Сшитые сополимеры на основе поликарбоксильных полимеров, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие сшитые сополимеры

 

Описаны сшитые сополимеры на основе несшитых поликарбоксильных полимеров и сшивающего агента, содержащего, по меньшей мере, две аминофункции, причем названные несшитые сополимеры содержат, по меньшей мере, один поликарбоксильный полисахарид и, по меньшей мере, другой несшитый поликарбоксильный полимер, не являющийся поликарбоксильным полисахаридом, причем поликарбоксильный полимер выбран из группы, включающей поликарбоновые поликислоты или их частично или полностью замещенные производные, например их сложные эфиры, амиды или соли, сополимеры, содержащие звенья указанных поликарбоновых кислот или их названных производных, или смеси этих поликарбоксильных полимеров, и/или их названных производных, и/или их сополимеров, а также фармацевтические композиции для контролируемого выделения активного начала, в частности в толстой кишке. 4 с. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

Изобретение касается сшитых сополимеров на основе несшитых поликарбоксильных полимеров, в которых (сополимерах) содержится, по меньшей мере, один поликарбоксильный полисахарид. Изобретение касается также способа получения этих сополимеров и их применения, в частности, в качестве носителя в фармацевтических композициях.

Из литературы известны некоторые соединения с полимерной структурой, содержащей поликарбоксильный полисахарид, возможно модифицированный. Например, в заявке WO 89/02445 описан гель на основе гиалуроновой кислоты. Однако этот гель имеет в своей структуре только гиалуроновую кислоту и никаких других поликарбоксильных полимеров. С другой стороны, при приготовлении этого геля не используются никакие сшивающие агенты. Получаемое таким образом соединение применяют главным образом в хирургии. В заявке WO 91/16881 наряду с прочим описывается комбинация активного начала с матрицей, состоящей из модифицированного полимера, т.е. полимера, к которому привиты сахариды. Таким модифицированным полимером может быть природный полимер, такой как хондроитин сульфат. Однако названная матрица содержит только один тип полимера.

Сополимеры настоящего изобретения на основе поликарбоксильных полимеров содержат, по меньшей мере, один поликарбоксильный полисахарид и, по меньшей мере, другой поликарбоксильный полимер, не являющийся полисахаридом. Сочетание полисахарида с поликарбоксильным полимером другого типа позволяет модулировать такие свойства как гидрофильность. В результате этого могут быть получены сополимеры, обладающие способностью к разложению, зависящей от характера применения сополимера. В то же время, сополимеры изобретения получают преимущественно в водной среде. Это является действительным преимуществом, так как полностью удалить растворители из полимерной структуры почти невозможно - наличие же остаточных следов водных растворителей, как правило, более приемлемо и допускается в большей степени, чем остаточные следы таких органических растворителей как диметилсульфоксид или диметилформамид.

Объектом изобретения являются сжитые сополимеры на основе несшитых поликарбоксильных полимеров и сшивающего агента, содержащего, по меньшей мере, две аминофункции, причем названные сополимеры содержат, по меньшей мере, один поликарбоксильный полисахарид и, по меньшей мере, другой несшитый поликарбоксильный полимер, не являющийся поликарбоксильным полисахаридом.

Несшитые поликарбоксильные полисахариды могут быть выбраны, например, из группы соединений, включающей гликозаминогликаны, пектиновую кислоту, альгиновую кислоту, карбоксильные производные декстрана такие как карбоксиметилдекстраны или карбоксильные производные целлюлозы такие как карбоксиметилцеллюлозы. Из гликозаминогликанов можно назвать гиалуроновую кислоту, хондроитин сульфат, гепарин, дерматан сульфат, гепаран сульфат, кератан сульфат или их смесь. Из поликарбоксильных полимеров, не являющихся полисахаридами, могут быть названы полиглутаминовая кислота, полиаспарагиновая кислота, полималеиновая кислота, полияблочная кислота или полифумаровая кислота, поликарбоксильные акриловые полимеры, такие как полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота или сополимеры этих последних кислот, такие как Eudragits® L и S. Термин "поликарбоксильные полимеры" подразумевают полимеры, которые определены выше, а также частично или полностью замещенные производные этих полимеров, например, их сложные эфиры, амиды или соли; сополимеры, содержащие звенья, присутствующие в названных поликарбоксильных полимерах или в их указанных выше производных; а также смесь полимеров и/или их производных и/или их сополимеров, которые определены выше.

Более конкретно, объектом изобретения являются определенные выше сшитые сополимеры, характеризующиеся тем, что полисахарид выбран из группы, в которую входят пектиновая или альгиновая кислота, гликозаминогликаны и, предпочтительно, гиалуроновая кислота, хондроитин сульфат, гепарин, дерматан сульфат, гепаран сульфат, кератан сульфат или смесь последних.

Более конкретно, объектом изобретения являются определенные выше сшитые сополимеры, характеризующиеся тем, что несшитый поликарбоксильный полимер, не являющийся поликарбоксильным полисахаридом, выбран из группы, в которую входят поликарбоксильные акриловые полимеры, полиглутаминовая кислота, полиаспарагиновая кислота, полималеиновая кислота, полияблочная кислота и полифумаровая кислота. Предпочтительно, несшитый поликарбоксильный полимер, не являющийся поликарбоксильным полисахаридом, представляет собой поликарбоксильный акриловый полимер, более конкретно, полиакриловая или полиметакриловая кислота.

Предлагаемые в изобретении поликарбоксильные полимеры связаны между собой с помощью сшивающего агента. Этот сшивающий агент содержит, по меньшей мере, две аминофункции, способные реагировать со свободными карбоксильными функциями названных выше несшитых карбоксильных полимеров. Агент выбирают, например, из числа белков, полиаминов, триаминов, диаминов, природных или синтетических аминокислот или производных названных выше соединений таких, например, как их соли, сложные эфиры или амиды. Из аминокислот могут быть названы, например, аргинин, лизин, гистидин и орнитин. Из диаминов могут быть названы этилендиамин, диаминобутан, диаминогексан, диаминогептан, диаминооктан или диаминододекан. Из полиаминов могут быть названы хитозан, полиаминокислоты такие как полилизин и полиаргинин, а также сополимеры этих полиаминов. Сшивающий агент может быть также выбран из числа таких соединений как спермин, спермидин, меламин, гуанидин и диэтилентриамин. Предпочтительно, в качестве сшивающего агента используют аминокислоту, главным образом, лизин, орнитин и гистидин.

Более конкретно, объектом изобретения являются определенные выше сшитые сополимеры, характеризующиеся тем, что поликарбоксильным полисахаридом является поликарбоксильный полисахарид, разлагаемый микробной флорой толстой кишки, а именно хондроитин сульфат, гиалуроновая кислота, пектиновая кислота или гепарин.

Более конкретно, объектом изобретения являются определенные выше сшитые сополимеры, характеризующиеся тем, что поликарбоксильным полисахаридом является хондроитин сульфат, другим поликарбоксильным полимером является полиакриловая или полиметакриловая кислота, а сшивающим агентом является лизин или гистидин.

Объектом изобретения является также способ получения определенных выше сшитых сополимеров, характеризующийся тем, что названные выше несшитые поликарбоксильные полимеры, образующие сшитый сополимер, подвергают взаимодействию в присутствии активатора с сшивающим агентом, содержащим, по меньшей мере, две аминофункции, в подходящей реакционной среде. Получение определенных выше сшитых сополимеров осуществляют преимущественно в водной среде. Термин "водная среда" предполагает среду, содержащую только воду или смесь воды с одним или несколькими смешивающимися с водой растворителями, например, ацетоном или низшими спиртами, такими как этанол. Предпочтительно, водная среда содержит только воду. Способ изобретения может быть осуществлен согласно различным вариантам. Так, способ может состоять в смешении несшитых поликарбоксильных полимеров и сшивающего агента с последующим добавлением активатора. Способ сшивки в соответствии с изобретением может также состоять в смешении несшитых поликарбоксильных полимеров с активатором и последующим добавлением сшивающего агента. Способ может также состоять в сшивании одного из образующих сополимер несшитых поликарбоксильных полимеров путем смешения этого полимера с сшивающим агентом и затем с активатором или сначала с активатором и затем с сшивающим агентом, после чего к реакционной среде добавляют, по меньшей мере, еще один другой несшитый поликарбоксильный полимер с целью его сшивки с полимером, уже присутствующим в реакционной смеси. При осуществлении способа изобретения вводимые реактивы могут быть предварительно растворены в выбранной реакционной среде. Как правило, несшитые поликарбоксильные полимеры и сшивающий агент перемешивают вместе в какой-либо водной среде до их растворения и затем добавляют активатор. Применяемая при этом температура варьирует в пределах от -30 до 100^oС, чаще всего от 0 до 40^oС; однако преимущественно работают при комнатной температуре. Совершенно очевидно, что температура, при которой осуществляется способ, ниже температуры разложения используемых реактивов.

Относительные пропорции реактивов, каковыми являются несшитые поликарбоксильные полимеры, сшивающий агент и активатор, могут варьировать в зависимости от желаемых характеристик сополимеров. Пропорции несшитых поликарбоксильных полимеров определяют по отношению к молярным количествам карбоксильных функций, находящихся в исходном звене. Молярная доля несшитых поликарбоксильных полимеров может находиться в интервале от 0,01 до 100. Молярная доля сшивающего агента по отношению к общему количеству карбоксильных функций может находиться в интервале от 0,01 до 100. Молярная доля активатора по отношению к общему количеству карбоксильных функций может находиться в интервале от 0,01 до 100.

Активатор может быть выбран из числа агентов сочетания, обычно используемых в пептидном синтезе. В частности, в качестве активатора могут быть использованы карбодиимиды, производные хинолинов или смешанные ангидриды. В качестве примеров карбодиимидов могут быть названы гидрогалогениды такие как гидрохлориды N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDC) и N-циклогексил-N'-(морфолиноэтил)карбодиимида(СМС). В качестве примеров производных хинолинов могут быть названы 2-этокси-N-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин(EEDQ), N-изобутоксикарбонил-2-изобутокси-1,2-дигидрохинолин(IIDQ), N-иэобутоксикарбонил-2-метокси-1,2-дигидрохинолин(IMDQ), N-изобутоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин(IEDQ). В качестве примеров смешанных ангидридов могут быть названы хлорформиаты и более конкретно изобутилхлорформиат(IВС). В качестве активатора преимущественно используют гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил) -N'-этилкарбодиимида.

Предлагаемые в изобретении сшитые сополимеры могут быть применены, например, в фармацевтической промышленности, косметике, биомедицине, ветеринарии, химии, агрохимии и агропищевой промышленности.

Более конкретно, объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, одно активное начало и, в качестве инертного наполнителя или носителя, по меньшей мере, один предлагаемый изобретением сшитый сополимер. Термин "активное начало" означает любое вещество или смесь веществ, обладающих терапевтической активностью.

Такая композиция может быть приготовлена из различных составляющих с использованием хорошо известных традиционных способов. Композиция может быть получена в форме прессованных таблеток, состоящих из сополимерной матрицы; таблеток, покрытых сополимерами настоящего изобретения; многослойных таблеток; пилюль, состоящих из сополимерной матрицы; пилюль или микрочастиц, покрытых сополимерами настоящего изобретения. Названные микрочастицы и пилюли могут применяться в свободном виде или могут быть заключены в капсулы. Композиция может также быть представлена в виде микрочастиц или наночастиц, у которых, по меньшей мере, один из компонентов является сополимером настоящего изобретения, или в любой другой форме, допускающей пероральное применение. Композиция может быть представлена в любой другой форме, адаптированной к выбранному методу введения, или иметь форму свечей или препаратов для местного применения или инъекций. Количество активного начала, обеспечивающее эффективность фармакологического и, в частности терапевтического действия, может варьировать в зависимости от природы активного начала, от возраста и/или болезни подлежащего лечению больного.

Предметом настоящего изобретения является также применения предложенной композиции для контролируемого выделения ею содержащегося в ней активного начала или активных начал.

Такие композиции могут также обладать другими характеристиками, которые в определенных случаях зависят от характеристик исходных поликарбоксильных полимеров, например, от их биоадгеэии. Благодаря последней предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция может также применяться в качестве биоадгезивной фармацевтической системы. Таким образом, объектом настоящего изобретения является также применение предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции в качестве биоадгезивной системы.

Описанные выше композиции, в которых поликарбоксильный полисахарид разлагается флорой толстой кишки, могут быть также использованы как системы со специфическим выделением в толстой кишке под действием микробной флоры. Концепция специфического выделения в толстой кишке под действием микробной флоры основана на том, что толстая кишка содержит очень обильную микробную флору, которая к тому же обладает способностью метаболизировать вещества, которые слабо распадаются или совсем не распадаются в верхнем отделе пищеварительного тракта. Такие композиции особенно пригодны для осуществления транспорта активных начал, предназначенных для лечения болезней толстой кишки, что позволяет повысить эффективность этих композиций и уменьшить их побочные эффекты. Среди активных начал фигурируют стероиды такие как дексаметазон и гидрокортизон, нестероидные противовоспалительные вещества такие как 5-аминосалициловая кислота, противоопухолевые вещества такие как метотрексат и тамоксифен, противоспазматические вещества и химиотерапевтические агенты. Вместе с тем такие композиции очень пригодны и для осуществления транспорта таких активных начал, которые всасываются в толстой кишке более эффективно, чем стероиды или ксантин. Прямое введение этих композиций на уровне толстой кишки позволяет повысить их эффективность. Весьма пригодны эти композиции и для транспорта активных начал, которые распадаются в верхних отделах пищеварительного тракта. Из активных начал можно отметить пептиды и белки такие как перорально вводимые вакцины, инсулин, противозачаточные пептиды, плазминоген-активирующие пептиды, пептиды роста, LH/RH.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют названные выше процедуры и ни в коем случае не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Пример 1 1,33 г натриевой соли хондроитин сульфата (А-70%, С-30%)(CS), 0,29 г натриевой соли полиметакриловой кислоты (РМА) и 3,35 г L-лизин-моногидрохлорида перемешивают в 9 мл дважды дистиллированной воды до получения прозрачного раствора, который затем дегазируют. После этого добавляют 4,59 г гидрохлорида N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC). рН среды поддерживают в пределах от 6 до 7, постепенно добавляя 2,5 н. соляную кислоту. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 6 ч, после чего реакционную смесь выливают в диализный змеевик (Спектрапор, предел прочности на разрыв 12-14 килодин) и диализуют 4 раза каждый раз с 4 л воды. Образовавшийся в результате этого осадок промывают водой и затем сушат. Получают искомый сополимер хондроитин сульфата и полиметкриловой кислоты со средним выходом 1,53±0,12 г. Использование серы в качестве маркера хондроитин сульфата позволяет определить с помощью элементного анализа массовое содержание хондроитин сульфата в сополимере, которое равно 59±2%.

Пример 2 Повторяя процедуру, описанную в примере 1, но используя 1,77 г L-лизин-моногидрохлорида и 2,76 г гидрохлорида N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, получают 1,06±0,15 г сополимера; содержание в осадке хондроитин сульфата составляет 55±2 мас.%.

Пример 3 Повторяя процедуру, описанную в примере 1, но используя 7,06 г L-лизин-моногидрохлорида и 8,21 г N-этил-N'-(3-диметиламинопропил) карбодиимида, получают 1,61±0,12 г сополимера; содержание хондроитин сульфата, в осадке составляет 61±1 мас.%.

Пример 4 Повторяя процедуру, описанную в примере 1, но используя 3 г гистидина вместо L-лизина, получают 1,94±0,01 г сополимера; процентное содержание хондроитин сульфата составляет 48±3 мас.%.

Пример 5 Повторяя процедуру, описанную в примере 1, но используя 0,43 г натриевой соли полиметкриловой кислоты, 4,5 г L-лизин-моногидрохлорида и 5,82 г гидрохлорида N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, получают 1,86±0,05 г сополимера; содержание хондроитин сульфата в осадке составляет 58±2 мас.%.

Примера 6 Повторяя процедуру, описанную в примере 1, но используя 0,58 г натриевой соли полиметкриловой кислоты, 5,45 г L-лизин-моногидрохлорида и 7,05 г гидрохлорида N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, получают 2,07±0,01 г сополимера; содержание хондроитин сульфата в осадке составляет 54±2 мас.%.

Пример 7 Испытания растворимости сополимера, полученного в примере 1, производят в следующих растворителях и смесях растворителей: вода с рН от 3 до 7, ацетонитрил, этанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, диметилсульфоксид, диметилацетамид, ацетон, диоксан, триэтиламин, хлороформ, петролейный эфир, гексан, диметилформамид, бензиловый спирт, гептан, изопропиловый спирт, пропандиол-1,2, смесь вода/ацетон (50/50) и смесь вода/этанол (50/50). Сополимер оказался не растворимым во всех этих растворителях, что доказывает его сшитую структуру.

Изучение энзиматической деградации сополимеров 1-Спектроскопическое исследование
Исследован распад предложенных в изобретении сополимеров на основе хондроитин сульфата с помощью хондроитиназ - ферментов микробной флоры толстой кишки.

Приготовляют суспензии сополимеров из примеров 1-6 в Трис-ацетат-альбуминовом буфере, рН 7,3, и перемешивают их для стабилизации в течение нескольких часов. Суспензии содержат 67 мг хондроитин сульфата в 1 мл буфера. Раствор хондроитиназ добавляют из расчета 3•10^-3 единиц ферментативной активности на 1 мг содержащегося в суспензии хондроитин сульфата. Смесь инкубируют при 37^oС. Через определенные промежутки времени суспензию центрифугируют при 4^oС и затем фильтруют. Супернатант подвергают исследованию на УФ поглощение. Образующиеся при распаде хондроитин сульфата дисахариды имеют максимум поглощения при 230-240 нм (Yamagata Т. и др., J.Biol.Chem., 1968, 243(7), 1523-1535; Salyers А. и др., J.Bacteriol., 143(2), 772-780). В качестве контроля используют раствор несшитого хондроитин сульфата, приготовленный в описанных выше условиях.

Кинетика появления в растворе дисахаридов, образующихся при распаде несшитого хондроитин сульфата, и сополимера, полученного в примере 1, приведена ниже на фиг.1.

Приведенные результаты показывают, что сополимер из примера 1 распадается при действии ферментов. Сравнение распада сополимера из примера 1 с контрольным образцом показывает, что сополимер, несмотря на сшивку, быстро распадается под действием ферментов.

Аналогичным образом исследуют сополимеры из примеров 2-6. Результаты показывают, что сополимеры, содержащие хондроитин сульфат, распадаются под действием хондроитиназ.

2-Реологическое исследование
Ферментативная деградация сополимеров приводит к появлению молекулярных целей с меньшими размерами и вследствие этого должна была бы привести к понижению вязкости среды, в которой суспендированы сополимеры.

Суспензию сополимера из примера 1 в Трис-ацетат-альбуминовом буфере приготовляют в тех же условиях, что и суспензии, использованные в приведенном выше спектроскопическом исследовании. После этого 4 мл суспензии инкубируют в цилиндре реометра (RS100 Haake), термостатируемом при 37^oС и измеряют начальную вязкость (h). Затем к суспензии добавляют 0,8 единиц ферментативной активности хондроиназ, растворенных в 160 мл воды. Контрольным образцом является суспензия сополимера из примера 1, приготовленная в приведенных выше условиях без добавления фермента и разведенная в 160 мл воды. Измеряется изменение вязкости со временем. Для каждого испытания производится по две серии замеров.

На фиг. 2 представлено в полулогарифмической форме изменение вязкости суспензии сополимера из примера 1 в присутствии ферментов (непрерывная линия) и в отсутствии ферментов (кривая контроля в виде штриховой линии). Вязкость контрольного образца, имеющая величину порядка 17±3 мПз•с не меняется во времени. Напротив, вязкость образца в присутствии ферментов постепенно падает от 17 до 3 мПз•с в течение 55 мин и затем остается почти постоянной. Столь существенное падение вязкости объясняется распадом сополимера под действием ферментов.

Наряду с этим, на основании проведенных выше в одних и тех же условиях спектроскопического и реологического исследования можно обратить внимание на то, что после 55 мин инкубации в присутствии ферментов вязкость почти полностью падает, в то время как в растворе обнаруживается только часть дисахаридов, образующихся в результате распада хондроитин сульфата. Таким образом, для разрушения трехмерной сетки сополимера достаточно ферментативного распада нескольких участков сополимера.

Исследование таблеток на регулируемое выделение
Сшитые сополимеры из примеров 1-6 просеивают, смешивают с 5-аминосалициловой кислотой и стеаратом магния в массовом отношении 79,5/20/0,5 и затем путем непосредственного компримирования приготовляют 250 мг таблетки, обладающие твердостью более 100 Н.

Приготовленные таким образом таблетки испытаны на растворимость в аппарате с поворотной пластинкой (Dissolutest) при 37^oС и перемешивании со скоростью 50 об/мин. Использованные для растворения среды: буферные растворы с рН 1,2 и 7,5, соответствующие искусственным желудочной и кишечной средам (без ферментов). Для каждого продукта и для каждой среды испытание производится трижды. Через определенные промежутки времени отбирают образец испытываемой на растворимость среды и фильтруют. Дозировка 5-аминосалициловой кислоты осуществляется с помощью УФ спектроскопии.

Приведенная ниже таблица приводит время (в час) выделения 50% исходной дозы 5-аминосалициловой кислоты (t_50%), полученные для искусственных желудочной и кишечной сред.

В желудочной среде величина t_50% варьирует в пределах от 1,2 до 8 ч, позволяя таким образом модулировать выделение активного начала, которое в то же время зависит от природы сополимера. Из всех сополимеров сополимеры, полученные в примерах 3, 5 и 6, для которых величина t_50% составляет соответственно 6,5; 7,9 и 8 ч, существенным образом задерживают выделение активного начала.

В кишечной среде величина t_50% варьирует между 1,6 и 11 ч, также позволяя модулировать выделение активного начала, которое, в свою очередь, зависит от природы сополимеров. При этом существенная задержка выделения активного начала получена с сополимерами из примеров 1, 3, 5 и 6. В частности, величина t_50% для этих сополимеров составляет соответственно 7,7; 8,3; 8,7 и 11 ч.

Таким образом, синтезированные сополимеры позволяют создавать фармацевтические системы с регулируемым выделением, которое зависит от характеристик сшитых сополимеров. Более конкретно, сополимеры, обладающие способностью в существенной степени задерживать выделение активного начала и распадаться под действием хондроитиназ, представляются перспективными кандидатами для создания систем с регулируемым выделением в толстой кишке под действием микробной флоры.

Формула изобретения

1. Сшитые сополимеры на основе несшитых поликарбоксильных полимеров и сшивающего агента, содержащего, по меньшей мере, две аминофункции, причем названные сшитые сополимеры содержат, по меньшей мере, один поликарбоксильный полисахарид и, по меньшей мере, другой несшитый поликарбоксильный полимер, не являющийся поликарбоксильным полисахаридом, при этом поликарбоксильный полимер выбран из группы, включающей поликарбоновые кислоты или их частично или полностью замещенные производные, такие, как их сложные эфиры, амиды или соли; сополимеры, содержащие звенья указанных поликарбоновых кислот, или их названных производных, или смеси этих поликарбоновых кислот, и/или их названных производных, и/или их сополимеров.

2. Сополимеры по п.1, отличающиеся тем, что поликарбоксильным полисахаридом является гликозаминогликаны, пектиновая кислота или альгиновая кислота.

3. Сополимеры по любому из пп.1 и 2, отличающиеся тем, что поликарбоксильным полисахаридом является гликозаминогликан, выбранный из числа следующих соединений: гиалуроновая кислота, хондроитин сульфат, гепарин, дерматан сульфат, гепаран сульфат и кератан сульфан.

4. Сополимеры по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что несшитый поликарбоксильный полимер, не являющийся поликарбоксильным полисахаридом, выбирают из числа следующих соединений: поликарбоксильные акриловые полимеры, полиглутаминовая кислота, полиаспарагиновая кислота, полималеиновая кислота, полияблочная кислота и полифумаровая кислота.

5. Сополимеры по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что несшитый поликарбоксильный полимер, не являющийся поликарбоксильным полисахаридом, является поликарбоксильным акриловым полимером.

6. Сополимеры по п.5, отличающиеся тем, что поликарбоксильным акриловым полимером является полиакриловая или полиметакриловая кислота.

7. Сополимеры по любому из пп.1-6, отличающиеся тем, что сшивающий агент выбран из числа диаминов, природных или синтетических аминокислот и полиаминов.

8. Сополимеры по п.7, отличающиеся тем, что аминокислотой является лизин, гистидин или орнитин.

9. Сополимеры по п.7, отличающиеся тем, что выбран из числа следующих соединений: этилендиамин, диаминбутан, диаминогексан, диаминогептан, диаминооктан и диаминододекан.

10. Сополимеры по п.1, отличающиеся тем, что полиамин выбран из числа следующих соединений: хитозан, полиорнитин и полилизин.

11. Сополимеры по любому из пп.1-10, отличающиеся тем, что поликарбоксильный полисахарид является разлагаемым под действием флоры толстой кишки.

12. Сополимеры по п.7, отличающиеся тем, что поликарбоксильным полисахаридом является хондроитин сульфат, гиалуроновая кислота, пектиновая кислота или гепарин.

13. Сополимеры по любому из пп.1-8, 11 и 12, отличающиеся тем, что поликарбоксильным полисахаридом является хондроитин сульфат, другим поликарбоксильным полимером является полиакриловая или полиметакриловая кислота и сшивающим агентом является лизин или гистидин.

14. Способ получения сшитых сополимеров по любому из пп.1-13, заключающийся в том, что несшитый поликарбоксильный полимер, в том числе поликарбоксильный полисахарид, описанный в п.1, подвергают взаимодействию в водной среде в присутствии активатора и сшивающего агента, причем сшивающий агент выбран из протеинов, полиаминов, триаминов, диаминов, природных или синтетических аминокислот или их производных, таких, как сложные эфиры, соли или амиды.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что активатор выбирают из группы соединений, в которую входят карбодиимиды, производные хинолинов и смешанные ангидриды.

16. Фармацевтическая композиция для контролируемого выделения содержащегося в ней активного начала или начал, включающая, по меньшей мере, одно активное начало и в качестве инертного носителя или наполнителя, по меньшей мере, один сополимер по любому из пп.1-10.

17. Фармацевтическая композиция для контролируемого специфического выделения содержащегося в ней активного начала или начал в толстой кишке, включающая, по меньшей мере, одно активное начало и в качестве инертного носителя или наполнителя, по меньшей мере, один сополимер по любому из пп. 11-13.

18. Фармацевтическая композиция по п.17, осуществляющая транспорт активного начала, предназначенного для лечения болезней толстой кишки.

19. Фармацевтическая композиция по п.17, осуществляющая транспорт активного начала, всасывемого в толстой кишке.

20. Фармацевтическая композиция по п.17, осуществляющая транспорт активного начала, которое подвергается разложению в верхних отделах пищеварительного тракта.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3