаллизацией до 50% по объему водорастворимого органического растворителя, а выделившиеся кристаллы промывают охлажденным до 5 - 7^oC раствором перекиси водорода.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что раствор глюконата кальция предварительно концентрируют до концентрации 120 - 150 г/л, а очистку активированным углем ведут фильтрованием через слой активированного угля.

4. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что выделившиеся кристаллы после центрифугирования промывают 0,5 - 0,7% раствором перекиси водорода.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4