Таблетка с регулируемым высвобождением алфузозина гидрохлорида

 

Изобретение относится к области медицины. Сущность изобретения заключается в создании таблетки, предназначенной для перорального применения, с регулируемым высвобождением алфузозина гидрохлорида в проксимальные отделы желудочно-кишечного тракта. Технический результат изобретения заключается в создании таблетки, содержащей два или три слоя, обеспечивающей постепенное высвобождение активного вещества, а также регулирующей всасывание в обладающий повышенной всасываемостью отдел желудочно-кишечного тракта. 2 с. и 20 з.п.ф-лы, 6 табл., 2 ил.

Настоящее изобретение относится к таблетке с регулируемым высвобождением алфузозина гидрохлорида и фармацевтической композиции, содержащей одну и более таблеток.

Известно, что алфузозина гидрохлорид является активным веществом, применяемым при лечении доброкачественной гипертрофии простаты. Существует большое количество данных и экспериментальных исследований, касающихся активности этого продукта. В частности, существует обилие данных относительно биодоступности этого продукта и фармакокинетики этого активного вещества. Действительно, данное активное вещество обладает сравнительно коротким периодом полужизни и на участке от двенадцатиперстной до тонкой кишки более интенсивной всасываемостью, величина которой уменьшается по мере продвижения по кишечному тракту. Следовательно, для достижения оптимального эффекта введение алфузозина гидрохлорида в виде обычных таблеток (с высокой распадаемостью и растворимостью) должно осуществляться несколько раз в день. По этим причинам алфузозина гидрохлорид является перспективным для производства фармацевтического препарата с регулируемым высвобождением активного вещества в проксимальные (верхние) отделы тракта (доуденального и тонкого кишечника).

В последние годы в фармацевтической области был достигнут ощутимый успех в производстве более совершенных систем для высвобождения активных веществ, которые способны высвобождать заключенные в них активные вещества с такой кинетикой и условиями высвобождения, которые предусмотрены, чтобы достичь оптимальных терапевтических результатов.

Формы с постепенным высвобождением (или препараты пролонгированного действия) характерны тем, что они несут заметно большее количество биологически активного вещества, чем официнальные фармацевтические препараты, что позволяет упростить дозировку. Таким образом, количество введений снижается с двух, трех и более раз в день до однократного введения фармацевтического препарата (или терапевтической системы), необходимого для поддержания в течение дня оптимальной терапевтической концентрации.

Среди препаратов этого типа, использовавшихся и имеющихся на рынке в течение продолжительного времени, необходимо отметить: хроноиды, микрокапсулы и микроматрицы, так называемые "таблетки пролонгированного действия", таблетки с кишечнорастворимой оболочкой и более сложные препараты, такие как самораспадающиеся и/или набухающие гидрофильные матрицы. Недавно были получены более совершенные терапевтические системы, например описанные в патентах США 4839177 и 5422123 так называемые "резервуары" и Geomatrix®. Большинство из этих новых терапевтических систем способны к высвобождению активного вещества, заключенного в них, с постоянной скоростью (как говорится, с нулевыми затратами или без потребления энергии) до полного его высвобождения, независимо от рН-фактора желудочно-кишечного тракта, то есть однородно на всем его протяжении. В результате эти системы могут широко применяться в случаях назначения биологически активных веществ с однородной всасываемостью в желудочно-кишечном тракте. Однако эти фармацевтические системы могут иметь значительные недостатки в случае, когда в них заключены такие активные вещества, как алфузозин, имеющий более интенсивное всасывание на участке от двенадцатиперстной до тонкой кишки, которое последовательно уменьшается на протяжении тракта. Действительно, в этом случае только очень ограниченное количество заключенного активного вещества может всосаться и, таким образом, вызвать желаемый терапевтический эффект, тогда как большая часть медицинского продукта, высвобождаемого фармацевтическим препаратом, не может всосаться, поскольку в нижних отделах желудочно-кишечного тракта биологические барьеры существенно ограничивают прохождение медицинского продукта.

Объектом настоящей заявки на патент является таблетка с регулируемым высвобождением алфузозина гидрохлорида, которая лишена недостатков, отмеченных выше.

Настоящее изобретение состоит в таблетке, содержащей два или три слоя, отличающейся тем, что она имеет следующую структуру: а) первый слой (1), обладающий свойством быстро и значительно набухать при соприкосновении с водными биологическими жидкостями, который получают прессованием смеси или гранулята, включающих гидрофильные полимеры, которые составляют от 5 до 90%, а предпочтительно от 10 до 85% от массы слоя, б) второй слой (2), смежный с первым, в котором заключен алфузозина гидрохлорид, причем этот слой образован гидрофильными полимерами и другими вспомогательными веществами с целью придать препарату необходимые свойства прессуемости и с целью обеспечить высвобождение алфузозина гидрохлорида в течение определенного периода времени, в) и, возможно, третий слой (3), полученный пресованием и нанесенный на слой 2, в основном состоящий из особых гидрофильных полимеров, которые образуют гель и/или набухают, причем слой 3 может быть впоследствии разрушен и, будучи прежде всего практически непроницаемым для активного вещества, обладает функцией барьера, который регулирует высвобождение алфузозина гидрохлорида из слоя 2.

Изобретение отличается тем, что при соприкосновении с желудочными соками, после быстрого и значительного набухания по крайней мере одного из слоев 1 или 3, также как и возможного набухания слоя 2, лекарственный препарат значительно увеличивается в объеме и, таким образом, дольше остается в желудке. Поэтому основное количество содержащегося алфузозина гидрохлорида может регулируемо всасываться в обладающий повышенной всасываемостью отдел желудочно-кишечного тракта.

Слои 1 и 3 могут иметь как идентичный состав и идентичные функциональные свойства, так и различный состав и различные свойства.

Когда слои 1 и 3 имеют идентичные функциональные свойства и состав, они могут отличаться по количеству и толщине и нанесены на слой 2.

Наконец, один из слоев 1 и 3 играет роль барьера, то есть он прежде всего практически непроницаем для прохождения алфузозина гидрохлорида, содержащегося в слое 2, и по меньшей мере один из этих слоев отличается тем, что быстро набухает, то есть быстро увеличивается в объеме.

Другие реализации фармацевтического препарата отличаются тем, что эта таблетка, содержащая три слоя, состоит из слоя 1, описанного выше, то есть его единственной функцией является способность значительно увеличиваться в объеме при соприкосновении с водными жидкостями; слоя 2, несущего часть алфузозина гидрохлорида, который должен быть высвобожден в течение заранее определенного периода времени; и слоя 3, несущего часть алфузозина гидрохлорида, и приготовлена так, что она может быть немедленно высвобождена при соприкосновении с желудочными соками.

Количество алфузозина гидрохлорида в таблетке составляет от 2,5 до 50 мг.

Полимерные вещества, используемые в слоях 1 и 3, которые также могут быть использованы и в слое 2, биосовместимы и проявляют гидрофильные свойства. Они медленно растворимы и/или медленно образуют гель, и/или быстро или с другой скоростью набухают в водных жидкостях и затем, возможно, могут быть разрушены и выбраны из следующей группы: гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, имеющая молекулярную массу от 1000 до 4000000, гидроксипропилцеллюлоза, имеющая молекулярную массу от 2000 до 2000000, полимеры карбоксивинила, хитозаны, маннаны, галактоманнаны, ксантаны, каррагенаны, амилоза, альгиновая кислота, ее соли и производные, пектины, акрилаты, метакрилаты, акрил/метакриловые сополимеры, полиангидриды, полиаминокислоты, поли(метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид), поливиниловые спирты, глюканы, склероглюканы, карбоксиметилцеллюлоза и ее производные, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза и, в общем, гидрофильные производные целлюлозы.

Содержание гидрофильных полимеров может колебаться от 5 до 90% от общей массы слоя, предпочтительно от 10 до 85% и более предпочтительно от 20 до 80%.

Чтобы способствовать быстрому и значительному увеличению фармацевтического препарата в объеме, в процессе производства слоев 1 и 3 с упомянутыми выше гидрофильными полимерами, возможно использование гидрофильных продуктов и/или наполнителей, способных повышать смачиваемость слоев, что облегчает взаимодействие между компонентами указанного слоя и биологическими жидкостями, с которыми слой вступает в соприкосновение. Эти гидрофильные наполнители выбирают предпочтительно из группы так называемых "суперразрыхляющих" наполнителей, включающих поперечно-сшитые поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, имеющих низкую или среднюю молекулярную массу, поперечно-сшитую натриевую карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметил крахмал, его соли и сополимер дивинилбензола/калия метакрилата.

Эти вещества составляют от 1 до 50% от массы слоя, а предпочтительно от 10 до 30%.

Кроме того, возможно использование также поверхностно-активных веществ (анионных, катионных и неионогенных), которые, облегчая смачиваемость, обеспечивают более быстрое взаимодействие между растворяющей средой (или желудочными жидкостями) и таблеткой и тем самым значительно ускоряют смачиваемость и набухание фармацевтического препарата, предпочтительно слоя, который несет этот изменяющий гидратацию компонент. В этой группе веществ, обладающих упомянутыми свойствами, могут быть отмечены такие соединения, как натрия лаурилсульфат, натрия рицинолеат, натрия тетрадецилсульфат, натрия диоктилсульфосукцинат, цетомакрогол, полоксамер, глицерил моностеарат, полисорбаты, сорбитан монолаурат, лецитины или некоторые другие фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества.

Вдобавок, могут быть использованы другие изменяющие гидратацию составляющие, выбранные из следующей группы веществ: - гидрофильные разбавители, такие как маннит, лактоза, крахмалы различного происхождения, сорбит, ксилит, микрокристаллическая целлюлоза и/или вещества, которые, в общем, способствуют проникновению воды или водных жидкостей в фармацевтический препарат, - гидрофобные разбавители, такие как глицерил моностеарат, пальмитаты, гидрогенизированные или негидрогенизированные растительные масла, такие как гидрогенезированное касторовое масло, воски, моно-, ди- или тризамещенные глицериды, замедляющие проникновение воды или водных жидкостей в фармацевтический препарат.

При промышленном производстве таблеток необходимо использовать: - смазывающие вещества, такие как магния стеарат, стеариновая кислота, глицерил моностеарат, полиоксиэтиленгликоли с молекулярной массой от 400 до 7000000, гидрогенизированное касторовое масло, глицерил бехенат, моно-, ди- или тризамещенные глицериды, - скользящие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния или некоторые другие оксиды кремния,
- и связывающие, буферные, абсорбирующие вещества, также как и некоторые другие фармацевтически приемлемые добавки.

Таблетки по изобретению могут быть получены следующим способом: порошки и/или грануляты смешивают, используя современные производственные технологии; таким образом используемый производственный процесс может быть непосредственно внедрен в промышленность.

Таблетка, содержащая два или три слоя, получена в соответствии с процессом таблетирования, который очень часто используется и хорошо известен специалистам.

Например, таблетки могут быть получены с использованием роторного пресса, способного производить "многослойные" таблетки.

При рабочем давлении прессования, обычно находящимся в пределах от 7 до 50 кН (килоньютонов), и в соответствии с процессом, который будет описан в подробностях на примерах, были получены таблетки, состоящие из двух или трех слоев, имеющие цилиндрическую, двояковыпуклую, сферическую или яйцевидную формы, которые облегчают введение и проглатывание.

В зависимости от количества заключенного в нем активного вещества каждый слой таблетки может иметь различную толщину, находящуюся в пределах от 0,2 до 8 мм, а предпочтительно от 1 до 4 мм.

В данном фармацевтическом препарате также может использоваться покрытие из полимерных материалов, цель которого - обеспечить элементарную защиту либо замедление отдачи активного вещества из фармацевтического препарата на начальном этапе высвобождения. Покрытие может быть растворимо в кислой среде или избирательно проницаемо с тем, чтобы обеспечить "активацию" таблетки (высвобождение активного вещества) только после определенного периода времени.

В соответствии с другим воплощением изобретения растворимое покрытие, содержащее алфузозина гидрохлорид, может быть нанесено с тем, чтобы обеспечить немедленное высвобождение некоторого количества активного вещества при соприкосновении с желудочными соками.

Покрытие может быть нанесено известными специалистам стандартными методами с использованием органических или водных растворов.

На Фиг. 1 представлено воплощение изобретения, состоящего в трехслойной таблетке, описанной выше.

При соприкосновении с желудочными соками и/или жидкостями желудочно-кишечного тракта таблетка быстро увеличивается в объеме, принимая форму, показанную на Фиг.2.

Это увеличение в объеме может быть ограничено одним или несколькими слоями таблетки; это увеличение в объеме, а также скорость, с которой оно происходит, можно наблюдать и точно оценить непосредственным измерением или при помощи видеомикроскопа, соединенного с компьютером. Это измерение выполняется специальной видеоаналитической программой.

Данная таблетка отличается тем, что объем по меньшей мере одного из слоев увеличивается к концу второго часа в 1,5 раза, а предпочтительно по меньшей мере в 3 раза, относительно первоначального объема.

Этим методом можно изучать поведение "in vitro" различных препаратов (описанных в примерах заявки) и, таким образом, создать фармацевтические препараты, способные удовлетворить требуемым морфологическим качествам, также как и оптимизировать изготовление каждого из указанных слоев для того, чтобы добиться морфологического поведения, удовлетворяющего требуемой цели. Этот тип анализов, таким образом, дает возможность моделировать поведение "in vitro" фармацевтического препарата при соприкосновении с биологическими жидкостями. Также возможно запрограммировать высвобождение активного вещества, заключенного в фармацевтическом препарате, в течение определенного периода времени.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть таблетками, микротаблетками или желатиновыми капсулами, включающими микротаблетки.

По меньшей мере две микротаблетки могут быть также объединены в одну фармацевтическую композицию. Они могут быть помещены в общую оболочку, например в облаточную или желатиновую капсулу.

Если фармацевтическая композиция состоит из микротаблеток, то каждая из них может иметь различный или одинаковый состав.

Последующие примеры предназначены для пояснения изобретения.

Пример 1.

Производство серии таблеток ( 5000) на основе алфузозина гидрохлорида.

1А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Гранулят изготовлен по способу, описанному ниже, который используется для производства слоя 2 по Фиг.1, содержащего 10,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющего следующий состав, мг:
Алфузозина гидрохлорид - 10,00
Маннит - 10,00
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 10,00
Поливинилпирролидон - 3,20
Микрокристаллическая целлюлоза - 65,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 1,25
Итого - 100,45
Производственный процесс заключается в изготовлении гранулята смешиванием требуемых количеств активного вещества, маннита, микрокристаллической целлюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Однородную порошковую смесь равномерно увлажняют 10%-ным (масса/объем) спиртовым раствором поливинилпирролидона, затем высушивают до заданной остаточной влажности в "псевдоожиженном слое" при 40-45^oС. Высушенный гранулят калибруют и помещают в порошковый смеситель со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния, затем смешивают до полной однородности.

1Б: Производство гранулята, составляющего набухающий слой 1
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 5000 набухающих слоев (слой 1 на Фиг.1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 79,75
Гидрогенизированное касторовое масло - 13,50
Железа оксид желтый - 0,25
Этилцеллюлоза - 5,00
Стеарат магния - 1,00
Силикагель - 0,50
Итого - 100,00
Производственный процесс заключается в изготовлении гранулята смешиванием требуемых количеств гидроксипропилметилцеллюлозы, гидрогенизированного касторового масла и оксида железа, однородную порошковую смесь увлажняют 10%-ным (масса/объем) спиртовым раствором этилцеллюлозы и равномерно увлажненную массу сушат в "псевдоожиженном слое" при 40-45^oС. Гранулят, высушенный до заданной остаточной влажности, калибруют и помещают в порошковый смеситель со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния, затем смешивают до полной однородности.

1В: Производство гранулята, составляющего слой 3, обладающего функцией барьера
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 5000 слоев, обладающих функцией барьера (слой 3 на Фиг.1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 76,00
Гидрогенизированное касторовое масло - 18,60
Поливинилпирролидон - 3,15
Железа оксид желтый - 0,10
Стеарат магния - 0,70
Коллоидный диоксид кремния - 1,45
Итого - 100,00
Производственный процесс заключается в смешивании требуемых количеств гидроксипропилметилцеллюлозы, гидрогенизированного касторового масла и желтого оксида железа; однородную порошковую смесь увлажняют 10%-ным (масса/объем) раствором поливинилпирролидона в этаноле и влажную массу сушат в "псевдоожиженном слое" при 40-45^oС. Гранулят, высушенный до заданной остаточной влажности, калибруют и помещают в порошковый смеситель со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния, затем смешивают до полной однородности.

1Г: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
Полученные грануляты загружают в три загрузочных бункера роторного многослойного пресса, способного производить трехслойные таблетки. Гранулят, описанный в пункте 1Б, загружают в первый бункер, гранулят по пункту 1А - во второй бункер и гранулят по пункту 1В - в третий бункер, грануляты 1Б и 1В при загрузке можно поменять местами.

Многослойный пресс снабжен плоскоскошенными цилиндрическими пуансонами, имеющими диаметр 8 мм. Станок приспособлен для производства трехслойных таблеток, состоящих из первой навески в 100 мг для слоя 1 толщиной примерно 1,7 мм, второй навески в 100,45 мг гранулята, содержащего активное вещество (эквивалентное 10,00 мг алфузозина гидрохлорида), и третьей навески в 150,00 мг для слоя 3 толщиной примерно 3,3 мм. В соответствии с предыдущим описанием были произведены трехслойные таблетки, имеющие среднюю массу 350,45 мг и содержащие 10,00 мг алфузозина гидрохлорида.

1Д: Тест на растворение
Для того, чтобы оценить высвобождающие свойства готовых таблеток, была использована лопастная мешалка (описанная в фармакопее США XXIII), работающая при 100 об/мин, а в качестве растворителя - 0,01 М раствор соляной кислоты при 37^oС. Высвобождение активного вещества регистрировали спектрофотометрическим методом в УФ-области при 330 нм, используя стандартный образец и автоматическое записывающее устройство.

Результаты проведенных тестов приведены в табл. 1.

Регулируемое высвобождение активного вещества достигается в течение примерно 20 часов.

1Е: Тест на набухание
Тест осуществлялся при тех же экспериментальных условиях, что и тест на растворение. Таблетки извлекались из растворителя через равные промежутки времени, и при помощи видеомикроскопа, снабженного системой образного анализа, измерялся объем таблеток и оценивались размеры различных слоев. Результаты проведенных тестов приведены в табл. 2.

Можно заметить, что в таблетках слой 1 значительно увеличивается в объеме (до 9 раз от его первоначального показателя). Это явление весьма заметно по сравнению с увеличением суммарного объема двух других слоев (слои 2 и 3), которые совокупно набухают примерно менее чем в два раза. Вдобавок, слой 1 увеличивается в объеме со скоростью, которая значительно превышает таковую для других слоев.

Пример 2.

Производство серии таблеток ( 10000), содержащих алфузозина гидрохлорид в качестве активного вещества (Фиг.1 и 2).

2А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Гранулят изготовлен в соответствии с процессом, описанным в примере 1А, который используется для производства слоя 2 по Фиг.1, содержащего 7,5 мг алфузозина гидрохлорида и имеющего следующий состав, мг:
Алфузозина гидрохлорид - 7,50
Маннит - 10,00
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 10,00
Поливинилпирролидон - 3,20
Микрокристаллическая целлюлоза - 65,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 1,25
Итого - 97,95
2Б: Производство гранулята, составляющего набухающий слой 1
В соответствии с процессом, описанным в примере 1Б, было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 набухающих слоев (слой 1 на Фиг.1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 79,75
Гидрогенизированное касторовое масло - 13,50
Этилцеллюлоза - 5,00
Оксид железа - 0,25
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,50
Итого - 100,00
2В: Производство гранулята, составляющего слой 3
В соответствии с процессом, описанным в примере 1В, было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, обладающих функцией барьера (слой 3 на Фиг.1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 76,00
Гидрогенизированное касторовое масло - 18,60
Поливинилпирролидон - 3,15
Железа оксид желтый - 0,10
Стеарат магния - 1,45
Коллоидный диоксид кремния - 0,70
Итого - 100,00
2Г: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
Грануляты, полученные в соответствии с примерами 2А, 2Б и 2В, загружают в три загрузочных бункера роторного пресса в соответствующих количествах: 100,00 мг гранулята для слоя 1 толщиной примерно 1,75 мм, 97,95 мг гранулята, содержащего активное вещество (соответствующее 7,50 мг алфузозина гидрохлорида), для получения слоя 2 и 150,00 мг для получения слоя 3 толщиной примерно 3,3 мм. В соответствии с предыдущим описанием были произведены трехслойные таблетки, имеющие среднюю массу 347,95 мг и содержащие 7,50 мг активного вещества.

2Д: Тест на растворение
Тесты на растворение проводились в соответствии с процессом, описанном в примере 1Д. Результаты проведенных тестов приведены в табл. 3.

Можно отметить, что регулируемое высвобождение активного вещества происходит примерно за 20 часов.

2Е: Тест на набухание
Тесты на набухание проводились в соответствии с процессом, описанным в примере 1Е. Результаты проведенных тестов приведены в табл. 4.

Можно заметить, что в изготовленных таблетках слой 1 значительно увеличивается в объеме (до 7 раз от его первоначального показателя), увеличение объема слоев 2 и 3 составляет до 1,5 раз. Вдобавок, слой 1 увеличивается в объеме со скоростью, которая значительно превышает таковую для двух других слоев.

Пример 3.

Производство серии таблеток ( 10000), содержащих алфузозина гидрохлорид в качестве активного вещества.

3А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Гранулят, который используется для производства слоя 2, изготовлен в соответствии с процессом, описанным в примере 1А, содержащего 10,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющего следующий состав, мг:
Алфузозина гидрохлорид - 10,00
Маннит - 10,00
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 10,00
Поливинилпирролидон - 3,20
Микрокристаллическая целлюлоза - 65,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 1,25
Итого - 100,45
3Б: Производство гранулята, составляющего набухающий слой 1
В соответствии с описанным процессом, было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 набухающих слоев (слой 1 на Фиг. 1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 75,00
Глицерил бехенат - 13,40
Поливинилпирролидон - 5,00
Оксид железа - 0,10
Поливинилпирролидон - 5,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,50
Итого - 100,00
3В: Производство гранулята, составляющего слой 3
В соответствии с процессом, описанным в примере 1В, было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев (слой 3 на фиг.1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 76,00
Гидрогенизированное касторовое масло - 18,60
Поливинилпирролидон - 3,15
Железа оксид желтый - 0,10
Стеарат магния - 1,45
Коллоидный диоксид кремния - 0,70
Итого - 100,00
3Г: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
Грануляты, полученные в соответствии с примерами 3А, 3Б и 3В, загружают в три загрузочных бункера роторного пресса в соответствующих количествах: 100,00 мг гранулята для получения слоя 1, 100,45 мг гранулята, содержащего активное вещество, для получения слоя 2 и 150,00 мг для получения слоя 3. В соответствии с предыдущим описанием были произведены трехслойные таблетки, имеющие среднюю массу 350,45 мг и содержащие 10,00 мг активного вещества.

3Д: Тест на растворение
Тесты на растворение проводились в соответствии с процессом, описанным в примере 1Д. Результаты проведенных тестов приведены в табл. 5.

Регулируемое высвобождение активного вещества происходит примерно через 18 часов.

3Е: Тест на набухание
Тесты на набухание проводились в соответствии с процессом, описанным в примере 1Е. Результаты проведенных тестов приведены в табл. 6.

Можно заметить, что в изготовленных таблетках набухающий слой 1 значительно увеличивается в объеме (до 7 раз от его первоначального объема), суммарное увеличение слоев 2 и 3 составляет 30-40% относительно первоначального объема. Вдобавок, набухающий слой увеличивается в объеме со скоростью, которая значительно превышает таковую для двух других слоев.

Пример 4.

Производство серии таблеток ( 5000) на основе алфузозина гидрохлорида.

4А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Гранулят изготовлен в соответствии с процессом, описанным ниже, который используется для производства слоя 2 (Фиг.1), содержащего 10,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющего следующий состав, мг:
Алфузозина гидрохлорид - 10,00
Лактоза - 60,30
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 25,00
Поливинилпирролидон - 3,20
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,50
Итого - 100,00
Производственный процесс заключается в изготовлении гранулята смешиванием требуемых количеств активного вещества, лактозы, поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы. Однородную порошковую смесь равномерно увлажняют очищенной водой, затем высушивают до заданной остаточной влажности в "псевдоожиженном слое" при 40-45^oС. Высушенный гранулят калибруют и помещают в порошковый смеситель со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния, затем смешивают до полной однородности.

4Б: Производство гранулята, составляющего слои 1 и 3, способные к набуханию и создающие барьер
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию и создающих барьер (слои 1 и 3 на Фиг.1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 40,00
Лактоза - 39,75
Глицерил бехенат - 13,50
Железа оксид желтый - 0,25
Поливинилпирролидон - 5,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,50
Итого - 100,00
Производственный процесс заключается в изготовлении гранулята смешиванием требуемых количеств гидроксипропилметилцеллюлозы, лактозы, глицерил бехенат, поливинилпирролидона и оксида железа, однородную порошковую смесь увлажняют очищенной водой. Равномерно увлажненную массу сушат в "псевдоожиженном слое" при 40-45^oС. Гранулят, высушенный до заданной остаточной влажности, калибруют и помещают в порошковый смеситель со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния, затем смешивают до полной однородности.

4В: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
Полученные грануляты загружают в три загрузочных бункера роторного многослойного пресса, способного производить трехслойные таблетки. Гранулят, описанный в пункте 4Б, загружают в первый и третий бункеры, гранулят, соответствующий описанию в пункте 4А, - во второй бункер.

Многослойный пресс снабжен плоскоскошенными цилиндрическими пуансонами, имеющими диаметр 8 мм. Станок способен производить трехслойные таблетки, состоящие из первой навески в 100,00 мг для слоев 1 или 3 толщиной примерно 1,7 мм, второй навески в 100,00 мг гранулята, содержащего активное вещество, и третьей навески в 100,00 мг для слоев 1 или 3 толщиной примерно 1,7 мм. В соответствии с предыдущим описанием были произведены трехслойные таблетки, имеющие среднюю массу 300,00 мг и содержащие 10,00 мг алфузозина гидрохлорида.

Пример 5.

Производство серии таблеток ( 5000) на основе алфузозина гидрохлорида.

5А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Гранулят изготовлен в соответствии с процессом, описанным в примере 4А, и используется для производства слоя 2 (Фиг.1), содержащего 15,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющего следующий состав, мг:
Алфузозина гидрохлорид - 15,00
Лактоза - 55,30
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 25,00
Поливинилпирролидон - 3,20
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,50
Итого - 100,00
5Б: Производство гранулята, составляющего слои 1 и 3, способные к набуханию и создающие барьер
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию и создающих барьер (слои 1 и 3 на Фиг. 1), каждый из слоев аналогичен по составу и производственному процессу, описанному в примере 4Б.

5В: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
В соответствии с предыдущим описанием (пример 4В) из гранулятов, описанных в примерах 5А и 5Б, были произведены трехслойные таблетки, содержащие 15,00 мг активного вещества.

Пример 6.

Производство серии таблеток ( 5000) на основе алфузозина гидрохлорида.

6А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Гранулят изготовлен в соответствии с процессом, описанным ниже, и используется для производства слоя 2 (Фиг.1), содержащего 10,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющего следующий состав, мг:
Алфузозина гидрохлорид - 10,00
Микрокристаллическая целлюлоза - 33,80
Маннит - 10,00
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 40,00
Поливинилпирролидон - 5,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,20
Итого - 100,00
Производственный процесс заключается в изготовлении гранулята смешиванием требуемых количеств активного вещества, целлюлозы, поливинилпирролидона, маннита и гидроксипропилметилцеллюлозы. Однородную порошковую смесь равномерно увлажняют очищенной водой, затем высушивают до заданной остаточной влажности в "псевдоожиженном слое" при 40-45^oС. Высушенный гранулят калибруют и помещают в порошковый смеситель со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния, затем смешивают до полной однородности.

6Б: Производство гранулята, составляющего слои 1 и 3, способные к набуханию и создающие барьер
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию и создающих барьер (слои 1 и 3 на Фиг.1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 45,00
Лактоза - 28,60
Микрокристаллическая целлюлоза - 20,00
Железа оксид желтый - 0,20
Поливинилпирролидон - 5,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,20
Итого - 100,00
Производственный процесс идентичен таковому в примере 4Б, но вместо глицерил бехената была добавлена микрокристаллическая целлюлоза.

6В: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
В соответствии с предыдущим описанием (пример 4В) из навесок гранулятов, описанных в примерах 6А и 6Б, по 100 мг для каждого из слоев были произведены трехслойные таблетки, содержащие 10,00 мг активного вещества, причем толщина слоев 1 и 3 примерно равна 1,8 мм.

Пример 7.

Производство серии таблеток ( 5000) на основе алфузозина гидрохлорида.

7А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Гранулят изготовлен в соответствии с процессом, описанным ниже, и используется для производства слоя 2 (Фиг.1), содержащего 15,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющего следующий состав, мг:
Алфузозина гидрохлорид - 15,00
Микрокристаллическая целлюлоза - 28,80
Маннит - 10,00
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 40,00
Поливинилпирролидон - 5,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,20
Итого - 100,00
Производственный процесс идентичен таковому в примере 6А.

7Б: Производство гранулята, составляющего слои 1 и 3, способные к набуханию и создающие барьер
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию и создающих барьер (слои 1 и 3 на Фиг.1), причем каждый из слоев имеет состав, идентичный описанному в примере 6Б, и получен по соответствующему производственному процессу.

7В: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
В соответствии с предыдущим описанием (пример 6В) из гранулятов, описанных в примерах 7А и 7Б, были произведены трехслойные таблетки, содержащие 15,00 мг активного вещества.

Пример 8.

Производство серии таблеток ( 5000) на основе алфузозина гидрохлорида.

8А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Готовят гранулят, используемый для производства слоя 2 (Фиг.1), содержащий 10,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющий состав, идентичный описанному в примере 6А и полученный по соответствующему производственному процессу.

8Б: Производство гранулята, составляющего слои 1 и 3, способные к набуханию и создающие барьер
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию и создающих барьер (слои 1 и 3 на Фиг.1), каждый из которых имеет следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 35,00
Лактоза - 34,50
Микрокристаллическая целлюлоза - 23,90
Железа оксид желтый - 0,40
Поливинилпирролидон - 5,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,20
Итого - 100,00
Производственный процесс идентичен таковому в примере 6Б.

8В: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
Полученные грануляты загружают в три загрузочных бункера роторного многослойного пресса, способного производить трехслойные таблетки. Гранулят, описанный в пункте 8Б, загружают в первый и третий бункеры, гранулят, соответствующий описанию в пункте 8А, - во второй бункер.

Многослойный пресс снабжен плоскоскошенными цилиндрическими пуансонами, имеющими диаметр 8 мм. Станок способен производить трехслойные таблетки, внешние слои которых состоят из 100 и 150 мг гранулята, описанного в пункте 8Б, толщина их составляет соответственно около 1,7 мм для одного и 2,7 мм для другого. Внутренний слой образован 100 мг гранулята, содержащего активное вещество (эквивалентное 10,00 мг алфузозина гидрохлорида). В соответствии с предыдущим описанием в пункте 7В были произведены трехслойные таблетки, имеющие среднюю массу 350,00 мг и содержащие 10,00 мг алфузозина гидрохлорида.

Пример 9.

Производство серии таблеток ( 5000) на основе алфузозина гидрохлорида.

9А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Готовят гранулят, используемый для производства слоя 2 (Фиг.1), содержащий 15,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющий состав, идентичный описанному в примере 7А и полученный по соответствующему производственному процессу.

9Б: Производство гранулята, составляющего слои 1 и 3, способные к набуханию и создающие барьер
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию и создающих барьер (слои 1 и 3 на Фиг.1), причем каждый из слоев имеет состав, идентичный описанному в примере 8Б, и получен по соответствующему производственному процессу.

9В: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
В соответствии с предыдущим описанием (пример 8В) были произведены трехслойные таблетки, содержащие 15,00 мг активного вещества и имеющие среднюю массу 350 мг, полученные из 100 мг гранулята, описанного в примере 9А, для внешних слоев и 150 мг гранулята, описанного в примере 9Б, для внутреннего слоя, причем толщина слоев составляет соответственно около 1,8 мм для одного и 2,7 мм для другого.

Пример 10.

Производство серии таблеток ( 5000) на основе алфузозина гидрохлорида.

10А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Готовят гранулят, используемый для производства слоя 2 (Фиг.1), содержащий 7,5 мг алфузозина гидрохлорида и имеющий состав, идентичный описанному в примере 2А и полученный по соответствующему производственному процессу.

10Б: Производство гранулята, составляющего слои 1 и 3, способные к набуханию и создающие барьер
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию и создающих барьер (слои 1 и 3 на Фиг.1), причем каждый из слоев имеет состав, идентичный описанному в примере 4Б, и получен по соответствующему производственному процессу.

10В: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
В соответствии с предыдущим описанием (пример 8В) были произведены трехслойные таблетки, содержащие 7,5 мг активного вещества и имеющие среднюю массу 350 мг, полученные из 100 мг гранулята, описанного в примере 10А, и 100 и 150 мг гранулята, описанного в примере 10Б, для внешних слоев, причем толщина их составляет соответственно около 1,8 мм для одного и 2,7 мм для другого.

Пример 11.

Производство серии таблеток ( 5000) на основе алфузозина гидрохлорида.

11А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Изготовлен гранулят, содержащий 10,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющий состав, идентичный описанному в примере 4А и полученный по соответствующему производственному процессу.

11Б: Производство гранулята, составляющего набухающий слой
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию. Каждый из слоев имеет состав, идентичный описанному в примере 4Б, и получен по соответствующему производственному процессу.

11В: Производство двухслойных таблеток (прессованием)
В соответствии с предыдущим описанием (пример 8В) полученные грануляты: 100 мг гранулята по пункту 10А для внешнего слоя и 150 мг гранулята по пункту 10Б были загружены в два загрузочных бункера роторного многослойного пресса, способного производить двухслойные таблетки.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая таблетка, предназначенная для перорального применения, с регулируемым высвобождением алфузозина гидрохлорида в проксимальные отделы желудочно-кишечного тракта, отличающаяся тем, что состоит из а) первого слоя (1), обладающего свойством быстро и значительно набухать при соприкосновении с водными биологическими жидкостями, причем указанный слой получают прессованием смеси или гранулята, содержащего гидрофильные полимеры, которые составляют 5,0 - 90%, а предпочтительно 10 - 85% от массы слоя, б) второго слоя (2), смежного с первым слоем, несущего алфузозина гидрохлорид, причем этот слой образован гидрофильными полимерами и другими вспомогательными веществами для того, чтобы придать препарату необходимые свойства прессуемости и обеспечить высвобождение алфузозина гидрохлорида в течение заранее определенного периода времени, в) возможно третьего слоя (3), полученного прессованием и нанесенного на слой 2, в основном состоящего в частности из гидрофильных полимеров, которые образуют гель и/или набухают, причем слой 3 может быть впоследствии разрушен и, будучи прежде всего практическим непроницаемым для активного вещества, обладает функцией барьера, который регулирует высвобождение алфузозина гидрохлорида из слоя 2.

2. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что для того, чтобы способствовать быстрому набуханию, по меньшей мере один из слоев состоит из гидрофильных продуктов и/или наполнителей.

3. Таблетка по п.2, отличающаяся тем, что гидрофильные наполнители принадлежат к группе "суперразрыхляющих" наполнителей, содержащей поперечносшитые поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу с низкой или средней молекулярной массой, а также поперечносшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилкрахмал и его соли, и сополимер дивинилбензола и калия метакрилата.

4. Таблетка по п.2 или 3, отличающаяся тем, что гидрофильные наполнители составляют 1-50%, предпочтительно 10-30% от массы слоя.

5. Таблетка по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что слой 3 имеет состав, идентичный составу первого слоя 1, и те же самые функциональные свойства.

6. Таблетка по п. 5, отличающаяся тем, что слои 1 и 3 различаются толщиной и количеством, нанесенным на слой 2.

7. Таблетка по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что при соприкосновении с водными жидкостями по прошествии двух часов по меньшей мере один из ее слоев увеличивается в объеме по меньшей мере в 1,5 раза, а предпочтительно по меньшей мере в 3 раза по сравнению с первоначальным значением.

8. Таблетка по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что гидрофильные полимерные вещества выбраны из группы, включающей в себя гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000 - 4000000, гидроксипропилцеллюлозу с молекулярной массой 2000 - 2000000, полимеры карбоксивинила, хитозаны, маннаны, галактоманнаны, ксантаны, каррагенаны, амилозу, альгиновую кислоту, ее соли и производные, пектины, акрилаты, метакрилаты, акрил/метакриловые сополимеры, полиангидриды, полиаминокислоты, поли(метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид), поливиниловые спирты, глюканы, склероглюканы, карбоксиметилцеллюлозу и ее производные, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу и, в общем, гидрофильные производные целлюлозы.

9. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что слой 2, содержащий активное вещество, состоит на 5-90%, а предпочтительно на 10-85% по массе из гидрофильных полимеров.

10. Таблетка по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что третий слой содержит алфузозина гидрохлорид.

11. Таблетка по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что количество содержащегося в таблетке алфузозина гидрохлорида находится в диапазоне 2,5 - 50 мг.

12. Таблетка по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что для того, чтобы способствовать быстрому набуханию одного из слоев, используют вещества из следующей группы поверхностно-активных веществ: натрия лаурилсульфат, натрия рицинолеат, натрия тетрадецилсульфат, натрия диоктилсульфосукцинат, цетомакрогол, полоксамер, глицерилмоностеарат, полисорбаты, сорбитанмонолаурат, лецитины или любое другое фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.

13. Таблетка по любому из пп.1-12, отличающаяся тем, что для того, чтобы способствовать проникновению воды или водных жидкостей в различные слои, используют такие гидрофильные разбавители, как маннит, лактоза, крахмалы различных происхождений, сорбит, ксилит, микрокристаллическая целлюлоза и/или вещества, которые, в общем, способствуют проникновению воды в препарат.

14. Таблетка по любому из пп.1-13, отличающаяся тем, что для замедления проникновения воды и/или водных жидкостей в слой 2, содержащий активное вещество, и в слои 1 и 3, используют такие гидрофобные разбавители, как глицерилмоностеарат, пальмитаты, гидрогенизированные растительные масла, воски, моно-, ди- или тризамещенные глицериды.

15. Таблетка по любому из пп.1-14, отличающаяся тем, что разные слои таблетки могут иметь различную толщину, находящуюся в диапазоне 0,2 - 8 мм, предпочтительно 1 - 4 мм.

16. Таблетка по любому из пп.1-15, отличающаяся тем, что значение давления, прикладываемого для того, чтобы получить таблетку, находится в диапазоне 7 - 50 кН.

17. Таблетка по любому из пп.1-16, отличающаяся тем, что она покрыта оболочкой, которая может содержать алфузозина гидрохлорид.

18. Капсула, содержащая одну или более чем одну микротаблетку по любому из пп.1-17.

19. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что а) первый слой 1 имеет следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 79,75%
Гидрогенизированное касторовое масло - 13,50%
Железа оксид желтый - 0,25%
Этилцеллюлоза - 5,00%
Стеарат магния - 1,00%
Силикагель - 0,50%
б) второй слой 2 имеет следующий общий состав:
Алфузозина гидрохлорид - 10,00 мг
Маннит - 10,00 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 10,00 мг
Поливинилпирролидон - 3,20 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 65,00 мг
Стеарат магния - 1,00 мг
Коллоидный диоксид кремния - 1,25 мг
в) третий слой 3 имеет следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 76,00%
Гидрогенизированное касторовое масло - 18,60%
Поливинилпирролидон - 3,15%
Железа оксид желтый - 0,10%
Стеарат магния - 0,70%
Коллоидный диоксид кремния - 1,45%
20. Таблетка по п. 19, отличающаяся тем, что первый слой 1 имеет следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 75,00%
Глицерил бехенат - 13,40%
Поливинилпирролидон - 5,00%
Оксид железа - 0,10%
Поливинилпирролидон - 5,00%
Стеарат магния - 1,00%
Коллоидный диоксид кремния - 0,50%
21. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что первый слой 1 и третий слой 3 имеют следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 40,00%
Лактоза - 39,75%
Глицерил бехенат - 13,50%
Железа оксид желтый - 0,25%
Поливинилпирролидон - 5,00%
Стеарат магния - 1,00%
Коллоидный диоксид кремния - 0,50%
и второй слой 2 имеет следующий общий состав:
Алфузозина гидрохлорид - 10,00 мг
Лактоза - 60,30 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 25,00 мг
Поливинилпирролидон - 3,20 мг
Стеарат магния - 1,00 мг
Коллоидный диоксид кремния - 0,50 мг
22. Таблетка по п.21, отличающаяся тем, что второй слой 2 имеет следующий общий состав:
Алфузозина гидрохлорид - 15,00 мг
Лактоза - 55,30 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 25,00 мг
Поливинилпирролидон - 3,20 мг
Стеарат магния - 1,00 мг
Коллоидный диоксид кремния - 0,50 мг
Приоритет по пунктам:
29.08.1996 - по пп.1-19;
10.04.1997 - по пп.20-22.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8