Антигистаминный препарат "субрестин"

 

Изобретение относится к области медицины, в частности к получению препарата противогистаминного действия. Предложен антигистаминный препарат, выполненный в таблетированной форме и содержащий в качестве действующего вещества хлоропирамина гидрохлорид в количестве 10-15% от массы таблетки, а качестве вспомогательных веществ - крахмал кукурузный, амилопектин, тальк, желатин, магния стеарат и лактозу, при этом массовая доля вспомогательных веществ от массовой доли основного действующего вещества составляет: Крахмал кукурузный - 1,5-2,5 Амилопектин - 0,05-0,1 Тальк - ≤ 0,2 Желатин - 0,01-0,06 Магния стеарат - ≤ 0,12 Лактоза - Остальное Препарат за счет подбора вспомогательных ингредиентов и их количественного соотношения обладает улучшенными распадаемостью и растворимостью, что положительно проявляется при его назначении в терапевтических целях. 3 табл., 2 ил.

Изобретение относится к области медицины и касается получения препарата, который содержит в качестве активного вещества хлоропирамина гидрохлорид и обладает противогистаминным, антиаллергическим действием.

Хлоропирамин является блокатором гистаминовых H₁-рецепторов, производным этилендиамина. Он предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций. Помимо противоаллергического оказывает седативное и выраженное противозудное действие. Обладает периферической антихолинергической активностью, умеренными спазмолитическими свойствами.

Широкое использование антагонистов рецепторов гистамина 1-го типа (H₁-рецепторов) в качестве противоаллергических средств обосновано важнейшей ролью этого медиатора в механизме большинства симптомов аллергических заболеваний.

История создания H₁-противогистаминных препаратов является примером научно обоснованного направленного поиска фармакологического контроля одной из важнейших форм патологии человека. На этом пути наиболее важными были следующие события.

В начале XX века был осуществлен синтез гистамина из имидазолпропионовой кислоты. В то же время гистамин был извлечен из спорыньи и было показано его образование из гистидина гнилостными бактериями при участии декарбоксилазы. Тогда же установлено фармакологическое действие гистамина на высших животных и обоснована его функция физиологического медиатора.

К 20-м годам была доказана роль гистамина в качестве посредника аллергических проявлений: анафилактического шока, ринита, бронхиальной астмы, крапивницы.

К концу 30-х годов были синтезированы первые лабораторные образцы соединений с противогистаминной активностью. Через пять лет были получены первые противогистаминные препараты, применимые у человека (фенбензамин, пириламина малеат). Наступил период широкого клинического применения этого класса лекарственных препаратов.

В 60-е годы были получены доказательства гетерогенности клеточных рецепторов гистамина, представленных по крайней мере двумя типами: H₁- и Н₂-рецепторами. Было продемонстрировано, что клинические проявления аллергии опосредованы главным образом действием гистамина на H₁-рецепторы, а противоаллергическое действие известных в то время противогистаминных препаратов обусловлено блокадой H₁-рецепторов.

В конце 70-х годов были получены представители противогистаминных препаратов, имеющие более высокое сродство к Н₁-рецепторам и практически не обладающие седативным действием - препараты 2-го поколения.

Появление препаратов 2-го поколения не означает полную замену ими препаратов 1-го поколения в силу следующих обстоятельств. Важным фактором, обосновывающим широкое клиническое использование H₁-антагонистов 1-го поколения, является богатый врачебный опыт их применения и, соответственно, детальное знание особенностей их фармакологического действия в определенных клинических ситуациях. Возможность одновременной блокады препаратами 1-го поколения помимо гистаминовых рецепторов и рецепторов некоторых других медиаторов хотя и может быть причиной отдельных побочных действий, однако при оправданном использовании позволяет расширить терапевтическое действие, в частности, за счет блокады 5-гидрокситриптамина (серотонина).

Наличие седативного действия у препаратов 1-го поколения может оказаться полезным для снятия ряда сопутствующих симптомов аллергии, в частности, для уменьшения чувства зуда, усиливающегося в ночное время, и нормализации нарушенного сна.

Относительная кратковременность действия блокаторов Н₁-рецепторов гистамина 1-го поколения позволяет использовать дробные дозы и комбинировать один Н₁-антагонист с другим, в том числе с препаратами 2-го поколения.

Наконец, существенным является относительно низкая стоимость этих препаратов, намного меньше, чем стоимость препаратов 2-го поколения. В современных условиях этот фактор становится подчас главенствующим, если учесть необходимость длительного применения противогистаминных препаратов больными аллергическими заболеваниями.

Хлоропирамин используется при лечении аллергических заболеваний различного генеза, а также в косметических препаратах (заявка JP 19960185923, А 61 К 7/00, 1996 г.).

Известны таблетки, содержащие хлоропирамин и получаемые путем смешивания действующего вещества, карбопола и лювискола с последующим гранулированием раствором стеариновой кислоты, полиэтиленгликоля и оксипропилцеллюлозы в изопропиловом спирте (а.с. SU 1577684, А 61 К 9/20, 1984 г.).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является препарат "Супрастин" в форме таблеток по 25 мг (Машковский М.Д. Лекарственные средства, Москва, 1993, ч. 1, с. 354).

Целью настоящего изобретения является получение отечественных стабильных при хранении таблеток на основе хлоропирамина, обладающих растворимостью и распадаемостью, улучшенными за счет подбора вспомогательных ингредиентов и их количественного соотношения. Для решения поставленной задачи и достижения технического результата предложен антигистаминный препарат, названный "Субрестин". Он выполнен в форме таблеток и содержит в качестве активного вещества хлоропирамина гидрохлорид в количестве 10-15% от массы таблетки. В качестве вспомогательных веществ препарат включает крахмал кукурузный, амилопектин, тальк, желатин, магния стеарат и лактозу. Массовая доля вспомогательных веществ от массовой доли основного действующего вещества составляет: Крахмал кукурузный - 1,5-2,5 Амилопектин - 0,05-0,1
Тальк - ≤ 0,2
Желатин - 0,01-0,06
Магния стеарат - ≤ 0,12
Лактоза - Остальное
Пример. Таблетки "Субрестин" 25 мг
Состав одной таблетки, г:
Хлоропирамина гидрохлорид в пересчете на 100% вещество - 0,025
Лактоза - 0,117
Крахмал кукурузный - 0,046
Амилопектин - 0,002
Тальк - 0,006
Желатин - 0,001
Магния стеарат - 0,003
Хлоропирамина гидрохлорид смешивают со вспомогательными веществами, полученную смесь гранулируют, сушат, просеивают через сито, опудривают и таблетируют. Получают таблетки "Субрестин" белого или серовато-белого цвета, плоскоцилиндрические, с фаской, без или почти без запаха. Масса таблетки 0,2 г.

Проведено изучение опытного препарата - таблеток "Субрестин" 25 мг в сравнении с таблетками "Супрастин" 25 мг фирмы "Эгис", Венгрия.

Для определения спектра поглощения сравниваемых препаратов был использован спектрофотометр "Ultrospec-II" производства фирмы "LKB Biochrom". На фиг. 1 и 2 представлены обзорные спектры поглощения растворов таблеток опытного препарата и препарата сравнения. Как видно, спектры поглощения опытного и контрольного препаратов полностью совпадают. Оптическая активность наблюдается в интервале длин волн от 200 до 350 нм. Наблюдаются три пика поглощения при длинах волн 222, 244, 306 нм и три выраженных минимума поглощения при длинах волн 212, 233 и 274 нм. В области длин волн свыше 340 нм оптическая плотность монотонно снижается до нулевого значения.

Исследование распадаемости препаратов "Субрестин" и "Супрастин" провели в соответствии с требованиями ГФ XI (статья "Таблетки" и приложение 3 к ней) на лабораторном индикаторе процесса распадаемости типа "качающаяся корзинка" производства фирмы "Erweka". Полученные результаты приведены в табл. 1. Время распадаемости для таблеток "Субрестин" составило 4 мин 37 ±27 с, а для таблеток "Супрастин" - 5 мин 7 ±35 с. Во всех случаях время распадаемости как опытных таблеток, так и таблеток сравнения составляло от 4 до 6 мин, что существенно меньше нормы ГФ (не более 15 мин).

Определение растворения провели на приборе типа "вращающаяся корзинка" производства фирмы "Erweka". Как видно из приведенных в табл. 2 результатов, через 45 мин растворения из таблеток "Субрестин" в раствор перешло (91±4,2)% действующего начала, а из таблеток "Супрастин" - (89±4,1)%.

Проведена сравнительная оценка острой и подострой токсичности лекарственных препаратов "Субрестин" и "Супрастин".

Для определения острой токсичности использовали белых беспородных мышей массой 17-23 г каждая. Суспензию препаратов, приготовленную на основе 3% крахмального раствора, вводили мышам per os через зонд в объеме 1,0 мл.

Всего были использованы 72 нелинейные мыши, поделенные на шесть групп по шесть животных в каждой. Опытный препарат и препарат сравнения вводили в дозах 200, 400, 600, 800 и 1000 мг/кг.

Оба испытуемых препарата не вызывали гибель лабораторных животных в течение 12 сут после однократного введения даже максимальной дозы в 1000 мг/кг, т.е. оказались малотоксичными. Доза в 1000 мг/кг оказалась абсолютно переносимой, она больше терапевтической (8 мг/кг) в 125 раз.

Подострую токсичность препаратов изучали на белых беспородных крысах массой 180-220 г каждая. Препараты вводили внутрижелудочно в объемах и разведениях, указанных в табл. 3. Исходя из того, что терапевтическая доза составляет 8 мг/кг, а десятикратная терапевтическая доза - 80 мг/кг, лабораторных животных разделили на пять групп:
группа 1 - 10-кратная терапевтическая доза препарата "Субрестин";
группа 2 - терапевтическая доза препарата "Субрестин";
группа 3 - 10-кратная терапевтическая доза препарата "Супрастин";
группа 4 - терапевтическая доза препарата "Супрастин";
группа 5 - интактные животные, получавшие физиологический раствор.

Длительность введения препаратов составляла 14 сут. В процессе проведения эксперимента степень интоксикации оценивали по общему состоянию животных, состоянию шерстного покрова, изменению количества уриаций, дефекаций, саливации, наступлению тремора, судорог, изменению частоты и ритма дыхания.

После окончания введения препаратов провели забой животных и их патологоанатомическое вскрытие с последующим взвешиванием органов брюшной полости и головного мозга. Для светооптического анализа отобрали образцы почек, печени, селезенки, тимуса и головного мозга. Кроме того, в крови животных были определены такие биохимические и гематологические параметры, как общий белок, глюкоза, мочевина, активность аланинтрансаминазы (АЛТ), аспартотрансаминазы (ACT), щелочной фосфатазы, концентрация гемоглобина, содержание тромбоцитов и лейкоцитов.

В течение всего времени введения препаратов не зарегистрировано ни одного летального случая. Оба препарата как в терапевтической, так и в 10-кратной терапевтической дозах не вызвали статистически значимых отклонений в массе внутренних органов или других видимых признаков интоксикации.

При определении содержания общего белка, глюкозы, мочевины, активности обеих трансаминаз и щелочной фосфатазы в плазме крови лабораторных животных отличий в результатах биохимического анализа между испытуемым препаратом и препаратом сравнения не отмечено ни при использовании терапевтической дозы, ни при использовании 10-кратной терапевтической дозы. Кроме того, не выявлено статистически значимых отличий этих результатов и от результатов, полученных в контрольной группе животных.

Интегральные гематологические показатели у лабораторных животных при обеих исследованных дозах у опытного препарата "Субрестин" и препарата сравнения "Супрастин" существенно не отличались. Значения исследуемых биохимических и гематологических параметров в обеих экспериментальных группах животных не имели заметных отличий от значений соответствующих параметров в контрольной группе, где вместо препаратов вводили физиологический раствор.

При введении физиологического раствора существенных изменений со стороны изученных органов и в месте введения раствора не выявили.

Патологических изменений в строении изученных органов и в месте введения препарата не выявили ни при введении животным препаратов в терапевтической и 10-кратной терапевтической дозах, ни при введении физиологического раствора.

Основные параметры микроскопического строения печени, почек, тимуса, селезенки, ткани головного мозга у животных экспериментальных групп соответствовали таковым у крыс контрольной группы.

Для исследования местнораздражающего действия "Субрестина" и "Супрастина" животным вводили внутрижелудочно крахмальную взвесь препаратов. Оценку местнораздражающего действия проводили по состоянию слизистой желудка. В контрольной группе животных, как и в группах животных, получавших опытный препарат и препарат сравнения, язвенных поражений слизистой не отмечено. Единичные мелкоочаговые кровоизлияния (петехии) отмечались во всех группах лабораторных животных, их количество не зависело от дозы введенного препарата.

В группе животных, получавших плацебо, гистологическая картина слизистой была типична. Хорошо были выражены кристы, гладкая мускулатура подслизистой прокрашена и отчетливо структурирована. Сосуды умеренно расширены. В группах лабораторных животных, получавших препарат сравнения в однократной и десятикратной терапевтических дозах, цитоархитектоника слизистой и подслизистой желудка была без выраженных патологических изменений. Гистологическая картина желудка в серии животных, получавших опытный препарат, существенно не отличалась от картины в группе контрольных животных.

Формула изобретения

Антигистаминный препарат, характеризующийся тем, что он выполнен в таблетированной форме и содержит в качестве действующего вещества хлоропирамина гидрохлорид в количестве 10-15% от массы таблетки, а в качестве вспомогательных веществ - крахмал кукурузный, амилопектин, тальк, желатин, магния стеарат и лактозу, при этом массовая доля вспомогательных веществ от массовой доли основного действующего вещества составляет:
Крахмал кукурузный - 1,5-2,5
Амилопектин - 0,05-0,1
Тальк - ≤ 0,2
Желатин - 0,01-0,06
Магния стеарат - ≤ 0,12
Лактоза - Остальное

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5