Фармацевтический препарат омепразола

 

Изобретение относится к фармакологии и касается фармацевтического препарата омепразола. Изобретение заключается в том, что покрытый кишечнорастворимой оболочкой фармацевтический препарат включает в себя в качестве активного ингредиента соединение, выбранное из группы, которая состоит из омепразола, щелочной соли омепразола, (-)-энантиомера омепразола и щелочной соли (-)-энантиомера омепразола, причем этот препарат включает в себя сердцевинный материал из активного ингредиента и, возможно, щелочного реагента, причем активный ингредиент находится в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом, таким как, например, связующий агент, и на указанном сердцевинном материале разделительный слой и слой кишечнорастворимой оболочки. Для изготовления фармацевтических препаратов применяют гидроксипропилметилцеллюлозу низкой вязкости, имеющую определенную температуру помутнения. Кроме того, описываются способы получения и применение заявленных препаратов в медицине. Изобретение обеспечивает получение препарата, пригодного для перорального введения омепразола. 5 с. и 8 з.п.ф-лы, 1 табл., 3 ил.

Область изобретения Настоящее изобретение относится к пероральному фармацевтическому препарату, включающему в себя неустойчивый к действию кислот ингибитор Н⁺, К⁺-АТФазы омепразол. Этот препарат имеет вид лекарственной формы, представляющей собой совокупность единичных элементов омепразола, покрытых слоем кишечнорастворимой оболочки. Конкретнее, эти единичные элементы включают в себя сердцевинный материал из омепразола и, возможно, щелочного реагента в смеси с фармацевтически приемлемыми эксципиентами в количестве одного или более чем одного, такими как связующий агент, наполнитель и/или разрыхлитель. Кроме того, каждый единичный элемент включает в себя разделительный слой для разделения слоя кишечнорастворимой оболочки и сердцевинного материала. Этот разделительный слой и/или возможный связующий агент состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) специфического качества и, возможно, из фармацевтических эксципиентов. Более конкретно, это качество ГПМЦ характеризуется определенной температурой помутнения.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению ГПМЦ специфического качества в изготовлении фармацевтического препарата, включающего в себя омепразол, и применению такого фармацевтического препарата в медицине.

Предпосылки изобретения Омепразол, его щелочная соль, (-)-энантиомер омепразола и щелочная соль (-)-энантиомера омепразола, все соединения, ниже называемые здесь омепразолом, применяются в лечении заболеваний, имеющих отношение к желудочной кислоте. Омепразол и его фармацевтически приемлемые соли описаны в ЕР 5129, а некоторые определенные щелочные соли омепразола описаны в ЕР 124495 и WО 95/01977. Некоторые соли отдельных энантиомеров омепразола и их получение описаны в WО 94/27988.

Общеизвестно, что омепразол применим для ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих и человека посредством контролирования секреции желудочной кислоты на конечной стадии пути секреции этой кислоты. Таким образом, в более широком смысле, его можно применять для профилактики и лечения заболеваний, имеющих отношение к желудочной кислоте, у млекопитающих и человека, включающих в себя, например, рефлюкс-эзофагит, гастрит, дуоденит, язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки. Более того, его можно применять для лечения других желудочно-кишечных расстройств, при которых желательно ингибирующее желудочную кислоту действие, например у больных, которых лечат нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, у больных с неязвенной диспепсией, у больных с симптоматическим заболеванием в виде желудочно-пищеводного рефлюкса и у больных с гастриномами. Его можно также применять у пациентов в условиях интенсивной терапии, у пациентов с острыми кровотечениями верхних отделов желудочно-кишечного тракта, а также до и после операций для профилактики аспирации желудочной кислоты и для профилактики и лечения стрессового язвообразования. Далее, он может применяться в лечении псориаза так же, как в лечении инфекций, которые вызывает Helicobacter, и связанных с ними заболеваний, а также для лечения и профилактики воспалительных состояний у млекопитающих, в том числе человека.

Однако омепразол подвержен разложению или трансформации в кислой и нейтральной среде. Это разложение катализируется кислыми соединениями и стабилизируется в смесях со щелочными соединениями. На стабильность омепразола также влияют влага, тепло, органические растворители и до некоторой степени свет.

Что касается стабильности омепразола, очевидно, что пероральная твердая лекарственная форма должна быть защищена от контакта с кислым желудочным соком и что омепразол должен переносится интактным к той части желудочно-кишечного тракта, где рН близок к нейтральному и где может происходить быстрое поглощение.

От контакта с кислым желудочным соком пероральная фармацевтическая лекарственная форма омепразола наилучшим образом защищена слоем кишечнорастворимой оболочки. В ЕР 247983 описан такой препарат омепразола, покрытый кишечнорастворимой оболочкой. Этот препарат содержит омепразол в форме сердцевинного элемента, содержащего омепразол вместе со щелочной солью или содержащего щелочную соль омепразола, возможно, вместе со щелочной солью, причем этот сердцевинный элемент покрыт разделительным слоем и слоем кишечнорастворимой оболочки. В WO 96/01623 описан таблетированный лекарственный препарат омепразола, представляющий собой совокупность единичных элементов.

Пероральные препараты, описанные в ЕР 247983, и таблетированные препараты, описанные в WO 96/01623, представляют собой препараты, покрытые слоем кишечнорастворимой оболочки, которые включают в себя или могут включать в себя разделительный слой для отделения кислого материала кишечнорастворимой оболочки от омепразола, который является веществом, подверженным действию кислот. В описанных препаратах в качестве связующего агента в сердцевинном материале или в качестве слоя, отделяющего сердцевинный материал от слоя кишечнорастворимой оболочки, можно применять ГПМЦ низкой вязкости. Все ингредиенты, в том числе типы ГПМЦ, применяемые в фармацевтических препаратах, должны отвечать строгим критериям, таким как, например, требования, определенные в фармакопейных монографиях.

Скорость высвобождения омепразола из фармацевтической лекарственной формы может влиять на суммарную степень всасывания омепразола в общий кровоток (Pilbrant and Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (suppl. 108) p. 113-120). Поэтому в разрешении на поступление этих продуктов в продажу устанавливают пределы скорости высвобождения омепразола из фармацевтического препарата.

Теперь неожиданно обнаружено, что разные отвечающие всем фармакопейным требованиям партии ГПМЦ низкой вязкости, применяемые в формировании содержащих омепразол сердцевин в качестве связующего агента или в качестве материала для разделительного слоя у препаратов омепразола, имеющих слой кишечнорастворимой оболочки, могут различаться по способности влиять на скорость высвобождения омепразола in vitro в модельной кишечной жидкости по Фармакопее США. Одним из параметров, представляющих интерес в отношении способности ГПМЦ влиять на скорость высвобождения, является растворимость ГПМЦ в воде.

Растворимость ГПМЦ в воде снижается с повышением температуры из-за отделения полимерной фазы. Это наблюдается как помутнение раствора полимера, когда температура повышается. Температура помутнения представляет собой ту температуру, при которой происходит это отделение полимерной фазы. Температуру помутнения определяют путем измерения прохождения света через раствор полимера. Прохождение света в определенной системе, где полимер растворен, то есть в прозрачном растворе полимера без мутности, определяют как 100%-ое прохождение света. В данной заявке на патент температура помутнения определена как температура, при которой прохождение света в определенной системе составляет 96% при использовании имеющегося в продаже прибора от Mettler. Для других систем и приборов определения температуры помутнения может быть указано другое прохождение света для каждой системы.

Одна из проблем, которых можно избежать с помощью нового препарата и применения ГПМЦ специфического качества, состоит в том, что можно снизить количество бракованного продукта. С экономической точки зрения выгодно определить и проверить качество ГМПЦ и удерживать брак в производимом фармацевтическом продукте на низком уровне.

Суть изобретения.

Теперь обнаружено, что ГПМЦ с качеством, при котором температура помутнения, определенная как температура, при которой измеренное с помощью прибора Mettler FP90/FP81С прохождение света в определенной системе составляет 96%, оказывается не ниже 45,6^oС, желательна во включающем в себя омепразол фармацевтическом препарате, покрытом слоем кишечнорастворимой оболочки. Или же, когда для определения применяют другой прибор, температуру помутнения можно задать как не ниже 44,5^oС, когда ее определяют как температуру, при которой измеряемое на спектрофотометре прохождение света составляет 95%. Два разных аппарата, применяемых для определения температуры помутнения, более подробно описаны ниже в экспериментальном разделе. Верхний предел температуры помутнения не является важным, и поэтому нет необходимости его задавать.

Эту ГПМЦ применяют в качестве связующего агента и/или составной части разделительного слоя, отделяющего сердцевинный материал от слоя кишечнорастворимой оболочки. Качество ГПМЦ, определенное в настоящей заявке на патент, является желательным для соответствия критериям скорости высвобождения омепразола и для того, чтобы быть пригодным для перорального введения омепразола.

Подробное описание чертежей.

Фигура 1 показывает два графика, представляющих две разные партии ГПМЦ низкой вязкости, обозначенных как тип А и тип Б. Эти графики показывают результаты определения температуры помутнения у двух партий ГПМЦ, применяемых в качестве составной части разделительного слоя, описанного ниже в примере 1. С разделительным слоем, который включает в себя ГПМЦ типа А, высвобождение омепразола было не приемлемым для фармацевтического продукта, а с ГПМЦ типа Б не было ни одной из обсужденных проблем со скоростью высвобождения омепразола в пероральном препарате.

Фигура 2 показывает тот же описанный ниже в примере 2 эксперимент, что и фигура 1, но определение температуры помутнения производилось на другом оборудовании.

Фигура 3 показывает два графика, представляющие высвобождение омепразола из сердцевинного материала с двумя разными партиями ГПМЦ низкой вязкости, применяемыми в качестве связующего агента, описанного ниже в примере 3. Штрихи представляют собой стандартную ошибку среднего. Высвобождение омепразола отслеживали спектрофотометрическими измерениями при 302 нм, и графики показывают, что со связывающим агентом из ГПМЦ типа А при сравнении с типом Б высвобождение омепразола было замедленным.

Подробное описание изобретения.

Сердцевинные материалы.

Омепразол с формулой Ia предпочтительно вводят в состав пероральной композиции в форме фармацевтически приемлемой соли, такой как щелочная соль, выбранная из группы, которую составляют соли Mg²⁺, Са²⁺, Na⁺ и К⁺, более предпочтительна соль Мg²⁺. Омепразол также можно применять в форме (-)-энантиомера омепразола или щелочной соли (-)-энантиомера омепразола.

Сердцевинный материал для индивидуально покрытых слоем кишечнорастворимой оболочки гранул можно составлять и изготавливать в соответствии с разными принципами, такими как описанные в ЕР 247983 и WO 96/01623, включенных сюда путем ссылки. Например, омепразол смешивают с фармацевтическими составными частями так, чтобы получить предпочтительные свойства, относящиеся к обращению с продуктом и к его обработке, и подходящую концентрацию омепразола в конечной смеси. Можно применять такие фармацевтические составные части, как наполнители, связующие агенты, смазочные агенты, разрыхлители, поверхностно-активные агенты и другие фармацевтически приемлемые добавки.

Предпочтительно омепразол, возможно после смешивания со щелочными соединениями, смешивают с подходящими составными частями, в том числе связующим агентом, и вводят в состав сердцевинного материала. Указанные сердцевинные материалы можно получать путем экструзии/сферонизации, комкования или прессования, используя разное технологическое оборудование. Готовые сердцевинные материалы могут иметь размер менее примерно 2 мм. Изготовленные сердцевинные материалы можно далее покрывать слоями дополнительных ингредиентов, возможно включающих в себя активные вещества, и/или применять для дальнейшей обработки.

Или же в качестве сердцевинного материала для дальнейшей обработки можно применять инертные затравки, покрытые слоем активного вещества (активное вещество, возможно, смешивают со щелочными соединениями). Эти затравки, которые подлежат покрытию слоем активного вещества, могут быть нерастворимыми в воде затравками, включающими в себя различные оксиды, целлюлозы, органические полимеры и другие материалы по отдельности или в смесях, или растворимыми в воде затравками, включающими в себя различные неорганические соли, сахара, нонпарели и другие материалы по отдельности или в смесях.

Перед покрытием затравки слоем, например, с применением гранулирующего или распылительного покрывающего/наслаивающего оборудования омепразол смешивают со связующим агентом и, возможно, с дополнительными компонентами. Такими дополнительными компонентами могут быть связующие агенты, поверхностно-активные агенты, наполнители, разрыхлители, щелочные добавки или другие фармацевтически приемлемые ингредиенты по отдельности или в смесях.

Связующие агенты представляют собой, например, целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза в натриевой форме, поливинилпирролидон, сахара, крахмалы и другие фармацевтически приемлемые вещества с когезионными свойствами. Если в качестве связующего агента применяют гидроксипропилметилцеллюлозу, она предпочтительно такого качества, при котором температура помутнения, определяемая как температура, при которой измеряемое с помощью прибора Mettler FP/FP81C прохождение света в заданной системе составляет 96%, оказывается не ниже 45,6^oС, или же такого качества, при котором температура помутнения, определяемая как температура, при которой измеряемое с помощью спектрофотометра прохождение света составляет 95%, оказывается не ниже 44,5^oС. Подходящие поверхностно-активные агенты находят в группах фармацевтически приемлемых неионных или ионных поверхностно-активных агентов, таких как, например, лаурилсульфат натрия.

Эти активные вещества можно также смешивать со щелочным фармацевтически приемлемым веществом (или веществами). Такие вещества можно выбирать, не ограничиваясь ими, из таких веществ, как натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые или алюминиевые соли фосфорной кислоты, углекислоты, лимонной кислоты или других подходящих слабых неорганических или органических кислот; соосажденных гидроксида алюминия и бикарбоната натрия; веществ, в норме применяемых в препаратах антацидов, таких как гидроксиды алюминия, кальция или магния; оксида магния или композитных веществ, таких как Аl₂O₃•6МgО•СO₂•12Н₂O, Мg₆Аl₂(ОН)₁₆СО₃•4Н₂O, МgО•Аl₂O₃•2SiO₂•nН₂O или подобных соединений; органических веществ, забуферивающих рН, таких как тригидроксиметиламинометан, основные аминокислоты и их соли или другие подобные фармацевтически приемлемые вещества, забуферивающие рН.

Или же вышеуказанный сердцевинный материал можно получать, применяя методики распылительной сушки или распылительного отвердевания.

Разделительный(ые) слой(и) Сердцевинный материал, содержащий омепразол, должен в соответствии с ЕР 247983 быть отделен от полимера(ов) кишечнорастворимой оболочки, содержащего(их) свободные карбоксильные группы, которые в противном случае могут вызвать разложение/обесцвечивание омепразола в процессе нанесения оболочки или при хранении.

По настоящему изобретению этот разделительный слой включает в себя имеющую низкую вязкость ГПМЦ специфического качества, особенно ГПМЦ с вязкостью в 2%-ном водном растворе предпочтительно меньше чем 7,2 сантипуаза. Это специфическое качество ГПМЦ предпочтительно должно быть таким, при котором определяемая с помощью прибора фирмы Mettler температура помутнения равна по меньшей мере 45,6^oС. Определение температуры помутнения можно выполнять с помощью другого прибора или системы, как это подробно описано в экспериментальном разделе. Температуру помутнения определяют в смешанном растворе 0,235 М натрийгидрофосфатного буфера и модельной желудочной жидкости с рН 1,2 в соотношении 4:5. Этот смешанный раствор, применяемый для определения температуры помутнения, имеет рН от 6,75 до 6,85. Концентрация ГПМЦ в этом смешанном растворе для прибора Mettler равна 1,2 мас.%. Более подробную информацию о составе этого смешанного раствора см. ниже в экспериментальном разделе.

Или же качество ГПМЦ определяют способом, который коррелирует с вышеописанными способами, например с помощью инфракрасной спектроскопии в ближней области спектра.

В разделительный(е) слой(и) можно также включать добавки, такие как пластификаторы, красители, пигменты, наполнители, агенты против слипания, антистатические агенты, такие как, например, стеарат магния, диоксид титана, тальк, и другие добавки.

Слой(и) кишечнорастворимой оболочки На сердцевинный материал, покрытый разделительным(и) слоем(ями), с помощью подходящей методики нанесения оболочки наносят один или более чем один слой кишечнорастворимой оболочки. Материал слоя кишечнорастворимой оболочки можно диспергировать или растворять либо в воде, либо в подходящем органическом растворителе. В качестве полимеров, одного или более чем одного, по отдельности или в комбинации, для слоя кишечнорастворимой оболочки можно применять, например, нижеследующие в виде растворов или суспензий: сополимеры метакриловой кислоты, ацетилфталилцеллюлозу, ацетобутират целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер винилацетата и винилфталата, ацетотримеллитат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, шеллак или другой(ие) полимер(ы), подходящий(е) для слоя кишечнорастворимой оболочки. По причинам защиты окружающей среды предпочтительным может быть процесс водного нанесения оболочки. В таких водных процессах наиболее предпочтительны сополимеры метакриловой кислоты.

Слои кишечнорастворимой оболочки могут содержать фармацевтически приемлемые пластификаторы для получения желаемых механических свойств, таких как гибкость и прочность слоев кишечнорастворимой оболочки. Например, такими пластификаторами могут быть, без ограничения ими, триацетин, сложные эфиры лимонной кислоты, сложные эфиры фталевой кислоты, дибутиловый эфир себациновой кислоты, цетиловый спирт, полиэтиленгликоли, полисорбаты или другие пластификаторы. Количество пластификатора оптимизируют для каждого состава слоя кишечнорастворимой оболочки относительно выбранного(ых) полимера(ов) слоя кишечнорастворимой оболочки, выбранного(ых) пластификатора(ов) и наносимого количества указанного(ых) полимера(ов). В слой(и) кишечнорастворимой оболочки можно также включать добавки, такие как диспергирующие агенты, красители, пигменты, полимеры, например поли(этилакрилат, метилметакрилат), агенты против слипания и противовспенивающие агенты. Другие соединения можно добавлять для увеличения толщины пленки и уменьшения диффузии кислых желудочных соков в подверженное действию кислот активное вещество.

Для защиты подверженного действию кислот активного вещества слой(и) кишечнорастворимой оболочки предпочтительно имеет(ют) толщину по меньшей мере примерно 10 мкм. Максимальная толщина нанесенного(ых) слоя(ев) кишечнорастворимой оболочки в норме ограничена только технологическими условиями.

Гранулы или единичные элементы, покрытые слоем(ями) кишечнорастворимой оболочки, можно далее покрывать одним или более чем одним надоболочечным(и) слоем(ями). Этот(эти) надоболочечный(е) слой(и) можно наносить на гранулы, покрытые слоем(ями) кишечнорастворимой оболочки, с помощью процедуры наслаивания на подходящем оборудовании, таком как дражжировочный котел, гранулятор для нанесения оболочки или аппарат для нанесения оболочки в псевдоожиженном слое, используя для процесса наслаивания воду и/или органические растворители.

Готовая лекарственная форма.

Полученными гранулами можно заполнять твердые желатиновые капсулы или их можно прессовать с подходящими для таблеток эксципиентами в таблетированный препарат, представляющий собой совокупность единичных элементов. Готовые лекарственные формы включают в себя шипучие таблетки, а также комбинации омепразола с другими активными ингредиентами, такими как, например, антибактериальные вещества, нестероидное(ые) противовоспалительное(ые) лекарственное(ые) средство(а), агенты для усиления престальтики желудочно-кишечного тракта или антациды.

Экспериментальный раздел Примеры 1 и 2. Тестирование гранул омепразола, покрытых слоями из двух разных типов ГПМЦ низкой вязкости, применяемых в качестве составной части разделительного слоя.

На скорость высвобождения омепразола тестировали гранулы омепразола, полученные в соответствии с описанием, которое дано в ЕР 247983 (соответствуют гранулам из капсулы Losec®). В соответствии с разрешением на продажу для препарата, представляющего собой капсулы Losec®, по меньшей мере 75% омепразола в дозе должно высвободиться в буферном растворе в пределах 30 минут.

Предварительно подвергали эти гранулы действию модельной желудочной жидкости по Фармакопее США (без фермента) при 37^oС в течение 2 часов. После этого с помощью жидкостной хроматографии определяли высвобождение лекарственного средства на сроке 30 минут в буферном растворе с рН 6,8. Этот буферный раствор с рН 6,8 представлял собой смесь 100,0 частей модельной желудочной жидкости по Фармакопее США (без фермента) и 80,0 частей 0,235 М раствора гидрофосфата натрия с рН, который должен быть от 6,75 до 6,85. Эту модельную желудочную жидкость по Фармакопее США (без фермента) получали растворением 2,0 г NaCl и 7,0 мл конц. HCl и добавлением воды до 1000 мл. 0,235 М раствор гидрофосфата натрия получали растворением 41,8 г Nа₂НРO₄•2Н₂О и добавлением воды до 1000 мл.

Состав тестированных гранул омепразола был таким, как указано ниже.

I. Получали сердцевинный материал следующего состава.

Сердцевинный материал, кг: Омепразол - 10,4 Маннит - 74,3 Гидроксипропилцеллюлоза - 3,1
Микрокристаллическая целлюлоза - 2,1
Безводная лактоза - 4,2
Гидрофосфат натрия - 0,41
Лаурилсульфат натрия - 0,26
Вода - Приблизительно 19
II. На полученный сердцевинный материал наслаивали оболочку разделительного слоя, состоящего из ГПМЦ типа А или типа Б. Разделительные слои нижеуказанного состава наносили в указанном количестве.

Разделительный слой, кг:
Вышеописанные гранулы без оболочки - 120
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 6 сантипуаз - 4,8
Вода - 96
III. На полученный сердцевинный материал с разделительным слоем далее наслаивали кишечнорастворимую оболочку нижеуказанного состава.

Слой кишечнорастворимой оболочки, кг:
Вышеописанные гранулы - 120
Сополимер метакриловой кислоты - 27,3
Полиэтиленгликоль - 2,7
Вода - 150
Тестирование полученных гранул омепразола с разделительным слоем из двух разных ГПМЦ (6 сантипуаз), то есть типа А и типа Б, выполняли в соответствии с вышеприведенным описанием. Эти гранулы получали из одной и той же партии омепразола и с одним и тем же материалом кишечнорастворимой оболочки. Определяли высвобождение омепразола в пределах 30 минут в буферном растворе.

Определение температуры помутнения проводили с помощью двух разных приборов. В примере 1 применяли имеющееся в продаже оборудование от Mettlers, а в примере 2 применяли спектрофотометр, снабженный нагревательной спиралью и функцией перемешивания. Экспериментальные условия и примененные приборы описаны ниже.

Результаты определения температуры помутнения у двух типов ГПМЦ показаны на фигурах 1 и 2. Как можно видеть в таблице (см. в конце описания), с ГПМЦ типа А высвобождение омепразола не было приемлемым для фармацевтического продукта, но с ГПМЦ типа Б не было ни одной из обсужденных проблем со скоростью высвобождения омепразола в пероральном препарате.

Результаты множества экспериментов с разными партиями ГПМЦ показывают, что для того, чтобы отвечать регламентным требованиям к скорости высвобождения омепразола, желательна ГПМЦ с температурой помутнения по меньше мере 45,6^oС, когда определение температуры помутнения выполняют на имеющемся в продаже приборе Mettler.

Определение температуры помутнения указанных типов ГПМЦ в приборе Mettler проводили следующим путем. Температуру помутнения указанных типов ГПМЦ определяли в смешанном растворе 0,235 М фосфатного буфера и модельной желудочной жидкости с рН 1,2 в соотношении 4:5. Этот смешанный раствор имел рН 6,75-6,85. Концентрация ГПМЦ (6 сантипуаз) в этом смешанном растворе составляла 1,2 мас.%. Для специфичности определения температуры помутнения необходимо применять эту систему в избранном приборе. Прибор Mettler включает следующие части: центральный процессор Mettler FP90, измерительный блок Mettler FP81C и трубки для определения температуры кипения Mettler ME-18572. Применяли температурный диапазон от 35,0 до 55,0^oС и скорость нагревания 1,0^oС/мин. Эти результаты показаны на фигуре 1.

Или же для определения температуры помутнения применяли спектрофотометр, снабженный нагревательной спиралью и функцией перемешивания. Концентрация ГПМЦ в буферном растворе была 1,0 мас.%. Прибор измерял соответствующие значения температуры и прохождения. В зависимости от характера подлежащей анализу ГПМЦ представляющий интерес температурный диапазон варьировал. Для большинства образцов был пригоден температурный диапазон 35-50^oС. Перед считыванием прохождения при каждой новой установленной температуре использовали задержку времени в 5 минут. Эти результаты показаны на фигуре 2.

Пример 3. Тестирование разных типов ГПМЦ низкой вязкости, применяемой в качестве связующего агента в получении сердцевинного материала гранул.

I. Сердцевинный материал с нижеуказанным составом получали путем распылительного наслаивания в псевдоожиженном слое. Водную суспензию магниевой соли омепразола и ГПМЦ напыляли на сферические частицы сахара. Применяя ГПМЦ типа А и типа Б, соответственно получили две партии гранул. В обоих экспериментах применяли одну и ту же партию омепразола-Мg. Компоненты приведены в г:
Сферические частицы сахара - 200
Омепразол-Мg - 200
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 6 сантипуаз - 30
Вода - 920
Тестирование полученных гранул на скорость высвобождения омепразола проводили в буферном растворе с рН 6,8 такого же состава, как в примере 1, 37^oС и при скорости лопастей 100 об/мин. Высвобождение омепразола отслеживали спектрофотометрическим определением (302 нм), и результаты представлены на фигуре 3. Графики показывают, что высвобождение омепразола с ГПМЦ типа А при сравнении с типом В было замедленным. Поскольку гранулы не были покрыты разделительным слоем и слоем кишечнорастворимой оболочки, их не подвергали предварительному действию модельной желудочной жидкости.

Формула изобретения

1. Покрытый кишечнорастворимой оболочкой пероральный фармацевтический препарат, включающий в себя в качестве активного ингредиента соединение, выбранное из группы, которая состоит из омепразола, щелочной соли омепразола, (-)-энантиомера омепразола и щелочной соли (-)-энантиомера омепразола, причем этот препарат включает в себя сердцевинный материал из активного ингредиента и, возможно, щелочного реагента, а активный ингредиент находится в смеси с фармацевтически приемлемыми эксципиентами в количестве одного или более чем одного, такими, как связующий агент, наполнитель и/или разрыхлитель, и на указанном сердцевинном материале разделительный слой и слой кишечнорастворимой оболочки, отличающийся тем, что в качестве связующего агента и/или составной части разделительного слоя применяют гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) низкой вязкости, имеющую температуру помутнения, определяемую как температура, при которой прохождение света в системе составляет 96%, равную по меньшей мере 45,6^oС, причем температуру помутнения определяют следующим образом: ГПМЦ растворяют в концентрации 1,2 мас.% в смешанном растворе 0,235 М фосфатного буфера и модельной желудочной жидкости с рН 1,2 в соотношении 4: 5 при рН 6,75-6,85, или же ГПМЦ, применяемая в качестве связующего агента и/или составной части разделительного слоя, имеет низкую вязкость и температуру помутнения, определяемую как температура, при которой прохождение света в системе составляет 95%, равную по меньшей мере 44,5^oС, причем температуру помутнения определяют следующим образом: ГПМЦ низкой вязкости растворяют в концентрации 1 мас.% в смешанном растворе 0,235 М фосфатного буфера и модельной желудочной жидкости с рН 1,2 в соотношении 4:5 при рН 6,75-6,85.

2. Препарат по п.1, в котором ГПМЦ низкой вязкости используют в качестве составной части разделительного слоя.

3. Препарат по п.2, в котором слой кишечнорастворимой оболочки включает в себя сополимер метакриловой кислоты.

4. Препарат по п.1, в котором ГПМЦ низкой вязкости используют в качестве связующего агента.

5. Препарат по п.1, в котором ГПМЦ низкой вязкости в 2%-ном водном растворе имеет вязкость меньше 7,2 сПз.

6. Препарат по п.1, в котором активным ингредиентом является омепразол.

7. Препарат по п.1, в котором активным ингредиентом является магниевая соль омепразола.

8. Препарат по п.1, в котором активным ингредиентом является магниевая соль (-)-энантиомера омепразола.

9. Способ изготовления покрытого кишечнорастворимой оболочкой перорального фармацевтического препарата, определенного в п.1, при котором из активного вещества, возможно смешанного со щелочным реагентом и/или связующим агентом, готовят сердцевинный материал, на указанный сердцевинный материал наслаивают разделительный слой и после этого наносят слой кишечнорастворимой оболочки, отличающийся тем, что разделительный слой включает в себя гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) низкой вязкости, имеющую температуру помутнения, при которой прохождение света в системе составляет 96%, равную по меньшей мере 45,6^oС, причем температуру помутнения определяют следующим образом: ГПМЦ растворяют в концентрации 1,2 мас.% в смешанном растворе 0,235 М фосфатного буфера и модельной желудочной жидкости с рН 1,2 в соотношении 4:5 при рН 6,75-6,85.

10. Способ изготовления покрытого кишечнорастворимой оболочкой перорального фармацевтического препарата, определенного в п.1, при котором из активного вещества, возможно смешанного со щелочным реагентом и/или связующим агентом, готовят сердцевинный материал, на указанный сердцевинный материал наслаивают разделительный слой и после этого наносят слой кишечнорастворимой оболочки, отличающийся тем, что разделительный слой включает в себя гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) низкой вязкости, имеющую температуру помутнения, при которой прохождение света в системе составляет 95%, равную по меньшей мере 44,5^oС, причем температуру помутнения определяют следующим образом: ГПМЦ растворяют в концентрации 1 мас.% в смешанном растворе 0,235 М фосфатного буфера и модельной желудочной жидкости с рН 1,2 в соотношении 4:5 при рН 6,75-6,85.

11. Способ изготовления покрытого кишечнорастворимой оболочкой перорального фармацевтического препарата, определенного в п.1, при котором активное вещество, возможно смешанное со щелочным реагентом, смешивают со связующим агентом и готовят из них сердцевинный материал, на указанный сердцевинный материал наносят по меньшей мере один слой кишечнорастворимой оболочки, отличающийся тем, что связующий агент включает в себя гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) низкой вязкости, имеющую температуру помутнения, при которой прохождение света в системе составляет 96%, равную по меньшей мере 45,6^oС, причем температуру помутнения определяют следующим образом: ГПМЦ растворяют в концентрации 1,2 мас.% в смешанном растворе 0,235 М фосфатного буфера и модельной желудочной жидкости с рН 1,2 в соотношении 4:5 при рН 6,75-6,85.

12. Способ изготовления покрытого кишечнорастворимой оболочкой перорального фармацевтического препарата, определенного в п.1, при котором активное вещество, возможно смешанное со щелочным реагентом, смешивают со связующим агентом и готовят из них сердцевинный материал, на указанный сердцевинный материал наносят по меньшей мере один слой кишечнорастворимой оболочки, отличающийся тем, что связующий агент включает в себя гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) низкой вязкости, имеющую температуру помутнения, при которой прохождение света в системе составляет 95%, равную по меньшей мере 44,5^oС, причем температуру помутнения определяют следующим образом: ГПМЦ растворяют в концентрации 1 мас.% в смешанном растворе 0,235 М фосфатного буфера и модельной желудочной жидкости с рН 1,2 в соотношении 4:5 при рН 6,75-6,85.

13. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-8 для лечения желудочно-кишечных заболеваний.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4