Способ синтеза сополимера бутилметакрилата с метакриловой кислотой

 

Описывается способ синтеза сополимера бутилметакрилата с метакриловой кислотой - связующего для трансдермальных терапевтических систем, содержащего от 4,0 до 10,0 мас.% метакриловой кислоты, с температурами стеклования фаз 300-305К и 416-420К, путем суспензионной полимеризации мономеров в водной среде при рН 3, в присутствии инициатора - перекиси бензоила, в две стадии: при 343К 2 ч и при 353К 2,5 ч в присутствии стабилизатора - сополимера метакрилата натрия (84 мас.%) с метакриловой кислотой (16 мас.%), при концентрации инициатора 1,5 мас.%. Способ позволяет синтезировать сополимеры бутилметакрилата с метакриловой кислотой, которые не содержат остаточного мономера бутилметакрилата, т.к. синтез доводят до высокой степени конверсии (99,5-99,8%). 2 ил., 2 табл.

Предлагаемое изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, в частности к способу синтеза путем суспензионной полимеризации сополимера бутилметакрилата (БМА) с метакриловой кислотой (МАК), и может быть использован в медицине для создания связующего для трансдермальных терапевтических систем (ТТС).

Известны способы синтеза сополимеров в растворе или массе (блоке). [Оудиан Дж. Основы химии полимеров /Пер. с англ. М.: Мир, 1974, 614 с.]. Однако эти способы экономически невыгодны, так как в первом случае образующийся полимер обладает, как правило, низкой молекулярной массой (200-400 тыс. ) и содержит остаточный мономер, который необходимо дополнительно отмывать. Во втором - для дальнейшей переработки необходима также дополнительная технологическая стадия - измельчение.

Экономически более выгодно получать сополимер в виде гранул или порошка. Таким способом синтеза является суспензионная сополимеризация акриловых мономеров.

Наиболее близким по совокупности существенных признаков является известный способ суспензионной сополимеризации бутилметакрилата с метакриловой кислотой типа БМК-5, который авторами выбран в качестве прототипа [ТУ 6-02-115-91. СОПОЛИМЕР БMK-5].

Известный способ осуществляется следующим образом: проводят суспензионную сополимеризацию БМА с 3.9 - 4.7 мас.% МАК в водной среде в присутствии инициатора - пероксида бензоила (0.7 мас.%) и стабилизатора (0.3 - 2.0 мас. %) - сополимера метилметакрилата (20 мас.%) и МАК (80 мас.%) (продукт М-14). Процесс ведут в кислой среде (pH 2.5-3) в одну стадию при 333 К в течение четырех часов. Затем реакционную смесь охлаждают до 313 К, промывают сополимер водой до pH 7 и сушат получившийся гранулированный сополимер при 313 К.

Однако в указанных условиях не достигается высокая степень конверсии по БМА и, как показали наши исследования сополимера БМК-5 методом дифференциального термического анализа (ДТА), в получающемся сополимере остается непрореагировавший мономер БМА (фиг. 1). Как видно из фиг. 1 (кривая 1), на термограмме сополимера БМК-5 проявляются две температуры стеклования (T_с1 = 206.5 К, T_с2 = 325 К). Так как T_с(ПБМА) = 293 К, а T_с(ПМАК) = 433 К [Лебедев Б. В. и др. Термодинамика процессов полимеризации н-бутилметакрилата, н-дейтеробутилметакрилата //ЖФХ, 1995, т. 69, N 4, стр. 581-591; Павлинов Л.И. и др. Теплоемкость сополимеров метилметакрилата с метакриловой кислотой в области 25-190^oC /Высокомолек. соедин., 1967, т. А9, N 3, стр. 483-487], то низкотемпературное стеклование (T_с1) не может относиться к стеклованию сополимера. Оно близко к T_с(БМА) = 125 К.

Очевидно, в случае БМК-5 мы имеем систему, состоящую из раствора сополимера БМА-МАК в мономере БМА (T_с1) и раствора мономера БМА в сополимере БМА-МАК (T_с2). Кроме того при повторном нагреве сополимера БМК-5 от 80 К до 500 К наблюдается изменение температур стеклования фаз и амплитуды скачков базовой линии в области стеклования на термограмме (фиг. 1, кривая 2). То есть имеет место неоднозначность и невоспроизводимость физико-химических характеристик сополимера БМК-5, что обусловлено недостаточной концентрацией инициатора и низкой температурой завершения процесса сополимеризации. Недостаточно высокая степень конверсии мономеров в известном способе и, следовательно, наличие в нем остаточного мономера (БМА) вызывает токсичность сополимера БМК-5. Это недопустимо в случае использования сополимера в медицинских целях, в частности, в качестве связующего для ТТС. Характеристика известного способа приведена в табл. 1.

Задачей предлагаемого способа является разработка способа синтеза сополимера БМА с МАК до глубокой степени конверсии мономеров (99.5 - 99.8%), свободного от остаточного мономера БМА и содержащего незначительное количество воды (менее 0.5 мас.%).

Поставленная задача решается указанным способом следующим образом: проводят синтез сополимера бутилметакрилата с метакриловой кислотой - связующего для трансдермальных терапевтических систем, содержащего от 4.0 до 10.0 мас. % метакриловой кислоты, с температурами стеклования фаз 300-305 и 416-420 К, путем суспензионной полимеризации мономеров в водной среде при pH 3, в присутствии инициатора - перекиси бензоила, в две стадии: при 343 К 2 час и при 353 К 2.5 часа в присутствии стабилизатора - сополимера метакрилата натрия (84 мас.%) с метакриловой кислотой (16 мас.%), при концентрации инициатора 1.5 мас.%.

Отличительными признаками является то, что синтез ведут при pH 3 в две стадии при 343 К 2 часа и при 353К 2.5 часа в присутствии стабилизатора - сополимера метакрилата натрия (84 мас.%) с метакриловой кислотой (16 мас.%), при концентрации инициатора 1.5 мас.%.

Поставленная задача решена нами всеми существенными признаками в результате осуществления двухстадийного температурного режима синтеза, использования инициатора при концентрации 1.5 мас.%, а также использования стабилизатора - сополимера метакрилата натрия (84 мас.%) с метакриловой кислотой (16 мас. %). Это позволяет достичь высокой степени конверсии мономеров (99.5-99.8%) и, в результате, получить сополимер, не содержащий остаточного мономера (БМА). Такой сополимер может использоваться в качестве связующего для ТТС.

Это обусловлено тем, что повышение концентрации инициатора (в сравнении с прототипом) приводит к повышению скорости радикальной полимеризации, а в сочетании с двухстадийным температурным режимом обеспечивает полное участие инициатора в реакции и вследствие этого высокую степень конверсии мономеров (до 99.5 - 99.8%).

Более высокая эффективность предлагаемого стабилизатора заключается в том, что он хорошо растворяется в воде при комнатной температуре и образует устойчивую суспензию в указанном интервале концентраций. Характеристика предлагаемого способа приведена в табл. 1.

Предлагаемым способом нами было синтезировано несколько сополимеров БМА-МАК, содержащих различное количество МАК (фиг. 2, табл. 2).

Изучение физико-химических свойств полученных сополимеров методом ДТА показало, что в них отсутствует остаточный мономер БМА, так как на термограммах (фиг. 2) отсутствует расстеклование в области 125-210 К. Кроме того полученные сополимеры оказались многофазными. Те из них, концентрация МАК в которых была от 4.0 до 10.0 мас.% - двухфазны, так как имеют две T_с, а содержащие 13.0-30.0 мас. % МАК трехфазны (фиг. 2, табл. 2). Это связано с неоднородностью по составу сополимеров БМА-МАК. Первая и вторая температурные области расстеклования (T_с1, T_с2) относятся к расстеклованию сополимеров БМА-МАК, в меньшей или в большей степени обогащенных мономером МАК. Причем вторая фаза появляется только при концентрации МАК, большей 10.0 мас.%. Высокотемпературный переход сополимеров (T_с3) относится к расстеклованию фазы ПМАК. Полученные данные позволяют судить об отсутствии в синтезируемых предлагаемым способом сополимерах остаточного мономера (БМА) и, следовательно, о их нетоксичности.

Анализ патентной и научно-технической информации показал, что предлагаемый способ является новым и соответствует критерию "изобретательский уровень".

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

Пример.

В реактор загружают смесь (дисперсионную среду), состоящую из 400 г дистиллированной воды, 0.36 г стабилизатора - сополимера метакрилата натрия (84 мас.%) с метакриловой кислотой (16 мас.%) и 0.25 мл H₂SO₄ (pH 3). Содержимое нагревают до 313±2 К, устанавливают скорость вращения мешалки 400-500 об/мин и добавляют в реактор мономерную смесь, состоящую из 4.8 г МАК и 95.2 г БМА с растворенным в ней инициатором - пероксидом бензоила (1.5 г). Поднимают температуру до 343 К и при непрерывном перемешивании выдерживают реакционную смесь при этой температуре 2 часа, затем поднимают температуру реакционной смеси до 353 К и снова выдерживают ее при заданной температуре в течение 2.5 часов. По окончании выдержки реакционную массу охлаждают, отделяют суспензионный сополимер от маточного раствора, промывают и сушат. Степень конверсии мономеров при этом составляет 99.5 - 99.8%. Анализ температур стеклования сополимера (фиг. 2, табл. 2) показывает, что остаточный мономер - БМА отсутствует, т. к. не проявляется его стеклование ниже 273 К. Полученный сополимер двухфазный. Температуры стеклования фаз - 305 и 419 К.

На прилагаемых фиг. 1, 2 изображены графики, характеризующие сополимер БМК-5, полученный по известному способу (фиг. 1) и сополимеры БМА-МАК, полученные по заявляемому способу (фиг. 2): фиг. 1 - термограммы образца сополимера БМК-5, полученные при первоначальном нагревании образца от 80 до 500 К (кривая 1) и при повторном нагревании образца от 80 до 500 К (кривая 2); фиг. 2 - термограммы образцов сополимера БМА-МАК, содержащие МАК, мас.%: 1 - 4.8; 2 - 19.4; 3 - 26.5.

Таким образом поставленная цель достигнута - предложен способ синтеза сополимеров БМА-МАК до глубокой степени конверсии (99.5 - 99.8%) и, поэтому, не содержащих остаточный мономер (БМА). Благодаря этому получаемый сополимер нетоксичен.

Формула изобретения

Способ синтеза сополимера бутилметакрилата с метакриловой кислотой - связующего для трансдермальных терапевтических систем, содержащего от 4,0 до 10,0 мас.% метакриловой кислоты, с температурами стеклования фаз 300-305 К и 416-420 К, заключающийся в суспензионной полимеризации мономеров в водной среде при рН 3, в присутствии инициатора - перекиси бензоила, в две стадии: при 343 К 2 ч и при 353 К 2,5 ч в присутствии стабилизатора - сополимера метакрилата натрия (84 мас.%) с метакриловой кислотой (16 мас.%), при концентрации инициатора 1,5 мас.%.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4