Изготовление лекарственных средств из микрокапель пропофола

 

Изобретение относится к области фармакологии и касается микрокапель и фармацевтического состава для инъекций. Изобретение заключается в том, что представленный фармацевтический состав на основе микрокапель пропофола с фосфолипидным покрытием, лишенных жиров и триглицеридов, обеспечивает постоянное седативное воздействие в течение длительных периодов времени без перегрузки жирами. Будучи свободными от питательных веществ, которые поддерживают рост бактерий, эти лекарственные средства на основе микрокапель являются бактериостатичными и бактерицидными (например, самостерилизующимися). Изобретение обеспечивает продолжительный срок хранения. 2 с. и 7 з.п.ф-лы, 3 табл., 5 ил.

Изобретение относится к фармацевтическим лекарственным средствам, представляющим собой анастезирующий пропофол для внутривенного использования.

Предпосылки создания изобретения В настоящем изобретении представлены лекарственные средства, представляющие собой внутривенный анастезирующий лекарственный препарат пропофол (2,6-диизопропилфенол) в виде микрокапли с фосфолипидным покрытием, практически полностью лишенной жиров и триглицеридов. Подобные лекарственные средства обеспечивают преимущества при длительном использовании для седативного воздействия, при котором в настоящее время важным клиническим соображением является перегрузка жирами. Лекарственное средство по настоящему изобретению также демонстрирует бактериостатические и бактерицидные свойства.

Пропофол является гидрофобным не растворимым в воде маслом. Его включали в эмульсию растительного масла, чтобы преодолеть проблему его низкой растворимости в воде и позволить его использование в качестве внутривенного анестезирующего агента. Клинически доступный продукт (PDR, 1995) является стерильной непирогенной эмульсией, содержащей 1% (вес/объем) пропофола в 10% (вес/объем) белого соевого масла в водяной эмульсии, стабилизированной 1,2% (вес/объем) лецитина (Диприван^R). Стерильные фармацевтические составы пропофола и их использование для обеспечения анестезии описаны в патентах США 4056635; 4452817 и 4798846, авторами которых являются Глен и Джеймс. Масляная эмульсия пропофол/соевое масло получила широкое распространение для использования при создании и/или поддержании анестезии, при поддержании регулируемого анестезиологического воздействия и для седативного воздействия в Отделении интенсивного лечения (ICU). Она обладает быстрым анестезирующим эффектом при коротком времени восстановления сознания.

Двумя проблемами, связанными с использованием растительного масла в имеющейся в наличии эмульсии 1% пропофола /10% соевого масла являются: (1) гиперлипемия у пациентов, проходящих долгосрочное седативное лечение в отделениях интенсивного лечения (ICU), (2) риск бактериального заражения, вторичного по отношению к высокому содержанию липидов и отсутствию антимикробных консервантов.

Настоящее изобретение обеспечивает лекарственные средства на основе микрокапель пропофола с фосфолипидным покрытием (MD-Пропофол), что позволяет вводить пропофол с более высокой "полезной нагрузкой", основываясь на отношении веса к объему, по сравнению с имеющимся в настоящее время в клиниках продуктом, без использования соевого масла или других жиров или триглицеридов.

Лекарственное средство, представляющее собой пропофол для внутривенного применения, без использования соевого масла, жиров или триглицеридов является важным признаком настоящего изобретения. Исследования, проведенные Готтардис и др., 1989 г., Де Соммером и др., 1990, Линдхолмом, 1992 г., а также Эддлстоуном и Шелли, 1991, продемонстрировали, что перегрузка триглицеридом может стать значительной проблемой при использовании эмульсии 1% пропофола/10% соевого масла в качестве единственного седативного средства при долгосрочном седативном воздействии в отделениях интенсивного лечения (ICU). Прием эмульсии пропофол/соевое масло повышает сывороточные липиды абсолютно таким же образом, как это делает продукт Интралипид^R, на котором она основана. Отмечалось, что если давать эмульсию пропофол/соевое масло в отделении интенсивного лечения для седативного воздействия вместе с внутривенной гиперлиментацией, липидная нагрузка может превысить способность пациента очищать внутривенные жиры, что приводит к "синдрому жировой перегрузки". Сопутствующая гиперлипидемия может привести к повышению уровней билирубина, "жировой инфильтрации печени" и другим неблагоприятным последствиям. Далее отмечалось, что переносимость липидов может снижаться у критически больных пациентов, что является вторичным по отношению к измененным системам метаболических ферментов. Приводились эксперименты с 2% эмульсией пропофола, которая доставляет меньше жиров на единицу пропофола (Эварт и др., 1992; Девандр и др., 1994).

Лекарственное средство на основе пропофола для внутривенного применения, свободное от риска роста бактерий, является вторым важным фактором настоящего изобретения. В имеющимся в продаже продукте происходит рост бактерий, и это представляет риск бактериального заражения в результате высокого содержания триглицерида и отсутствия антимикробных консервантов (Ардуино и др. , 1991; Сосис и Брейвмен, 1993; PDR, 1995). Микрокапли пропофола с фосфолипидным покрытием по настоящему изобретению не поддерживают рост бактерий и фактически являются бактерицидными.

Лекарственные формы, состоящие из микрокапель с диаметром капли около 0,1 мкм в масляном состоянии, покрытые стабилизирующим слоем фосфолипида, описаны в моих более ранних патентах США 4622219 и 4725442, и их раскрытие включено здесь в виде ссылок. Рецептура микрокапель была составлена для многих соединений, включая метоксифлуран, изофлуран и витамин Е. Настоящее изобретение обеспечивает лекарственное средство на основе микрокапель пропофола, позволяющее принимать пропофол без жира.

Краткое описание чертежей Изобретение иллюстрируется на прилагаемых чертежах.

фиг. 1 является схематическим изображением микрокапли пропофола с лецитиновым покрытием; На фиг. 2 представлен график, иллюстрирующий длительность подавления реакции вздрагивания как функции дозы пропофола для микрокапли пропофола по настоящему изобретению в сравнении с обычной эмульсией пропофол/соевое масло; На фиг. 3 представлен график, иллюстрирующий длительность подавления реакции выпрямления как функции дозы пропофола для микрокапли пропофола по настоящему изобретению в сравнении с обычной эмульсией пропофол/соевое масло; На фиг. 4 представлен график, иллюстрирующий время восстановления в качестве функции дозы пропофола для микрокапли пропофола по настоящему изобретению в сравнении с обычной эмульсией пропофол/соевое масло; и На фиг. 5 представлен график, иллюстрирующий кинетику сокращения микрокапли пропофола с лецитиновым покрытием по настоящему изобретению, измеренную по уменьшению рассеяния света после 200-кратного разведения, на котором кривая А представляет собой разведение в глюкозофосфатном буфере, и кривая В представляет собой разведение в 5% коровьего сывороточного белка.

Описания предпочтительных примеров осуществления изобретения Материал покрытия микрокапли пропофола может быть выбран из липидов, описанных в моем Патенте США 4725442 (включенного здесь в качестве ссылки) столбцы 5-7, в частности фосфолипиды, описанные в классе А, В и С. В дополнение к этому микрокапля может быть покрыта некоторыми моноглицеридами, способными формировать монослои и двойные слои в присутствии декана (Бенз и др. Биохимия. Биофизика. Acta 394:323 - 334, 1975). Примеры полезных моноглицеридов включают следующие, но не ограничиваются ими:
1-монопальмитоил-(рак)-глицерол (Монопальмитин)
1-монокаприлол-(рак)-глицерол (Монокаприлин)
1-моноолеоил-(рак)-глицерол (С 18:1, cis-9) (Моноолеин)
1-моностеарил-(рак)-глицерол (Моностеарин)
Фосфатидилхолин (лецитин) является наиболее полезным примером.

Яичные фосфолипиды, Р 123 из Лабораторий Фанштейл, Вокиган, Иллинойс, являются фармацевтическим сортом лецитина, содержащим немного фосфатидилэтаноламина и холестерина. Дополнительно, в Аванти Полар Липидс, Алабастер, Алабама, имеются стеароил-, димиристоил- и дипалмитоил-лицитин фармацевтического сорта, и они могут использоваться после того, как проверки покажут, что получаемый продукт имеет требуемую физическую стабильность в диапазоне температур.

Подготовка микрокапель пропофола требует интенсивного механического перемешивания или высокой степени перемешивания. Предпочтительный метод приготовления микрокапель по изобретению на лабораторном уровне - это обработка ультразвуком с помощью зондового устройства для обработки ультразвуком. Для производства на промышленной основе предпочтительна микрофлюидизация^R (Корпорация Микрофлюидикс, Ньютон, Массачусетс 02164). В этом процессе производится смешение путем сталкивания противоположных струй жидкости. Аппаратура описана Мейхью и др. в Биохимия. Биофизика. Acta 775: 169-174, 1984. Альтернативные технологические установки на промышленной основе включают гомогенизаторы Гаулина и Ранье (APV гомогенизаторы Гаулина/Ранье. Сейнт Пол, Миннесота), но не ограничиваются ими.

Настоящее изобретение далее описывается со ссылкой на следующие примеры. В этих примерах отдельный водный буферный раствор глюкозы/фосфата, состоящий из 300 мМ глюкозы, 2мМ Na₂HPO₄ с рН, откорректированным до 7,0 с помощью HCl, использовался в качестве водной среды для формирования микрокапель пропофола, для разведения препарата и для экспериментов in vitro.

Концентрации пропофола в препаратах и при опытах in vitro определялись пробой HPLC экстрактов метанола с использованием системы градиентной жидкой хромотографии 334 Бекмана со следующими параметрами: мобильная фаза, метанол/вода 65%/35% (объем/объем); скорость потока 1,5 мл/мин; ультрафиолетовый детектор 271 нм; колонка Ватмана Партизил 5 ODS-3,25 см; инъектируемый объем 50 мкл.

За исключением по иному оговоренных случаев все части и проценты, приводимые в данной работе, представлены как вес на единицу объема (вес/объем), где объем в знаменателе представляет общий объем систем. Диаметры размеров даются в миллиметрах (мкм=10^-3 метров), микрометрах (мкм=10^-6 метров), нанометрах (нм= 10^-9 метров) или единицах ангстрем (=0,1 нм). Объемы даются в литрах (л), миллилитрах (мл =10^-3 л) и микролитрах (мкл =10^-6 л). Разведение производится по объему. Все температуры приводятся в градусах Цельсия. Все составы данного изобретения могут включать, включать в основном или состоять из указанных материалов, а процесс или метод могут включать, в основном включать или состоять из этапов, указанных для данных материалов.

Пример 1
Лецитин (0,328 г, яичные фосфолипиды, Р123, Лаборатории Фанштенл, Вокиган, Иллинойс), буфер глюкоза/фосфат (9,0 мл) и 2,6-диизопроплифенол (1,0 мл, пропофол, 97%, компания Олдрич Кемикал Ко., Сейнт Луис, Миссури) помещались в стеклянную тестовую трубку, которая подвешивалась в лабораторном стакане с водой при комнатной температуре и обрабатывались ультразвуком с помощью устройства для обработки ультразвуком с разрывом клетки, изготовленного Хит Системз Ультрасоникс (Плейнвью, Нью Йорк) модели W185D с микронаконечником. Так как пропофол в чистом масляном состоянии является раздражителем, при начальной обработке надевались перчатки и обработка ультразвуком производилась в вытяжном шкафу. Обработка ультразвуком производилась при 60 Вт в течение всего времени обработки ультразвуком, составляющим 10 минут, при циклах включения в 2 мин/выключения 2 мин, чтобы свести к минимуму нагрев образца. После обработки ультразвуком рН корректировался до 7,0 с использованием NaOH. В результате этого процесса получались микрокапли пропофола с лецитиновым покрытием. Препарат представляет собой однородную почти белую суспензию.

Анализом HPLC была установлена концентрация пропофола, составляющая 68 мг/мл (6,8% вес/объем) для данного образца.

Анализ размера частиц выполнялся с использованием субмикронного анализатора частиц Култера модели N4MD (Култер Электроникс. Хайалих, Филадельфия). Образец вводился в насыщенный пропофолом буфер глюкоза/фосфат, чтобы снизить чистый выход пропофола из микрокапель. Анализ показал универсальное распределение размера при среднем диаметре, составляющем 164±54 (SD) нм.

Образец также исследовался световой микроскопией с использованием флуоресцентного микроскопа Цейс в режиме работы в проходящем свете, и наблюдалась плотно упакованная суспензия из частиц 0,1-0,2 мкм. При разведении в насыщенном пропофолом буфере микрокапли пропофола наблюдались как независимые частицы 0,1-0,2 мкм, находящиеся в Броуновском движении.

Препарат хранился при комнатной температуре. В течение 18 месяцев, последовавших за экспериментированием, у препарата не наблюдалось никакого расслоения или "разрушения суспензии" и он не изменил цвет или консистенцию. Важно, что не наблюдалось следов бактериального или грибкового роста.

Пример 2 (Эффективность для общей анестезии у крыс)
Лекарственное средство на основе микрокапель пропофола с лецитиновым покрытием по примеру 1 (MD-Пропофол) был сравнен с имеющимися в продаже продуктом Диприван^R на эффективность создания анестезии у лабораторных крыс. Был закуплен Диприван^R (Диприван^R 1%, инъекционный пропофол 10 мг/мл, эмульсия для внутривенного использования фирмы Стюарт Фармасьютикалз). Она описывается изготовителем как стерильная, непирогенная эмульсия, содержащая 10 мг/мл пропофола, 100 мг/мл соевого масла, 12 мг/мл лецитина в водном растворе. Она хранилась при комнатной температуре, как это описано изготовителем. Образцы брались с использованием асептического метода.

Микрокапли пропофола с лецитиновым покрытием, содержащие 6,8% пропофола, и Диприван^R вводились в вены хвоста 150 граммовых лабораторных крыс CD женского пола (Лаборатории Чарльз Ривер, Вильмингтон, Массачусетс) с замедлением в Декапиконе^R (Брейнтри Сайнтифик, Брейнтри, Массачусетс). Объемы вводимых 6,8% (вес/объем) микрокапель пропофола составляли 10, 20, 30 или 50 мкл. Инъекции осуществлялись за 2-3 секунды. Объемы инъекций 1% Дипривана^R составляли 100, 200, 300 или 500 мкл. Инъекции осуществлялись за 5-15 секунд. Во время инъекций за животными наблюдали и регистрировалось время, необходимое для потери сознания ("время в бессознательном состоянии"). Затем животные убирались от Декапикона^R и помещались на бок и проверялись на реакцию вздрагивания при громком хлопке. Реакция вздрагивания указывает на неглубокую анестезию; отсутствие реакции указывает на глубокую анестезию. Регистрировалось время до восстановления реакции вздрагивания ("время до реакции вздрагивания"). Также измерялось время до восстановления реакции выпрямления, проявляющейся в спонтанной попытке встать. В итоге время, прошедшее до того, как крыса возвращалась к основной физической активности принималось за "время до полного восстановления" от воздействия лекарства.

В таблицах 1 и 2 представлены данные по реакции на дозу для микрокапель пропофола с лецитиновым покрытием и для Дипривана^R соответственно для лабораторных крыс. В таблицах представлены в виде функции дозы, средние значения для (а) времени, требующегося для того, чтобы животное перешло в бессознательное состояние, (б) времени, проходящем до того, как у животных восстанавливалась реакция вздрагивания при громком хлопке, (в) времени до восстановления у животных реакции выпрямления и (г) времени, необходимого для полного восстановления. В таблицах также представлены данные о смертности.

На фиг. 2-4 показано, что MD-Пропофол и Диприван^R имеют эквивалентные отношения реакции на дозу для четырех параметров.

На фиг. 2 проводится графическое сравнение данных реакции на дозу для MD-Пропофола и эмульсии пропофол/соевое масло для длительности реакции вздрагивания. Кривые реакции на дозу для двух агентов идентичны в рамках экспериментальных отклонений. Реакция на вздрагивание представляет собой самую глубокую степень анестезии, измеряемую в нехирургическом исследовании. Исследования студентов не показали значительной разницы (р=0,85) в длительности реакции вздрагивания для MD-Пропофола в сравнении с Диприваном^R при дозе 12,6-13,3 мг/кг.

На фиг. 3 и 4 проводится сравнение для MD-Пропофола и Дипривана^R по времени возвращения реакции выпрямления и полного восстановления сознания соответственно. Кривые реакции на дозу для двух агентов накладываются, и исследования студентов не показывают значительных различий (р=0,50 и 0,42 соответственно) при дозе 12,6-13,3 мг/кг.

Дозы пропофола при 20-21 мг/кг дают значительную смертность, представленную в Таблицах 1 и 2. Ограниченное число наблюдений не дает статистической основы для распределения норм смертности между двумя группами.

Так как пропофол в микрокаплях был в 6,8 раз более концентрированным по сравнению с обычной эмульсией пропофол/соевое масло, и так как он вводился за более короткие периоды времени, было исследовано воздействие разбавления каждого состава. В таблице 1 показано, что прием 12,6 мг/кг дозы микрокапельного пропофола в 4 кратном объеме не имел значительного влияния на любые из четырех измерителей анестезирующего действия. Подобным же образом, 4 кратное разведение дозы 20 мг/кг эмульсии пропофол/соевое масло не имеет значительного воздействия.

Пример 3 (Выделение пропофола в плазму человека)
Данный пример показывает, что как MD-Пропофол, так и Диприван^R могут выделять свой пропофол в плазму человека за 30 секунд или менее.

Аликвотные пробы 6,8% пропофола или (1%) пропофола (10%) эмульсии соевого масла (Диприван^R разводились 200 кратно в плазме человека (Континентал Блад Сервисиз, Майами, Флорида) в 10•75 мм тестовых трубках из боросиликатного стекла при вортексном смешивании и оставлялись для реакции приблизительно 30 секунд или 10 минут при отсутствии смешивания. Затем 210-250 мкл аликвотных проб перемещались в тарированные полиэтиленовые трубки центрифуги и центрифугировались в микроцентрифуге Колмана в течение приблизительно 3 минут. Микрокапли пропофола мигрировали к воздуховодяной границе. Пропофол имеет плотность 0,955. Подобным же образом эмульсия пропофол/соевое масло мигрировала к воздуховодяной границе. Соевое масло имеет плотность 0,916-0,922.

Трубки замораживали, взвешивали и разрезались на две секции, которые взвешивались. Затем содержимое экстрагировалось на пропофол, используя подкисленный метанол, который осаждал протеины плазмы, позволяя удалить их для дальнейшего центрифугирования. Для контроля этой процедуры к плазме человека также добавлялись известные количества пропофола и подвергались количественному анализу. Это подтверждало эффективность экстрагирования, составляющую 100% (103±35%).

В таблице 3 приводится процент пропофола, выделяемого в плазму человека после 29-31 с и 10 мин. MD-Пропофол и Диприван^R достигают максимального выведения, соответствующего 93% и 97% (соответственно), своего пропофола за 32-34 с. Разница между двумя препаратами была незначительная.

Пример 4. Выделение из МР-Пропофола, контролируемое световым рассеянием
Норма сокращения микрокапель пропофола, сопровождающего выделение пропофола, измерялось световым рассеянием. По мере того как микрокапли пропофола теряют свою высокорефрактивную сердцевину и преобразуются в липосомы или фрагменты мембран, уменьшается их 90^o эффективность светового рассеяния. Кинетика сокращения MD-Пропофола контролировалась при использовании спектрофотометра флюоресценции Перкина-Элмер модели MPF 3L в режиме светового рассеяния и оборудованного магнитной мешалкой. Реакция происходила в светлой четырехсторонней акриловой кювете, содержащей магнитную мешалку с тефлоновым покрытием и наполненной 2,0 мл 5%-ного раствора коровьего сывороточного альбумина (Сигма) в качестве акцептора пропофола или буфером глюкоза/фосфат для контроля. Плазма человека не может использоваться в качестве акцептора пропофола, так как присущее ей световое рассеяние приблизительно равно световому рассеянию микрокапель пропофола.

На фиг. 5 кривая А представляет собой типичный эксперимент, демонстрирующий кинетику уменьшения светового рассеяния, когда микрокапли пропофола (6,8% вес/объем) по примеру 1 разводятся 200-кратно в размешиваемом буфере глюкоза/фосфат. Введение микрокапель вызывает немедленное повышение светового рассеяния. Уменьшение наблюдается через несколько минут по мере того, как микрокапли выделяют пропофол. Самый ранний детектированный сигнал обратно экстраполировался до нулевого времени для получения его максимального значения на время разведения.

На кривой В фиг. 4 эксперимент повторялся в 5%-ном коровьем сывороточном альбумине. Фиг. 4 показывает, что самый ранний детектированный сигнал светового рассеяния составляет только небольшую долю сигнала, наблюдаемого в буфере глюкоза/фосфат и что последующая траектория является плоской. Разница в рефракционных индексах среды не может относится за счет потери светового рассеяния. Таким образом, выведение в среду из коровьего сывороточного альбумина достигалось в течение двух секунд времени смешивания эксперимента.

Путем повторения вышеуказанного эксперимента при большей чувствительности и скорости графика мы могли наблюдать по крайней мере последний 1% уменьшения светового рассеяния и определить период полувыведения менее 1 секунды. Эксперимент повторялся несколько раз с подобными же результатами. Наблюдаемая первоначальная амплитуда в эксперименте с коровьим сывороточным альбумином составляет только 4% от амплитуды в эксперименте с буфером глюкозы. При консервативной оценке выделение пропофола в коровий сывороточный альбумин по крайней мере на 96% завершается в пределах 2 секунд.

Эксперименты с световым рассеянием показали, что микрокапля пропофола может выделить по крайней мере 94% своего пропофола в размешиваемый буфер глюкозы. Несколько повторений дали время полувыведения, составляющее 91±25 (SD) с. В этих экспериментах было необходимо непрерывное размешивание для максимальной скорости выделения пропофола из микрокапель.

При использовании пропофола в микрокаплях время, необходимое для полного выделения в коровий сывороточный альбумин (BSA), составляет менее 2 с. Быстрое выделение в белок плазмы в течение таких коротких периодов времени согласуется с проникновением мономерного пропофола в мозг при первом прохождении, что может быть выведено из времени до потери сознания, составляющего <1 мин в экспериментах Примера 2.

Было непрактично исследовать выход пропофола из Диприван^R методом светового рассеяния. Частицы Диприван^R не претерпевают заметной усадки, так как растительное масло является их главной составной частью до и после максимального выхода пропофола.

Пример 5 Бактериостатическая и бактерицидная деятельность МР-Пропофола
Рецептура пропофола по Примеру 1 (6,8% вес/объем пропофола) испытывалась на бактериостатическое и бактерицидное действие в соответствии с рекомендациями, изложенным в Фармакопии Соединенных Штатов 23, 1995, Раздел <71>, Проверки стерильности, с. 1686-1689. Последовательные разведения штамма SRB бактерий E-Coli производились из суспензии роста штамма (LB Broth Base, Gibco BRL, Cat #12780-052, Lot #10E0252B) в стерильную воду.

Объемы 0,1 мл растворов добавлялись к 5 мл объемам 9:1 смесей стерильной среды роста, давая концентрацию пропофола, составляющую 0,67% (вес/объем). 0,1 мл объема каждого раствора бактерий также наносился на агар роста для определения числа бактерий, добавленных к каждой испытываемой культуре. После 7 дней инкубации при 37^oС образцы испытываемых культур наносились на агар роста для проверки жизнеспособных бактерий и высеянные культуры бактерий подсчитывались.

Вышеуказанные эксперименты с MD-Пропофолом, разведенным до 0,67% (вес/объем) дали следующие результаты: MD-Пропофол был бактерицидным при концентрациях бактерий, составляющих 200 или менее единиц формирования колонии на мл. MD-Пропофол был бактериостатичным при концентрациях бактерий, составляющих от 500 до 1000 единиц формирования колонии на мл.

Соответственно так как составы микрокапель пропофола по настоящему изобретению, свободные от жиров и триглицеридов, являются самостабилизующимися, они дают значительно более длительный срок хранения и обеспечивают менее требовательные условия изготовления и упаковки.

После описания изобретения в связи с тем, что в настоящее время рассматривается как наиболее практичное и предпочтительное воплощение изобретения, следует иметь в виду, что изобретение не ограничивается раскрытым примером осуществления изобретения, но наоборот, включает различные модификации и эквивалентные компоновки, включенные в рамки духа и объема прилагаемых пунктов патентной формулы.

Источники информации
1. Ардуино М.Дж. (1991) Больница контроля за инфекционным заболеваниями. Эпидемиология 12(9): 535-539.

2. Эдделстон Дж. М., Шелли М.П. (1991). Медицина интенсивного лечения. 17(7):424-426.

3. Эварт М.К. и др.(192) Анестезия 47(2): 146-148.

4. Де Соммер, М.Р. и др. (1990) Acta Anaesthesia Belgica 41(1): 8-12.

5. Девандр Дж. и др. (1994) Анестезия 49(1): 8-12.

6. Готтардис М. и др. (1989) Британский журнал анестезии 62: 393-396.

7. Линдхолм М. (1992) Минерва анастезиологии 58 (10):875-879.

8. Введение PDR (1995), Стюарт Фармасьютикалз, Вильмингтон, Делавэр. Настольный справочник врача. Медицинская экономика. Монтвале, Нью Джерси, с. 2436-2441.

9. Сосис М. Б. , Брейвермен Б. (1993) Анестезия. Обезболивание 77(4): 766-768.

Формула изобретения

1. Микрокапля, имеющая диаметр от до 1 мкм микрометра, в насыщенной пропофолом водной среде, лишенная жира и триглицерида и состоящая практически из сферы пропофола, окруженного стабилизирующим слоем фосфолипида.

2. Стерильный, свободный от пирогена, вводимый в виде инъекций фармацевтический состав, состоящий практически из микрокапель пропофола, имеющих диаметр от до одного 1 мкм, лишенных жира и триглецерида, окруженных стабилизирующим слоем фосфолипида вместе с фармацевтически приемлемой, вводимой в виде инъекций насыщенной пропофолом водной средой.

3. Фармацевтический состав для инъекций по п.2, в котором вводимой в виде инъекций насыщенной пропофолом водной средой является изотонический раствор.

4. Микрокапля по п.1, в которой соотношение объема пропофола к весу фосфолипидного слоя составляет по крайней мере 1,0 мл/г, отличающаяся тем, что вышеуказанная микрокапля содержит по крайней мере 3% (вес/объем) пропофола.

5. Микрокапля по п.5, имеющая диаметр до
6. Микрокапля по п.4, содержащая по крайней мере 5% (вес/объем) пропофола.

7. Фармацевтический состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что фосфолипид является лецитином.

8. Микрокапля по п.1 для использования в качестве бактериостатического или бактерицидного средства.

9. Фармацевтический состав по п.2 для использования в качестве бактериостатического или бактерицидного средства.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7